Мезолимбический путь , иногда называемый путем вознаграждения , представляет собой дофаминергический путь в мозге . [1] Путь соединяет вентральную покрышку среднего мозга с вентральным полосатым телом базальных ганглиев переднего мозга . Вентральное полосатое тело включает прилежащее ядро и обонятельный бугорок . [2]
Высвобождение дофамина из мезолимбического пути в прилежащее ядро регулирует значимость стимулов (например, мотивацию и желание получать стимулы вознаграждения ) и облегчает подкрепление и обучение двигательным функциям, связанным с вознаграждением; [3] [4] [5] оно также может играть роль в субъективном восприятии удовольствия . [3] [5] Нарушение регуляции мезолимбического пути и его выходных нейронов в прилежащем ядре играет значительную роль в развитии и поддержании зависимости . [1] [6] [7] [8]
Мезолимбический путь представляет собой совокупность дофаминергических (т.е. высвобождающих дофамин ) нейронов, которые проецируются из вентральной покрышки (VTA) в вентральное полосатое тело , которое включает прилежащее ядро (NAcc) и обонятельный бугорок . [9] Это один из составных путей медиального пучка переднего мозга , который представляет собой набор нервных путей, которые опосредуют вознаграждение за стимуляцию мозга . [10]
ВТА расположена в среднем мозге и состоит из дофаминергических, ГАМКергических и глутаматергических нейронов . [11] Дофаминергические нейроны в этой области получают стимулы как от холинергических нейронов в педункулопонтинном ядре и латеродорсальном покрышке ядра, так и от глутаматергических нейронов в других регионах, таких как префронтальная кора . Прилежащее ядро и обонятельный бугорок расположены в вентральном полосатом теле и состоят преимущественно из средних шипиковых нейронов . [9] [12] [13] Прилежащее ядро подразделяется на лимбическую и двигательную субрегионы, известные как оболочка NAcc и ядро NAcc . [11] Средние шипистые нейроны прилежащего ядра получают входные данные как от дофаминергических нейронов VTA, так и от глутаматергических нейронов гиппокампа , миндалевидного тела и медиальной префронтальной коры . Когда они активируются этими входами, проекции средних шипиковых нейронов высвобождают ГАМК на вентральное паллидум . [11]
Мезолимбический путь регулирует значимость стимулов , мотивацию, обучение с подкреплением и страх, а также другие когнитивные процессы. [14] [15] [16]
Мезолимбический путь участвует в мотивационном познании. Истощение дофамина на этом пути или повреждения в месте его происхождения уменьшают степень готовности животного пойти на получение вознаграждения (например, количество нажатий рычага для внутривенного введения никотина у крыс или время, затрачиваемое на поиск пищи). . Дофаминергические препараты также способны увеличить степень готовности животного пойти на вознаграждение. Более того, частота возбуждения нейронов мезолимбического пути увеличивается во время ожидания вознаграждения, что может объяснить тягу к нему. [17] Когда-то считалось, что высвобождение мезолимбического дофамина является основным медиатором удовольствия, но теперь считается, что оно играет лишь второстепенную или второстепенную роль в восприятии удовольствия. [18] [19]
Мезолимбический путь и определенный набор выходных нейронов этого пути (например, средние шиповидные нейроны D1-типа в прилежащем ядре) играют центральную роль в нейробиологии зависимости . [20] [21] [22] Наркомания – это заболевание, вызванное привычным употреблением психоактивных веществ, которое вызывает химические изменения в схемах мозга. [23] Вызывающий привыкание наркотик определяется как вещество, которое прямо или косвенно влияет на мезолимбическую систему за счет повышения внеклеточных уровней дофамина. [24]
Было показано, что обычные вещества, вызывающие привыкание, такие как кокаин , алкоголь и никотин , повышают внеклеточные уровни дофамина в мезолимбическом пути, преимущественно в прилежащем ядре. Механизмы, с помощью которых эти препараты действуют, различаются в зависимости от прототипа лекарства. Например, кокаин предотвращает обратный захват синаптического дофамина, блокируя пресинаптический переносчик дофамина . Другой стимулятор, амфетамин , обращает вспять транспортер дофамина и вызывает высвобождение дофамина из синаптических везикул. Нестимулирующие препараты обычно связываются с лиганд-управляемыми каналами или рецепторами, связанными с G-белком . К таким наркотикам относятся алкоголь, никотин и тетрагидроканнабинол (ТГК). [25]
Эти дофаминергические активации мезолимбического пути сопровождаются восприятием вознаграждения. Эта ассоциация стимул-вознаграждение демонстрирует сопротивление исчезновению и создает повышенную мотивацию повторять то же самое поведение, которое его вызвало. [26] Кроме того, прием лекарств изменяет синаптическую пластичность в вентральной области покрышки и прилежащем ядре. Повторное воздействие препарата может привести к стойким изменениям в мозге, что приводит к аддиктивному поведению. [27] [28]
Мезолимбический путь вовлечен в развитие шизофрении , депрессии , [29] [30] [31] и болезни Паркинсона . [32] [33] Также предполагается, что это связано с чрезмерным использованием цифровых медиа , хотя это может быть просто следствием малоподвижного образа жизни . [34] Каждый из них включает в себя различные структурные изменения в рамках мезолимбического пути. [29]
Недавние исследования по внутричерепному самостоятельному введению нейрохимических веществ (лекарств) показали, что крысы учатся самостоятельно вводить различные лекарства в мезолимбические дофаминовые структуры - заднюю вентральную область покрышки, медиальное прилежащее ядро оболочки и медиальный обонятельный бугорок.
... В 1970-х годах было признано, что обонятельный бугорок содержит стриарный компонент, который заполнен ГАМКергическими средними шиповидными нейронами, получающими глутаматергические входы из корковых областей и дофаминергические входы из ВТА и проецирующимися на вентральное паллидум, как и прилежащее ядро.
Нейроны VTA DA играют решающую роль в мотивации, поведении, связанном с вознаграждением (глава 15), внимании и различных формах памяти. Такая организация системы DA, широкая проекция ограниченного числа клеточных тел, обеспечивает скоординированные ответы на новые мощные вознаграждения. Таким образом, действуя в различных терминальных полях, дофамин придает мотивационную значимость («желание») самому вознаграждению или связанным с ним сигналам (область оболочки прилежащего ядра), обновляет ценность, придаваемую различным целям в свете этого нового опыта (орбитальная префронтальная кора), помогает консолидировать несколько форм памяти (миндалевидное тело и гиппокамп) и кодирует новые двигательные программы, которые облегчат получение этого вознаграждения в будущем (область ядра прилежащего ядра и дорсальное полосатое тело). В этом примере дофамин модулирует обработку сенсомоторной информации в различных нейронных цепях, чтобы максимизировать способность организма получать будущие вознаграждения. ...
Схема вознаграждения мозга, на которую воздействуют наркотики, вызывающие привыкание, обычно обеспечивает удовольствие и усиление поведения, связанного с естественными подкреплениями, такими как еда, вода и сексуальный контакт. Дофаминовые нейроны в VTA активируются пищей и водой, а высвобождение дофамина в NAc стимулируется присутствием естественных подкреплений, таких как еда, вода или сексуальный партнер. ...
NAc и VTA являются центральными компонентами схемы, лежащей в основе вознаграждения и памяти о вознаграждении. Как упоминалось ранее, активность дофаминергических нейронов в ВТА, по-видимому, связана с предсказанием вознаграждения. NAc участвует в обучении, связанном с подкреплением и модуляцией двигательных ответов на стимулы, удовлетворяющие внутренние гомеостатические потребности. Оболочка NAc, по-видимому, особенно важна для начального действия препарата в схеме вознаграждения; наркотики, вызывающие привыкание, по-видимому, оказывают большее влияние на высвобождение дофамина в оболочке, чем в ядре NAc.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
Подведем итог: растущее осознание того, что многие разнообразные удовольствия имеют частично перекрывающиеся мозговые субстраты;
лучшие карты нейровизуализации для кодирования человеческого удовольствия в орбитофронтальной коре;
выявление «горячих точек» и отдельных мозговых механизмов генерации «нравится» и «желать» одного и того же вознаграждения;
идентификация более крупных клавиатурных шаблонов генераторов желания и страха в NAc с несколькими режимами работы;
и осознание того, что дофамин и большинство кандидатов на роль «электродов удовольствия» в качестве гедонистических генераторов мозга, вероятно, в конце концов не доставляют особого удовольствия.
ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков14,22–24.
Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков.
ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению14,26–30.
Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию.
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения.
Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре.
Затем индукцию c-Fos, нижестоящей (подавленной) мишени DeltaFosB, измеряли у сексуально опытных и наивных животных.
Количество клеток c-Fos-IR, индуцированных спариванием, было значительно снижено у сексуально опытных животных по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся сексуальному насилию.
Наконец, уровни DeltaFosB и его активность в NAc манипулировали с помощью вирусно-опосредованного переноса генов для изучения его потенциальной роли в опосредовании сексуального опыта и облегчении сексуальной деятельности, вызванном опытом.
Животные со сверхэкспрессией DeltaFosB демонстрировали повышенное облегчение сексуальной деятельности при наличии сексуального опыта по сравнению с контрольной группой.
Напротив, экспрессия DeltaJunD, доминантно-негативного партнера по связыванию DeltaFosB, ослабляла облегчение сексуальной деятельности, вызванное сексуальным опытом, и задерживала долгосрочное поддержание облегчения по сравнению с группой со сверхэкспрессией DeltaFosB.
В совокупности эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной деятельности, вызванном сексуальным опытом.
...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
Недавние исследования по внутричерепному самостоятельному введению нейрохимических веществ (лекарств) показали, что крысы учатся самостоятельно вводить различные лекарства в мезолимбические дофаминовые структуры - заднюю вентральную область покрышки, медиальное прилежащее ядро оболочки и медиальный обонятельный бугорок.
... В 1970-х годах было признано, что обонятельный бугорок содержит стриарный компонент, который заполнен ГАМКергическими средними шиповидными нейронами, получающими глутаматергические входы из корковых областей и дофаминергические входы из ВТА и проецирующимися на вентральное паллидум, как и прилежащее ядро.Рисунок 3. Вентральное полосатое тело и самостоятельный прием амфетамина.
Нейроны SNc плотно иннервируют дорсальное полосатое тело, где они играют решающую роль в обучении и выполнении двигательных программ. Нейроны ВТА иннервируют вентральное полосатое тело (прилежащее ядро), обонятельную луковицу, миндалину, гиппокамп, орбитальную и медиальную префронтальную кору и поясную кору. Нейроны VTA DA играют решающую роль в мотивации, поведении, связанном с вознаграждением, внимании и множественных формах памяти. ... Таким образом, действуя в различных терминальных полях, дофамин придает мотивационную значимость («желание») самому вознаграждению или связанным с ним сигналам (область оболочки прилежащего ядра), обновляет ценность, придаваемую различным целям в свете этого нового опыта (орбитальная префронтальная часть оболочки). кора), помогает консолидировать несколько форм памяти (миндалевидное тело и гиппокамп) и кодирует новые двигательные программы, которые облегчат получение этого вознаграждения в будущем (область ядра прилежащего ядра и дорсальное полосатое тело). ... ДА выполняет несколько действий в префронтальной коре. Он способствует «когнитивному контролю» поведения: выбору и успешному мониторингу поведения для облегчения достижения выбранных целей. Аспекты когнитивного контроля, в которых играет роль DA, включают рабочую память, способность удерживать информацию «в режиме онлайн», чтобы направлять действия, подавление доминирующего поведения, которое конкурирует с целенаправленными действиями, а также контроль внимания и, следовательно, способность преодолевать отвлекающие факторы. ... Таким образом, норадренергические проекции LC взаимодействуют с дофаминергическими проекциями VTA, регулируя когнитивный контроль.
Подведем итог: растущее осознание того, что многие разнообразные удовольствия имеют частично перекрывающиеся мозговые субстраты;
лучшие карты нейровизуализации для кодирования человеческого удовольствия в орбитофронтальной коре;
выявление «горячих точек» и отдельных мозговых механизмов генерации «нравится» и «желать» одного и того же вознаграждения;
идентификация более крупных клавиатурных шаблонов генераторов желания и страха в NAc с несколькими режимами работы;
и осознание того, что дофамин и большинство кандидатов на роль «электродов удовольствия» в качестве гедонистических генераторов мозга, вероятно, в конце концов не доставляют особого удовольствия.
ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков14,22–24.
Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков.
ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению14,26–30.
Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию.
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения.
Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре.
Затем индукцию c-Fos, нижестоящей (подавленной) мишени DeltaFosB, измеряли у сексуально опытных и наивных животных.
Количество клеток c-Fos-IR, индуцированных спариванием, было значительно снижено у сексуально опытных животных по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся сексуальному насилию.
Наконец, уровни DeltaFosB и его активность в NAc манипулировали с помощью вирусно-опосредованного переноса генов для изучения его потенциальной роли в опосредовании сексуального опыта и облегчении сексуальной деятельности, вызванном опытом.
Животные со сверхэкспрессией DeltaFosB демонстрировали повышенное облегчение сексуальной деятельности при наличии сексуального опыта по сравнению с контрольной группой.
Напротив, экспрессия DeltaJunD, доминантно-негативного партнера по связыванию DeltaFosB, ослабляла облегчение сексуальной деятельности, вызванное сексуальным опытом, и задерживала долгосрочное поддержание облегчения по сравнению с группой со сверхэкспрессией DeltaFosB.
В совокупности эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной деятельности, вызванном сексуальным опытом.
...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )