stringtranslate.com

Миелопероксидаза

Миелопероксидаза ( МПО ) — это фермент пероксидазы , который у людей кодируется геном МПО на хромосоме 17. [ 5] МПО наиболее обильно экспрессируется в нейтрофилах (подтип лейкоцитов ) и производит гипогалоидные кислоты для осуществления своей антимикробной активности, включая хлорноватистую кислоту, натриевая соль которой является химическим веществом в отбеливателе. [5] [6] Это лизосомальный белок, хранящийся в азурофильных гранулах нейтрофилов и высвобождающийся во внеклеточное пространство во время дегрануляции. [7] Миелопероксидаза нейтрофилов имеет гемовый пигмент, который обуславливает ее зеленый цвет в секретах, богатых нейтрофилами , таких как слизь и мокрота . [8] Зеленый цвет способствовал ее устаревшему названию вердопероксидаза .

Миелопероксидаза обнаружена во многих различных организмах, включая млекопитающих, птиц, рыб, рептилий и амфибий. [ необходима ссылка ] Дефицит миелопероксидазы является хорошо документированным заболеванием среди людей, приводящим к нарушению иммунной функции. [9]

Функция

MPO является членом подсемейства пероксидаз XPO и производит хлорноватистую кислоту (HOCl) из перекиси водорода (H 2 O 2 ) и хлорид- аниона (Cl − ) (или бромноватистой кислоты , если присутствует Br-) во время респираторного взрыва нейтрофилов . Для этого требуется гем в качестве кофактора . Кроме того, он окисляет тирозин до тирозильного радикала, используя перекись водорода в качестве окислителя . [10] [11] Хлорноватистая кислота и тирозильный радикал являются цитотоксичными , поэтому они используются нейтрофилами для уничтожения бактерий и других патогенов . [12] [13]

Однако эта хлорноватистая кислота может также вызывать окислительное повреждение в тканях хозяина. Более того, окисление MPO апоА -I снижает ингибирование апоптоза и воспаления, опосредованное ЛПВП. [14] Кроме того, MPO опосредует нитрозилирование белков и образование 3-хлортирозина и дитирозиновых сшивок . [10] После фагоцитоза иммунные клетки восстанавливают и ремоделируют ткани, чему могут способствовать окисленные продукты функции миелопероксидазы. [ необходима цитата ]

Миелопероксидаза является первым и пока единственным известным человеческим ферментом, способным расщеплять углеродные нанотрубки , что развеяло опасения врачей относительно того, что использование нанотрубок для целенаправленной доставки лекарств может привести к нездоровому накоплению нанотрубок в тканях. [15]

Структура

Белок MPO 150 кДа представляет собой катионный гетеротетрамер, состоящий из двух легких цепей 15 кДа и двух гликозилированных тяжелых цепей переменной массы, связанных с простетическим комплексом гемовой группы с ионами кальция, организованным в виде гомодимера гетеродимеров . Оба протеолитически генерируются из пептида-предшественника, кодируемого геном MPO . [16] [10] [17] [18] Легкие цепи гликозилированы и содержат модифицированный активный сайт протопорфирина железа IX . Вместе легкая и тяжелая цепи образуют два идентичных мономера 73 кДа, соединенных цистиновым мостиком в Cys153. Белок образует глубокую щель, которая удерживает гемовую группу на дне, а также гидрофобный карман у входа в дистальную полость гема, которая осуществляет его каталитическую активность. [18]

Изменения в гликозилировании и идентичности тяжелой цепи приводят к изменениям молекулярной массы в диапазоне 135–200 кДа. [19] [16] У мышей существуют три изоформы , отличающиеся только тяжелой цепью. [10]

Одним из лигандов является карбонильная группа Asp 96. Связывание кальция важно для структуры активного центра из-за близкого расположения Asp 96 к каталитической боковой цепи His95 . [20]

Механизм реакции

Центральная гемовая группа действует как активный сайт . Реакция начинается, когда перекись водорода отдает кислород гемовой группе, преобразуя ее в активированную форму, называемую «Соединение I». Затем это соединение окисляет ионы хлорида, образуя хлорноватистую кислоту и Соединение II, которое может быть восстановлено обратно до исходного гемового состояния. [ как? ] Этот цикл продолжается столько, сколько требуется иммунной системе. [ необходима цитата ]

Клиническое значение

Дефицит миелопероксидазы – это наследственный дефицит фермента, который предрасполагает к иммунодефициту . [9]

Антитела против MPO были вовлечены в различные типы васкулита , наиболее заметны три клинически и патологически распознаваемые формы: гранулематоз с полиангиитом (GPA), микроскопический полиангиит (MPA); и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA). Антитела также известны как антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), хотя ANCA также были обнаружены при окрашивании перинуклеарной области. [21]

Недавние исследования сообщили о связи между повышенным уровнем миелопероксидазы и тяжестью ишемической болезни сердца . [22] А Хеслоп и др. сообщили, что повышенный уровень МПО более чем вдвое увеличил риск сердечно-сосудистой смертности за 13-летний период. [23] Также было высказано предположение, что миелопероксидаза играет важную роль в развитии атеросклеротического поражения и нестабильности бляшек . [24] [25]

Медицинские тесты

Первоначальное исследование 2003 года показало, что MPO может служить чувствительным предиктором инфаркта миокарда у пациентов с болью в груди . [26] С тех пор было опубликовано более 100 исследований, документирующих полезность тестирования MPO. Исследование Heslop et al. 2010 года показало, что измерение как MPO, так и CRP (C-реактивный белок; общий и связанный с сердцем маркер воспаления) обеспечивает дополнительную выгоду для прогнозирования риска, чем просто измерение только CRP. [23]

Иммуногистохимическое окрашивание на миелопероксидазу раньше применялось при диагностике острого миелоидного лейкоза , чтобы продемонстрировать, что лейкозные клетки произошли от миелоидной линии. Окрашивание миелопероксидазой по-прежнему важно при диагностике миелоидной саркомы , в отличие от отрицательного окрашивания лимфом , которые в противном случае могут иметь схожий вид. [27] В случае скрининга пациентов на васкулит проточные цитометрические анализы продемонстрировали сопоставимую чувствительность с иммунофлуоресцентными тестами, с дополнительным преимуществом одновременного обнаружения нескольких аутоантител, имеющих отношение к васкулиту. Тем не менее, этот метод все еще требует дальнейшего тестирования. [28]

Ингибиторы МПО

Азид традиционно использовался в качестве ингибитора МПО, но гидразид 4-аминобензойной кислоты (4-ABH) является более специфическим ингибитором МПО. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000005381 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000009350 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: Миелопероксидаза".
  6. ^ Klebanoff SJ (май 2005 г.). «Миелопероксидаза: друг и враг». Журнал биологии лейкоцитов . 77 (5): 598–625. doi : 10.1189/jlb.1204697 . PMID  15689384. S2CID  12489688.
  7. ^ Кинкейд Дж. М., Пембер СО, Барнс К. С., Шапира Р., Шпицнагель Дж. К., Мартин ЛЕ (июль 1983 г.). «Дифференциальное распределение отдельных форм миелопероксидазы в различных субпопуляциях азурофильных гранул нейтрофилов человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 114 (1): 296–303. doi :10.1016/0006-291x(83)91627-3. PMID  6192815.
  8. ^ Le T, Bhushan V, Sochat M, Damisch K, Abrams J, Kallianos K, Boqambar H, Qiu, C, Coleman C (2021). Первая помощь для USMLE Step 1 (ред. 2021 г.). Нью-Йорк: McGraw Hill. стр. 109. ISBN 9781260467529.
  9. ^ ab Kutter D, Devaquet P, Vanderstocken G, Paulus JM, Marchal V, Gothot A (2000). «Последствия полного и субтотального дефицита миелопероксидазы: риск или польза?». Acta Haematologica . 104 (1): 10–5. doi :10.1159/000041062. PMID  11111115. S2CID  36776058.
  10. ^ abcd "Mouse MPO EasyTestTM ELISA Kit" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-03 . Получено 2015-08-06 .
  11. ^ Heinecke JW, Li W, Francis GA, Goldstein JA (июнь 1993 г.). «Тирозильный радикал, генерируемый миелопероксидазой, катализирует окислительное сшивание белков». Журнал клинических исследований . 91 (6): 2866–72. doi :10.1172/JCI116531. PMC 443356. PMID  8390491 . 
  12. ^ Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC (ноябрь 1998). «Внутри фагосомы нейтрофилов: окислители, миелопероксидаза и уничтожение бактерий». Blood . 92 (9): 3007–17. doi :10.1182/blood.V92.9.3007. PMID  9787133.
  13. ^ Davies MJ (февраль 2021 г.). «Миелопероксидаза: механизмы, реакции и ингибирование как терапевтическая стратегия при воспалительных заболеваниях». Фармакология и терапия . 218 : 107685. doi : 10.1016/j.pharmthera.2020.107685. PMID  32961264. S2CID  221865058.
  14. ^ Shao B, Oda MN, Oram JF, Heinecke JW (март 2010 г.). «Миелопероксидаза: окислительный путь для генерации дисфункциональных липопротеинов высокой плотности». Chemical Research in Toxicology . 23 (3): 447–54. doi :10.1021/tx9003775. PMC 2838938. PMID 20043647  . 
  15. ^ Каган В.Е., Кондуру Н.В., Фенг В., Аллен Б.Л., Конрой Дж., Волков Ю., Власова И.И., Беликова Н.А., Янамала Н., Капралов А., Тюрина Ю.Ю., Ши Дж., Кисин Э.Р., Мюррей А.Р., Фрэнкс Дж., Штольц Д., Гоу П., Кляйн-Ситхараман Дж., Фадил Б., Стар А., Шведова А.А. (май 2010 г.). «Углеродные нанотрубки, разлагаемые нейтрофильной миелопероксидазой, вызывают меньшее воспаление легких». Природные нанотехнологии . 5 (5): 354–9. Бибкод : 2010НатНа...5..354К. дои : 10.1038/nnano.2010.44. ПМК 6714564 . ПМИД  20364135. 
    • Клэй Диллоу (6 апреля 2010 г.). «Ученые разработали средство для человеческого организма, позволяющее разлагать углеродные нанотрубки». Popular Science .
  16. ^ ab Davey CA, Fenna RE (август 1996 г.). "2.3 Разрешение рентгеновской кристаллической структуры бисубстратного аналогового ингибитора салицилгидроксамовой кислоты, связанной с человеческой миелопероксидазой: модель для предреакционного комплекса с перекисью водорода". Биохимия . 35 (33): 10967–10973. doi :10.1021/bi960577m. PMID  8718890.
  17. ^ Mathy-Hartert M, Bourgeois E, Grülke S, Deby-Dupont G, Caudron I, Deby C, et al. (апрель 1998 г.). «Очистка миелопероксидазы из полиморфноядерных лейкоцитов лошадей». Канадский журнал ветеринарных исследований . 62 (2): 127–132. PMC 1189459. PMID  9553712 . 
  18. ^ ab Davies MJ (январь 2011 г.). «Окисление, вызванное миелопероксидазой: механизмы биологического повреждения и его предотвращение». Журнал клинической биохимии и питания . 48 (1): 8–19. doi :10.3164/jcbn.11-006FR. PMC 3022070. PMID  21297906 . 
  19. ^ Shaw SA, Vokits BP, Dilger AK, Viet A, Clark CG, Abell LM и др. (Ноябрь 2020 г.). «Открытие и структура-активность связей 7-бензилтриазолопиридинов как стабильных, селективных и обратимых ингибиторов миелопероксидазы». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 28 (22): 115723. doi :10.1016/j.bmc.2020.115723. PMID  33007547. S2CID  222145838.
  20. ^ Shin K, Hayasawa H, Lönnerdal B (март 2001 г.). «Мутации, влияющие на сайт связывания кальция миелопероксидазы и лактопероксидазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 281 (4): 1024–9. doi :10.1006/bbrc.2001.4448. PMID  11237766.
  21. ^ Flint SM, McKinney EF, Smith KG (март 2015 г.). «Развивающиеся концепции патогенеза васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами». Current Opinion in Rheumatology . 27 (2): 197–203. doi :10.1097/BOR.00000000000000145. PMID  25629443. S2CID  20296651.
  22. ^ Zhang R, Brennan ML, Fu X, Aviles RJ, Pearce GL, Penn MS, Topol EJ, Sprecher DL, Hazen SL (ноябрь 2001 г.). «Связь между уровнями миелопероксидазы и риском ишемической болезни сердца». JAMA . 286 (17): 2136–42. doi : 10.1001/jama.286.17.2136 . PMID  11694155.
  23. ^ ab Heslop CL, Frohlich JJ, Hill JS (март 2010 г.). «Миелопероксидаза и С-реактивный белок имеют комбинированную полезность для долгосрочного прогнозирования сердечно-сосудистой смертности после коронарной ангиографии». Журнал Американского колледжа кардиологии . 55 (11): 1102–9. doi : 10.1016/j.jacc.2009.11.050 . PMID  20223364.
  24. ^ Nicholls SJ, Hazen SL (июнь 2005 г.). «Миелопероксидаза и сердечно-сосудистые заболевания». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 25 (6): 1102–11. doi : 10.1161/01.ATV.0000163262.83456.6d . PMID  15790935.
  25. ^ Lau D, Baldus S (июль 2006 г.). «Миелопероксидаза и ее роль в воспалительных сосудистых заболеваниях». Pharmacology & Therapeutics . 111 (1): 16–26. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.06.023. PMID  16476484.
  26. ^ Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles RJ, Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen SL (октябрь 2003 г.). «Прогностическое значение миелопероксидазы у пациентов с болью в груди». The New England Journal of Medicine . 349 (17): 1595–604. doi : 10.1056/NEJMoa035003 . PMID  14573731. S2CID  22084078.
  27. ^ Леонг АС, Купер К, Леонг ФДж (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Greenwich Medical Media. С. 325–326. ISBN 1-84110-100-1.
  28. ^ Csernok E, Moosig F (август 2014 г.). «Текущие и новые методы обнаружения ANCA при васкулите». Nature Reviews. Ревматология . 10 (8): 494–501. doi :10.1038/nrrheum.2014.78. PMID  24890776. S2CID  25292707.
  29. ^ Kettle AJ, Gedye CA, Winterbourn CC (январь 1997). «Механизм инактивации миелопероксидазы гидразидом 4-аминобензойной кислоты». The Biochemical Journal . 321. 321 (2): 503–8. doi :10.1042/bj3210503. PMC 1218097 . PMID  9020887. 

Внешние ссылки