Механосенсорика — это преобразование механических стимулов в нервные сигналы. Механосенсорика обеспечивает основу для чувств легкого прикосновения, слуха, проприоцепции и боли. Механорецепторы, обнаруженные в коже, называемые кожными механорецепторами, отвечают за чувство прикосновения. Крошечные клетки во внутреннем ухе, называемые волосковыми клетками , отвечают за слух и равновесие . Состояния нейропатической боли, такие как гипералгезия и аллодиния , также напрямую связаны с механосенсорикой. В процессе механосенсорики участвует широкий спектр элементов, многие из которых до сих пор не полностью изучены.
Кожные механорецепторы физиологически классифицируются по скорости проведения , которая напрямую связана с диаметром и миелинизацией аксона.
Механорецепторы, обладающие большим диаметром и высокой миелинизацией, называются низкопороговыми механорецепторами . Волокна, которые реагируют только на движение кожи, называются быстро адаптирующимися механорецепторами (РА), в то время как те, которые реагируют также на статическое вдавливание, называются медленно адаптирующимися механорецепторами (СА). [1]
Волокна Aδ характеризуются тонкими аксонами и тонкими миелиновыми оболочками и являются либо D-волосковыми рецепторами, либо ноцицептивными нейронами. Волокна Aδ проводят со скоростью до 25 м/с. D-волосковые рецепторы имеют большие рецептивные поля и очень низкие механические пороги и, как было показано, являются самыми чувствительными из известных кожных механорецепторов. Механорецепторы A-волокон (AM) также имеют тонкую миелинизацию и известны своими «свободными» нервными окончаниями. Считается, что механоноцицепторы A-волокон обладают высокой механической чувствительностью и большими рецептивными полями и отвечают за быструю механическую и тепловую боль.
Волокна C имеют медленную скорость проводимости менее 1,3 м/с, поскольку они вообще не имеют миелиновой оболочки. Волокна C составляют 60-70% первичных афферентных нейронов, которые иннервируют кожу. Волокна C активируются как механическими, так и термическими стимулами, а также реагируют на болевые химические вещества, такие как капсаицин . Некоторые волокна C реагируют только на механические стимулы. Поэтому классификация волокон C далее подразделяется. Ноцицепторы волокон C, которые реагируют как на механические, так и на термические стимулы, включают C-механотепло (C-MH), C-механохолод (C-MC) и C-механотеплохолод (C-MHC). Ноцицепторы волокон C, которые реагируют только на механические стимулы, называются C-механоноцицепторами (CM). Другие группы волокон C включают низкопороговые механорецепторы C-волокон (C-LT), которые участвуют в недискриминационном прикосновении, и механически нечувствительные афференты (MIA), которые лишены механочувствительности и также известны как «молчаливые» или «спящие» ноцицепторы. Волокна C, называемые «C-механо нечувствительными к теплу» (C-MiHi), составляют около 15–25 % всех волокон C. [1]
Известные молекулярные механизмы кожной механочувствительности до конца не изучены. Скорее всего, единого унифицирующего процесса трансдукции, посредством которого функционируют все сенсорные нейроны, не существует. Однако считается, что сенсорные нейроны используют быстрые, механически управляемые катионные каналы, и что деполяризация, которая возникает через мембрану, сопровождается генерацией натрий-зависимого потенциала действия в месте трансдукции. Считается, что быстрые, механически управляемые катионные каналы характерны для всех сенсорных нейронов. Деполяризация мембраны, в свою очередь, приводит к натрий-зависимому потенциалу действия в этом месте. Также считается, что механическое напряжение обнаруживается ионными каналами через цитоплазматические и внеклеточные компоненты. Существование отдельного процесса трансдукции для всех сенсорных нейронов крайне маловероятно. Была выдвинута гипотеза, что присоединение ионных каналов к цитоплазматическим и внеклеточным структурам отвечает за различение механического напряжения на клеточной мембране, и что кривизна клетки может не напрямую управлять только этими ионными каналами. [1] Механосенсорика также способствует росту и развитию клеток посредством взаимодействия с внеклеточным матриксом (ВКМ) и натяжения интегриновых рецепторов, которые облегчают адгезию. [2]
«Доктрина специфических нервных энергий» утверждает, что активация конкретного нервного пути вызывает различные сенсорные модальности. Классификация сенсорных рецепторов по функциям предполагает, что различные сенсорные модальности регулируются отдельными классами рецепторов. Каналы транзиторного рецепторного потенциала (каналы TRP) ( ионные каналы ) вводят идею о том, что экспрессия специфических «молекулярных сенсоров» управляет чувствительностью к определенным стимулам. Исследователи полагают, что способность различных соматосенсорных рецепторных нейронов реагировать на специфические стимулы является результатом «комбинационной экспрессии» различных ионных каналов в каждом конкретном классе нейронов. Каналы трансдукции работают в своей специфической среде и должны рассматриваться как таковые. [3] Каналы TRP играют важную роль в механосенсорике. Существует семь подсемейств TRP: TRPC, TRPM, TRPV, TRPN, TRPA, TRPP и TRPML. Некоторые из этих каналов TRP реагируют на липидное натяжение мембраны, включая TRPY и TRPC1. Другие реагируют непосредственно на механическую силу, такие как TRPN, TRPA1 и TRPV. Другие активируются вторичным мессенджером, таким как TRPV4. [4] Подсемейство TRPA играет важную роль в термочувствительности. Например, считается, что TRPA1 реагирует на вредный холод и механочувствительность. [5] Цитоплазматическое содержимое каждого из них значительно отличается, что заставляет исследователей сомневаться в том, что цитоплазма является ядром механочувствительности. [6]
Существуют доказательства того, что механочувствительные каналы могут полностью или частично регулироваться липидным бислоем , что способствует силам растяжения, которые приводят к открытию канала. [7] Хотя известно, что свойства липидного бислоя клеточных мембран способствуют механочувствительности, пока неизвестно, в какой степени белок взаимодействует с головными группами липидов. [8] Механочувствительность каналов TREK-1 в биологической мембране была напрямую связана с образованием фосфатидной кислоты в быстром двухэтапном процессе (<3 мс). [9] Активация была основана на модели, в которой липидные микродомены внутри липидного бислоя разделяют сигнальные молекулы на отдельные отсеки, а механическое смешивание сигналов приводит к образованию фосфатидной кислоты и нисходящей сигнализации. [10]
Источником наиболее детального понимания механосенсорики являются волосковые клетки . Они присутствуют в сенсорном эпителии внутреннего уха и отвечают за слуховую систему и вестибулярный аппарат .
Пучок ресничек , выступающий с поверхности волосковой клетки, является органеллой , которая участвует в механоощущении. Каждый из этих пучков имеет высоту приблизительно 4-10 мкм и содержит 30-300 стереоцилий и одну киноцилию , которая обладает подвижными характеристиками. Вдоль оси симметрии каждый последующий ряд стереоцилий примерно на 0,5-1,0 мкм выше, при этом киноцилия находится рядом с самым высоким рядом. Внеклеточные структуры соединяют стереоцилии вместе. К ним относятся лодыжечные связи (между соседними стереоцилиями), стержневые связи (вся длина волосковой клетки) и поперечные связи (латерально между кончиками). Концевые связи проходят вдоль кончиков стереоцилии от более короткого конца к более длинному. Концевые связи тянут ионные каналы, чтобы открыть их. Известно, что концевая связь состоит из двух разных молекул кадгерина , протокадгерина 15 и кадгерина 23. [11]
Когда происходит событие, которое заставляет пучок ресничек отклоняться в сторону более высокой стороны, ионные каналы открываются, и входящий ток вызывает деполяризацию клетки. Это известно как положительное отклонение. Этот процесс включает растяжение концевых связей, которые открывают ионные каналы. Отклонение в противоположном направлении называется отрицательным отклонением и заставляет концевые связи расслабляться, а ионные каналы закрываться. Перпендикулярное отклонение неэффективно. Предполагается, что место трансдукционных каналов находится на кончиках стереоцилий. Скорость, с которой ионные каналы реагируют на отклонение, заставляет исследователей полагать, что механические стимулы действуют непосредственно на ионный канал и не нуждаются во вторичном посреднике. [11] Чувствительность ресничек в первую очередь обусловлена длиной ресничек. [12] Стереоцилии функциональных волосковых клеток обладают способностью преобразовывать механические отклонения в нервные сигналы. [13]
Одним из аспектов механосенсорики волосковых клеток, который остается неизвестным, является жесткость концевых связей. Поскольку концевые связи состоят из молекул кадгерина, компьютерное моделирование с использованием управляемой молекулярной динамики может оценить жесткость.
Компьютерное моделирование использует расчеты молекулярной динамики. Концевая связь состоит из двух различных молекул кадгерина. Молекулярная структура общего класса кадгерина известна. Молекулярная структура вводится в компьютер, который затем вычисляет, как белок будет двигаться, используя известные силы между атомами. Это позволяет охарактеризовать поведение белка и рассчитать жесткость. Было обнаружено, что концевые связи относительно жесткие, поэтому считается, что в волосковых клетках должно быть что-то еще, что является эластичным, что позволяет стереоцилиям двигаться вперед и назад. [14]
Животные часто используются в исследованиях, направленных на обнаружение белка. Глухие животные, вероятно, глухие, потому что у них есть какая-то мутация в этом конкретном белке, поэтому большая часть исследований была сосредоточена на попытках найти животных, которые глухи, и выяснить, где находится мутация. Например, есть штаммы мышей, которые глухи. Дефекты в их волосковых клетках влияют не только на их слух, но и на их равновесие, поэтому они, как правило, бегают по кругу. Эти мыши были признаны в течение нескольких десятилетий как потенциальные для определения мутации, которая вызвала эту глухоту и проблемы с равновесием. Некоторые из них являются мутациями в двух кадгеринах, которые составляют концевую связь, а другие были идентифицированы, но ни одна из них пока не является ионным каналом. [14]
FMI-43 — это краситель, который может быть использован для блокирования механочувствительных ионных каналов , и поэтому является полезным методом для изучения механочувствительных ионных каналов. Например, блокирование определенных подтипов приводит к снижению болевой чувствительности, что предполагает характеристики этого подтипа в отношении механосенсорности. [15]
Когда функция и механизмы волосковых клеток будут более полно поняты, у них может быть два применения. Они включают как фундаментальные исследования в других областях, так и клинические применения в области волосковых клеток. Механизм волосковых клеток может способствовать пониманию других механосенсорных систем, таких как осязание. В области осязания ионный канал, который активируется, также в настоящее время неизвестен, и, вероятно, существует несколько различных ионных каналов. В конечном итоге, есть надежда, что это исследование сможет помочь людям с нарушениями слуха. Например, если кто-то подвергает свои уши очень громким звукам, то у него может возникнуть потеря слуха. Это, вероятно, является результатом разрыва связей кончика. Обычно связи кончика отрастают примерно за полдня, но у некоторых людей они более хрупкие, что делает этих людей более восприимчивыми к потере слуха. Если бы можно было определить причину этой восприимчивости, и если бы можно было понять, как восстанавливаются связи кончика, то можно было бы разработать препарат, который помог бы связям кончика быстрее восстановиться. Как правило, многие люди теряют слух в пожилом возрасте, особенно высокочастотный слух. Это вызвано гибелью волосковых клеток, поэтому есть надежда, что будут разработаны методы, например, с использованием стволовых клеток или других генетических манипуляций, которые позволят побудить внутреннее ухо регенерировать свои волосковые клетки и восстановить слух.
В биологических и медицинских дисциплинах недавние открытия [ требуется ссылка ] отметили, что первичные реснички во многих типах клеток эукариот служат клеточными антеннами . Эти реснички играют важную роль в механосенсорике. Современное научное понимание первичных органелл ресничек рассматривает их как « сенсорные клеточные антенны, которые координируют большое количество клеточных сигнальных путей, иногда связывая сигнализацию с подвижностью ресничек или, альтернативно, с делением и дифференцировкой клеток». [16] Некоторые первичные реснички на эпителиальных клетках эукариот действуют как клеточные антенны , обеспечивая хемосенсорику , термосенсорику и механосенсорику внеклеточной среды. Затем эти реснички играют роль в опосредовании специфических сигнальных сигналов, включая растворимые факторы во внешней клеточной среде, секреторную роль, в которой растворимый белок высвобождается, чтобы оказать влияние ниже по течению потока жидкости, и опосредование потока жидкости, если реснички подвижны . [17] Некоторые эпителиальные клетки покрыты реснитками и обычно существуют в виде слоя поляризованных клеток, образующих трубку или каналец с ресничками, выступающими в просвет .
Эпителиальные натриевые каналы (ENaC), которые специфически экспрессируются по всей длине ресничек, по-видимому, служат датчиками, которые регулируют уровень жидкости, окружающей реснички. [18]
Важные примеры включают подвижные реснички. Высокоуровневое резюме абстракции заключается в том, что «по сути, ресничка — это биологическая машина, состоящая, возможно, из более чем 600 белков в молекулярных комплексах, многие из которых также функционируют независимо как наномашины». [16] Гибкие линкерные домены позволяют домену связывающего белка привлекать своих связывающих партнеров и вызывать аллостерию на больших расстояниях посредством динамики домена белка . [19] Эта сенсорная и сигнальная роль ставит реснички в центральную роль в поддержании локальной клеточной среды и может быть причиной того, что дефекты ресничек вызывают такой широкий спектр заболеваний человека. [20]
Гипералгезия и аллодиния являются примерами нейропатической боли. Считается, что активация специализированных нейронных ноцицепторов ответственна за гипералгезию. Исследования показывают, что гипералгезия и аллодиния запускаются и поддерживаются определенными группами механочувствительных сенсорных нейронов. В научном сообществе существует общее мнение, что нейропептиды и рецепторы NMDA имеют решающее значение для инициации состояний сенсибилизации, таких как гипералгезия и аллодиния.
Гипералгезия — это чрезвычайная чувствительность к боли. Гипералгезия на механические стимулы распространяется на большую область вокруг первоначального местоположения стимула, в то время как гипералгезия на термические стимулы остается в том же месте, что и первоначальный стимул. Гипералгезия, которая остается в первоначальной области, известна как первичная гипералгезия, а гипералгезия, которая распространяется на большую область, — вторичная гипералгезия. Первичная гипералгезия, вероятно, основана на центральном механизме. Утверждается, что MIAs, или первичные афференты C-MiHi, имеют решающее значение для инициирования первичной гипералгезии, поскольку они имеют значительный ответ на капсаицин, который является химическим веществом, обычно используемым для индукции гипералгезии. Считается, что вторичная гипералгезия вызвана усиленной спинальной реакцией на стимуляцию ноцицепторов. Утверждается, что чувствительные к теплу ноцицепторы Aδ ответственны за вторичную гипералгезию. [1]
Аллодиния — это боль, возникающая в результате не вызывающего боли стимула. Считается, что за аллодинию отвечают реструктурированные синаптические связи в спинном мозге. Боль, связанная с аллодинией, может быть связана с миелинизированными А-волокнами в результате изменения их центральной функциональной связности. Считается, что за это отвечают механорецепторы с высокой чувствительностью к движению, а именно волокна Aβ. Пока неизвестно, вносит ли вклад в аллодиническую боль только один конкретный чувствительный к движению механорецептор или все они. Существует общее мнение, что постоянная активность С-волокон в месте первоначального стимула отвечает за поддержание аллодинии. [1]