В токсикологии летальная доза ( ЛД ) является показателем летальной токсичности данного вещества или типа радиации . Поскольку устойчивость варьируется от одного человека к другому, «смертельная доза» представляет собой дозу (обычно записываемую как доза на килограмм массы тела субъекта), при которой определенный процент субъектов умрет. Смертельная концентрация – это мера смертельной дозы, используемая для газов или твердых частиц. LD может быть основан на концепции стандартного человека , теоретического человека, который имеет совершенно «нормальные» характеристики и, следовательно, не применим ко всем подгруппам населения.
Средняя смертельная доза, LD 50 (сокращение от «смертельная доза, 50%)», LC 50 (смертельная концентрация, 50%) или LCt 50 (смертельная концентрация и время) токсина , радиации или патогена — это доза , необходимая для убить половину членов тестируемой популяции по истечении заданной продолжительности теста. Цифры LD 50 часто используются в качестве общего показателя острой токсичности вещества . [1] Более низкое значение LD 50 указывает на повышенную токсичность.
Тест был создан Дж. В. Треваном в 1927 году. [2] Термин «полулетальная доза» иногда используется в том же значении, в частности, в переводах неанглоязычных текстов, но может также относиться к сублетальной дозе ; из-за этой двусмысленности его обычно избегают. ЛД 50 обычно определяют путем испытаний на животных, например, на лабораторных мышах . В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило альтернативные LD 50 методы тестирования косметического препарата «Ботокс» без испытаний на животных. [3]
ЛД 50 обычно выражается как масса вещества, введенного на единицу массы испытуемого, обычно в миллиграммах вещества на килограмм массы тела, но указывается в нанограммах (подходит для ботулина ), микрограммах, миллиграммах или граммах (подходит для парацетамола). ) за килограмм. Такая формулировка позволяет сравнивать относительную токсичность различных веществ и нормализовать различия в размерах подвергшихся воздействию животных, хотя токсичность не всегда зависит от массы тела.
Выбор 50% летальности в качестве эталона позволяет избежать возможной двусмысленности при проведении экстремальных измерений и уменьшает объем необходимых испытаний. Однако это также означает, что LD 50 не является смертельной дозой для всех субъектов; некоторые могут быть убиты гораздо меньшими дозами, в то время как другие выживают при дозах, намного превышающих LD 50 . Такие меры, как «LD 1 » и «LD 99 » (доза, необходимая для уничтожения 1% или 99% соответственно испытуемой популяции) иногда используются для конкретных целей. [4]
Смертельная доза часто варьируется в зависимости от способа введения ; например, многие вещества менее токсичны при пероральном введении, чем при внутривенном введении. По этой причине цифры LD 50 часто обозначаются способом введения, например, «LD 50 в/в».
Соответствующие величины LD 50/30 или LD 50/60 используются для обозначения дозы, которая без лечения будет смертельной для 50% населения в течение (соответственно) 30 или 60 дней. Эти меры чаще используются при облучении , поскольку выживаемость после 60 дней обычно приводит к выздоровлению.
Значения LD для человека лучше всего оценивать путем экстраполяции результатов, полученных на культурах клеток человека . Одной из форм измерения LD является использование модельных организмов , особенно животных, таких как мыши или крысы, преобразование в дозу на килограмм биомассы и экстраполяция на человеческие нормы. Степень ошибки экстраполированных на животных значений LD велика. Биология подопытных животных во многих важных аспектах отличается от биологии человека. Например, ткани мыши примерно в пятьдесят раз менее чувствительны к яду сиднейского воронкового паука, чем ткани человека . Закон квадрата-куба также усложняет соответствующие масштабные отношения. В некоторых случаях исследователи отходят от измерений ЛД на животных. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США начало одобрять больше методов, не связанных с животными, в ответ на проблемы благополучия животных. [5]
Средняя инфекционная доза (ID 50 ) представляет собой количество микроорганизмов, полученных человеком или подопытным животным, соответствующим способу введения (например, 1200 орг/человека при пероральном приеме). Из-за трудностей с подсчетом реальных организмов в дозе инфекционные дозы могут быть выражены в терминах биологического анализа, например, количества LD 50 для какого-либо подопытного животного. В биологической войне инфекционная доза — это количество заражающих доз в минуту на кубический метр (например, ICt 50 — 100 средних доз — мин/м 3 ).
Наименьшая смертельная доза (LD Lo ) – это наименьшее количество препарата, которое может вызвать смерть данного вида животных в контролируемых условиях. [6] [7] Дозировка указывается на единицу массы тела (обычно указывается в миллиграммах на килограмм ) вещества, которое, как известно, привело к летальному исходу у определенного вида. При указании LD Lo обычно указываются конкретный вид и метод введения ( например, пероральный, ингаляционный, внутривенный ).
Для газов и аэрозолей аналогичной концепцией является смертельная концентрация (указанная в мг/м 3 или ppm, частей на миллион), хотя она также зависит от продолжительности воздействия, которая должна быть включена в определение. Термин «начальный летальный уровень» используется для описания значения LC 50 , которое не зависит от времени. [8]
Сопоставимым показателем является LCt 50 , который относится к смертельной дозе от воздействия, где C — концентрация, а t — время. Ее часто выражают в мг-мин/м 3 . LCt 50 – это доза, которая вызывает не смерть, а инвалидность. Эти меры обычно используются для определения сравнительной эффективности боевых отравляющих веществ , а дозировки обычно оцениваются по скорости дыхания (например, в покое = 10 л/мин) при вдыхании или степени проникновения через одежду через кожу. Концепция Ct была впервые предложена Фрицем Габером и иногда называется законом Габера , который предполагает, что воздействие 100 мг/м 3 в течение 1 минуты эквивалентно 10 минутам воздействия 10 мг/м 3 (1 × 100 = 100, как и 10 × 10 = 100). [ нужна цитата ]
Некоторые химические вещества, такие как цианистый водород , быстро выводятся из организма человека и не подчиняются закону Габера. Таким образом, в этих случаях смертельную концентрацию можно указать просто как ЛК 50 и определить по продолжительности воздействия (например, 10 минут). В паспортах безопасности токсичных веществ часто используется эта форма термина, даже если вещество соответствует закону Габера. [ нужна цитата ]
LC Lo — это самая низкая концентрация химического вещества за определенный период времени, которая приводит к гибели отдельного животного. LC Lo обычно применяется при остром (<24 часов) воздействии. [9] [10] Это связано с LC 50 , средней летальной концентрацией. LC Lo используется для газов и аэрозольных материалов. [11]
Смертельная доза как мера токсичности несколько ненадежна, и результаты могут сильно различаться в разных испытательных центрах из-за таких факторов, как генетические характеристики выборочной популяции, тестируемые виды животных, факторы окружающей среды и способ введения. [12]
Между видами также может быть большая изменчивость; то, что относительно безопасно для крыс, вполне может быть чрезвычайно токсичным для человека ( см. токсичность парацетамола ), и наоборот. Например, шоколад, сравнительно безвредный для человека, как известно, токсичен для многих животных . При использовании для проверки яда ядовитых существ, таких как змей , результаты LD 50 могут вводить в заблуждение из-за физиологических различий между мышами, крысами и людьми. Многие ядовитые змеи являются специализированными хищниками мышей, и их яд можно специально адаптировать для вывода мышей из строя; а мангусты могут быть исключительно устойчивыми. Хотя большинство млекопитающих имеют очень схожую физиологию, результаты LD 50 могут иметь или не иметь одинаковое влияние на все виды млекопитающих, включая человека.
Группы по защите прав животных и защите животных , такие как Animal Rights International, [13] выступали против тестирования LD 50 на животных, в частности, потому что, в случае с некоторыми веществами, животные умирают медленной и мучительной смертью. Несколько стран, включая Великобританию , предприняли шаги по запрету перорального LD 50 , а Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) отменила требование о пероральном тесте в 2001 году. [14]