Медицинская или фармацевтическая химия — это научная дисциплина на стыке химии и фармации , занимающаяся проектированием и разработкой фармацевтических препаратов . Медицинская химия включает идентификацию, синтез и разработку новых химических веществ , пригодных для терапевтического использования. Оно также включает изучение существующих лекарств, их биологических свойств и их количественных соотношений структура-активность (QSAR). [1] [2]
Медицинская химия – это междисциплинарная наука, сочетающая органическую химию с биохимией , вычислительной химией , фармакологией , молекулярной биологией , статистикой и физической химией .
Соединения, используемые в качестве лекарств, чаще всего представляют собой органические соединения , которые часто делят на широкие классы малых органических молекул (например, аторвастатин , флутиказон , клопидогрель ) и « биологические препараты » ( инфликсимаб , эритропоэтин , инсулин гларгин ), последние из которых являются наиболее эффективными. часто лекарственные препараты белков (природные и рекомбинантные антитела , гормоны и т. д.). Лекарства также могут представлять собой неорганические и металлоорганические соединения, обычно называемые металлолекарствами (например, агенты на основе платины , лития и галлия , такие как цисплатин , карбонат лития и нитрат галлия соответственно). Дисциплина «Медицинская неорганическая химия» исследует роль металлов в медицине (металлотерапии), которая включает изучение и лечение заболеваний и состояний здоровья, связанных с неорганическими металлами в биологических системах. Существует несколько металлотерапевтических препаратов, одобренных для лечения рака (например, содержат Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V и Ga), противомикробных препаратов (например, Ag, Cu и Ru), диабета (например, V и Cr). , антибиотик широкого спектра действия (например, Bi), биполярное расстройство (например, Li). [3] [4] Другие области исследований включают: металломику , геномику , протеомику , диагностические агенты (например, МРТ: Gd, Mn; рентген: Ba, I) и радиофармацевтические препараты (например, 99m Tc для диагностики, 186 Re для терапия).
В частности, медицинская химия в своей наиболее распространенной практике — с упором на малые органические молекулы — охватывает синтетическую органическую химию и аспекты природных продуктов, а также вычислительную химию в тесном сочетании с химической биологией , энзимологией и структурной биологией , вместе стремясь к открытию и разработке новых терапевтические средства. Практически, это включает в себя химические аспекты идентификации, а затем систематическое, тщательное синтетическое изменение новых химических соединений , чтобы сделать их пригодными для терапевтического использования. Он включает синтетические и вычислительные аспекты изучения существующих лекарств и агентов, находящихся в стадии разработки, в отношении их биоактивности (биологической активности и свойств), т.е. понимания их взаимосвязи структура-активность (SAR). Фармацевтическая химия фокусируется на аспектах качества лекарственных средств и стремится обеспечить их пригодность для использования по назначению. [5]
На биологическом стыке медицинская химия объединяется, образуя набор весьма междисциплинарных наук, ставя свои органические, физические и вычислительные акценты рядом с биологическими областями, такими как биохимия , молекулярная биология , фармакогнозия и фармакология , токсикология , ветеринария и медицина человека ; они, с помощью управления проектами , статистики и практики фармацевтического бизнеса, систематически контролируют изменение идентифицированных химических агентов таким образом, чтобы после приготовления фармацевтических препаратов они были безопасными и эффективными и, следовательно, пригодными для использования при лечении заболеваний.
Открытие — это идентификация новых активных химических соединений, часто называемых «хитами», которые обычно обнаруживаются путем анализа соединений на желаемую биологическую активность . [6] Первоначальные результаты могут возникнуть в результате перепрофилирования существующих агентов на новые патологические процессы, [7] и наблюдений биологических эффектов новых или существующих натуральных продуктов из бактерий, грибов, [8] растений, [9] и т. д. Кроме того, совпадения также обычно возникают в результате структурных наблюдений «фрагментов» малых молекул, связанных с терапевтическими мишенями (ферментами, рецепторами и т. д.), где фрагменты служат отправной точкой для разработки более химически сложных форм путем синтеза. Наконец, совпадения также регулярно происходят в результате массового тестирования химических соединений на биологические мишени с использованием биохимических или хемопротеомных анализов, где соединения могут быть из новых синтетических химических библиотек, которые, как известно, обладают особыми свойствами (ингибирующая киназа активность, разнообразие или сходство с лекарственными средствами и т. д.). .), или из исторических коллекций химических соединений или библиотек, созданных с помощью комбинаторной химии . Несмотря на то, что существует ряд подходов к выявлению и выявлению результатов, наиболее успешные методы основаны на химической и биологической интуиции, разработанной в командной среде в течение многих лет строгой практики, направленной исключительно на открытие новых терапевтических агентов.
Необходимы дальнейшие химические исследования и анализы, сначала для идентификации «сортировочных» соединений, которые не дают серий, демонстрирующих подходящий SAR и химические характеристики, связанные с долгосрочным потенциалом для развития, затем для улучшения оставшихся серий совпадений в отношении желаемой первичной активности, а также вторичная активность и физико-химические свойства таковы, что агент будет полезен при введении реальным пациентам. В этом отношении химические модификации могут улучшить распознавание и геометрию связывания ( фармакофоры ) соединений-кандидатов и, следовательно, их сродство к своим мишеням, а также улучшить физико-химические свойства молекулы, которые лежат в основе необходимых фармакокинетических / фармакодинамических (ФК/ФД) и токсикологические профили (устойчивость к метаболическому разложению, отсутствие гено-, печеночной и сердечной токсичности и т. д.), такие, что химическое соединение или биологический препарат подходят для введения в исследования на животных и человеке. [ нужна цитата ]
Заключительные этапы синтетической химии включают производство соединения свинца в подходящем количестве и качестве, позволяющем проводить крупномасштабные испытания на животных, а затем клинические испытания на людях . Это включает в себя оптимизацию пути синтеза для массового промышленного производства и открытие наиболее подходящей лекарственной формы . Первый из них по-прежнему находится в сфере медицинской химии, второй специализируется на науке о рецептурах (с ее компонентами физической и полимерной химии и материаловедения). Специализация синтетической химии в медицинской химии, направленная на адаптацию и оптимизацию синтетического пути для синтеза в промышленных масштабах сотен килограммов и более, называется процессным синтезом и предполагает глубокое знание приемлемой синтетической практики в контексте крупномасштабных реакций (реакционная термодинамика, экономика, безопасность и др.). Критически важным на данном этапе является переход к более строгим требованиям GMP в отношении источников сырья, обращения и химии. [ нужна цитата ]
Синтетическая методология, используемая в медицинской химии, подвержена ограничениям, которые не применимы к традиционному органическому синтезу . В связи с перспективой масштабирования препарата безопасность имеет первостепенное значение. Потенциальная токсичность реагентов влияет на методологию. [5] [10]
Структуры фармацевтических препаратов оцениваются разными способами, отчасти как средство прогнозирования эффективности, стабильности и доступности. Правило пяти Липински фокусируется на количестве доноров и акцепторов водородных связей, количестве вращающихся связей, площади поверхности и липофильности. Другими параметрами, по которым химики-медики оценивают или классифицируют свои соединения, являются: синтетическая сложность, хиральность, плоскостность и количество ароматических колец.
Структурный анализ соединений свинца часто проводится с помощью вычислительных методов до фактического синтеза лиганда(ов). Это делается по ряду причин, включая, помимо прочего: временные и финансовые соображения (затраты и т. д.). После того как интересующий лиганд синтезирован в лаборатории, анализ проводится традиционными методами (ТСХ, ЯМР, ГХ/МС и др.). [5]
Медицинская химия по своей природе является междисциплинарной наукой, и практикующие врачи имеют большой опыт работы в органической химии, который в конечном итоге должен сочетаться с широким пониманием биологических концепций, связанных с клеточными мишенями лекарств. Ученые, занимающиеся медицинской химией, в основном являются учеными-промышленниками (но см. Ниже), работающими в составе междисциплинарной команды, которая использует свои химические способности, особенно свои синтетические способности, для использования химических принципов для разработки эффективных терапевтических средств. Продолжительность обучения интенсивна: практикам часто требуется получить 4-летнюю степень бакалавра, за которой следует 4–6-летняя степень доктора философии. неорганическая химия. Большинство схем обучения также включают постдокторскую стажировку продолжительностью 2 или более лет после получения докторской степени. по химии, в результате чего общая продолжительность обучения составляет от 10 до 12 лет обучения в колледже. Однако возможности трудоустройства на уровне магистра существуют и в фармацевтической отрасли, причем и на уровне доктора философии. уровне есть дополнительные возможности для трудоустройства в научных кругах и правительстве.
Программы последипломного образования по медицинской химии можно найти на факультетах традиционной медицинской химии или фармацевтических наук, которые традиционно связаны с фармацевтическими школами, а также на некоторых факультетах химии. Тем не менее, большинство работающих химиков-медиков имеют ученые степени (MS, но особенно доктора философии) в области органической химии, а не медицинской химии [11] , и преобладание должностей приходится на исследования, где сеть обязательно забрасывается наиболее широко. и происходит наиболее широкая синтетическая активность.
В исследованиях низкомолекулярной терапии явно присутствует акцент на обучение, которое обеспечивает широту синтетического опыта и «темп» лабораторных операций (например, для лиц с синтезом чистых синтетических органических и натуральных продуктов в докторантуре и постдокторантуре). позиции, там же). В областях специализации медицинской химии, связанных с разработкой и синтезом химических библиотек или выполнением химических процессов, направленных на жизнеспособный коммерческий синтез (области, как правило, с меньшими возможностями), пути обучения часто гораздо более разнообразны (например, включая целенаправленное обучение в области физической органики). химия, библиотечный синтез и т. д.).
Таким образом, большинство работников медицинской химии начального уровня, особенно в США, не имеют формального обучения в области медицинской химии, но получают необходимую медицинскую химию и фармакологическую подготовку после трудоустройства - при поступлении на работу в фармацевтическую компанию, где компания обеспечивает свое особое понимание или модель «медихимического» обучения посредством активного участия в практическом синтезе терапевтических проектов. (То же самое в некоторой степени справедливо и в отношении специальностей вычислительной медицинской химии, но не в такой степени, как в синтетических областях.)
Биохимия и молекулярная биология в Керли
