Митоген — это небольшой биологически активный белок или пептид , который побуждает клетку начать деление клеток или увеличивает скорость деления ( митоз ) . Митогенез – это индукция (запуск) митоза, обычно посредством митогена. Механизм действия митогена заключается в том, что он запускает пути передачи сигнала с участием митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), что приводит к митозу.
Митогены действуют преимущественно путем воздействия на набор белков, которые участвуют в ограничении прохождения клеточного цикла . Контрольная точка G1 наиболее непосредственно контролируется митогенами: дальнейшее развитие клеточного цикла не нуждается в митогенах. Точка, в которой митогены больше не нужны для продвижения клеточного цикла, называется « точкой ограничения » и зависит от количества циклинов , которые необходимо пройти. [1] Одним из наиболее важных из них является TP53 , ген, который производит семейство белков, известных как p53. В сочетании с путем Ras он подавляет циклин D1 , циклин-зависимую киназу, если они не стимулируются присутствием митогенов. В присутствии митогенов может вырабатываться достаточное количество циклина D1. Этот процесс каскадно развивается, производя другие циклины, которые стимулируют клетку в достаточной степени, чтобы обеспечить клеточное деление. В то время как животные производят внутренние сигналы, которые могут стимулировать клеточный цикл, внешние митогены могут заставить его развиваться без этих сигналов. [2]
Митогены могут быть как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функция эндогенных митогенов по контролю деления клеток является нормальной и необходимой частью жизненного цикла многоклеточных организмов. Например, у рыбок данио эндогенный митоген Nrg1 вырабатывается в ответ на признаки повреждения сердца. Когда он экспрессируется, он заставляет внешние слои сердца реагировать увеличением скорости деления и производством новых слоев клеток сердечной мышцы взамен поврежденных. Однако этот путь потенциально может быть вредным: экспрессия Nrg1 при отсутствии повреждения сердца вызывает неконтролируемый рост сердечных клеток, создавая увеличение сердца. [3] Некоторые факторы роста , такие как фактор роста эндотелия сосудов, также способны непосредственно действовать как митогены, вызывая рост, напрямую индуцируя репликацию клеток. Это не верно для всех факторов роста, поскольку некоторые факторы роста вместо этого, по-видимому, вызывают митогенные эффекты, такие как рост, косвенно, вызывая высвобождение других митогенов, о чем свидетельствует отсутствие у них митогенной активности in vitro, которой обладает VEGF. [4] Другие хорошо известные митогенные факторы роста включают фактор роста тромбоцитов (PDGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). [5]
Митогены играют важную роль в исследованиях рака из-за их влияния на клеточный цикл. Рак частично определяется отсутствием или неспособностью контролировать клеточный цикл. Обычно это сочетание двух отклонений: во-первых, раковые клетки теряют зависимость от митогенов. Во-вторых, раковые клетки устойчивы к антимитогенам.
Вместо того, чтобы требовать эндогенных или внешних митогенов для продолжения клеточного цикла, раковые клетки способны расти, выживать и размножаться без митогенов. Раковые клетки могут потерять зависимость от внешних митогенов различными путями.
Во-первых, раковые клетки могут вырабатывать свои собственные митогены (этот термин называется аутокринной стимуляцией). [5] Это может привести к смертельно опасной петле положительной обратной связи — опухолевые клетки производят свои собственные митогены, которые стимулируют размножение большего количества опухолевых клеток, которые затем могут производить еще больше митогенов. Например, рассмотрим один из самых ранних идентифицированных онкогенов , p28sis из вируса саркомы обезьян, который вызывает онкогенез у животного-хозяина. Ученые обнаружили, что p28sis имеет почти идентичную аминокислотную последовательность, что и фактор роста тромбоцитов человека (PDGF). [6] Таким образом, опухоли, образуемые вирусом саркомы обезьян, больше не зависят от колебаний PDGF, контролирующего рост клеток; вместо этого они могут производить свои собственные митогены в форме p28sis. При достаточной активности p28sis клетки могут размножаться без ограничений, что приводит к раку.
Во-вторых, раковые клетки могут иметь мутированные рецепторы клеточной поверхности для митогенов. Домен протеинкиназы, обнаруженный на митогенных рецепторах, часто гиперактивируется в раковых клетках, оставаясь включенным даже в отсутствие внешних митогенов. Кроме того, некоторые виды рака связаны с перепроизводством митогенных рецепторов на поверхности клеток. При этой мутации клетки стимулируются к делению за счет аномально низкого уровня митогенов. Одним из таких примеров является HER2 , рецепторная тирозинкиназа, которая реагирует на митоген EGF. Сверхэкспрессия HER2 распространена в 15-30% случаев рака молочной железы [7] , что позволяет клеточному циклу прогрессировать даже при чрезвычайно низких концентрациях EGF. Сверхэкспрессия киназной активности в этих клетках способствует их пролиферации. Они известны как гормонозависимый рак молочной железы, поскольку активация киназы при этом раке связана с воздействием как факторов роста, так и эстрадиола. [8]
В-третьих, нижестоящие эффекторы митогенной передачи сигналов часто мутируют в раковых клетках. Важным митогенным сигнальным путем у человека является путь Ras-Raf-MAPK. Митогенная передача сигналов обычно активирует Ras, ГТФазу, которая затем активирует остальную часть пути MAPK, в конечном итоге экспрессируя белки, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла. Вполне вероятно, что большинство, если не все, раковые заболевания имеют некоторую мутацию в пути Ras-Raf-MAPK, чаще всего в Ras. [5] Эти мутации позволяют активировать этот путь независимо от присутствия митогенов.
Пролиферация клеток часто регулируется не только внешними митогенами, но и антимитогенами, которые ингибируют прохождение клеточного цикла после G1. В нормальных клетках антимитогенная передача сигналов в результате повреждения ДНК препятствует репликации и делению клеток. Опухолевые клетки, устойчивые к антимитогенам, позволяют клеточному циклу двигаться вперед, хотя это должно быть предотвращено каким-либо антимитогенным механизмом. Эта устойчивость к антимитогенам может возникнуть просто из-за чрезмерной стимуляции положительными митогенами. В других случаях опухолевые клетки обладают мутациями потери функции в некоторой части антимитогенного пути. Например, рассмотрим известный антимитоген, трансформирующий фактор роста (TGF-𝝱). TGF-𝝱 действует путем связывания с рецепторами клеточной поверхности и активации регуляторных белков гена Smad. Затем белки Smad вызывают увеличение уровня p15, который ингибирует циклин D1 и предотвращает прогрессирование клеточного цикла. При многих видах рака происходит мутация с потерей функции белков Smad, что сводит на нет весь антимитогенный путь. [5]
Для распространения рака необходима не одна, а несколько митогенных мутаций. Как правило, множественные мутации в различных подсистемах (онкогене и гене-супрессоре опухоли) являются наиболее эффективными при возникновении рака. Например, мутация, которая гиперактивирует онкоген Ras, и другая, которая инактивирует супрессор опухоли pRb, гораздо более канцерогенна, чем любой из белков по отдельности. [5] Опухолевые клетки также устойчивы к стрессовой реакции гиперпролиферации. Нормальные клетки имеют апоптотические белки, которые реагируют на чрезмерную стимуляцию митогенных сигнальных путей, вызывая гибель или старение клеток. Обычно это предотвращает возникновение рака из-за одной онкогенной мутации. В опухолевых клетках обычно существует еще одна мутация, которая также ингибирует апоптотические белки, подавляя реакцию гиперпролиферации на стресс. [5]
Лимфоциты могут вступать в митоз при активации митогенами или антигенами. В-клетки могут делиться, когда они встречают антиген , соответствующий их иммуноглобулину . Т-клетки подвергаются митозу при стимуляции митогенами, производя малые лимфоциты, которые затем отвечают за выработку лимфокинов — веществ , которые модифицируют организм-хозяина для улучшения его иммунитета. В-клетки, с другой стороны, делятся с образованием плазматических клеток при стимуляции митогенами, которые затем производят иммуноглобулины или антитела . [9] Митогены часто используются для стимуляции лимфоцитов и, таким образом, для оценки иммунной функции. Наиболее часто используемые митогены в клинической лабораторной медицине:
Липополисахаридный токсин грамотрицательных бактерий не зависит от тимуса . Они могут напрямую активировать В-клетки, независимо от их антигенной специфичности . Плазматические клетки окончательно дифференцированы и поэтому не могут подвергаться митозу. В-клетки памяти могут размножаться, производя больше клеток памяти или В-клеток плазмы. Именно так работает митоген, то есть индуцируя митоз в В-клетках памяти, заставляя их делиться, при этом некоторые из них становятся плазматическими клетками. [ нужна цитата ]
Пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) могут индуцировать такие ферменты, как фермент ЦОГ-2 . [11] Пути MAPK также могут играть роль в регуляции PTGS2 . [12]