stringtranslate.com

Митоген

Митоген — это небольшой биоактивный белок или пептид , который побуждает клетку начать деление или увеличивает скорость деления ( митоза ). Митогенез — это индукция (запуск) митоза, обычно через митоген. Механизм действия митогена заключается в том, что он запускает пути передачи сигнала , включающие митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК), что приводит к митозу.

Клеточный цикл

Митогены действуют в первую очередь, влияя на набор белков, которые участвуют в ограничении прогрессирования клеточного цикла . Контрольная точка G1 контролируется митогенами наиболее непосредственно: дальнейшее прогрессирование клеточного цикла не требует митогенов для продолжения. Точка, в которой митогены больше не нужны для продвижения клеточного цикла вперед, называется « точкой рестрикции » и зависит от прохождения циклинов . [1] Одним из наиболее важных из них является TP53 , ген, который производит семейство белков, известных как p53. Он, в сочетании с путем Ras , подавляет циклин D1 , циклин-зависимую киназу, если они не стимулируются присутствием митогенов. В присутствии митогенов может быть произведено достаточное количество циклина D1. Этот процесс каскадируется дальше, производя другие циклины, которые стимулируют клетку в достаточной степени, чтобы позволить клеточному делению. В то время как животные производят внутренние сигналы, которые могут продвигать клеточный цикл вперед, внешние митогены могут заставить его прогрессировать без этих сигналов. [2]

Эндогенные митогены

Митогены могут быть как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функция эндогенных митогенов по контролю деления клеток является нормальной и необходимой частью жизненного цикла многоклеточных организмов. Например, у данио-рерио эндогенный митоген Nrg1 вырабатывается в ответ на признаки повреждения сердца. Когда он экспрессируется, он заставляет внешние слои сердца реагировать увеличением скорости деления и выработкой новых слоев клеток сердечной мышцы для замены поврежденных. Однако этот путь может быть потенциально вредным: экспрессия Nrg1 при отсутствии повреждения сердца вызывает неконтролируемый рост клеток сердца, создавая увеличенное сердце. [3] Некоторые факторы роста , такие как фактор роста эндотелия сосудов, также способны напрямую действовать как митогены, вызывая рост путем прямой индукции репликации клеток. Это не относится ко всем факторам роста, так как некоторые факторы роста, по-видимому, вызывают митогенные эффекты, такие как рост, косвенно, вызывая высвобождение других митогенов, о чем свидетельствует отсутствие у них митогенной активности in vitro, которая есть у VEGF. [4] Другие известные митогенные факторы роста включают тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). [5]

Связь с раком

Митогены важны в исследованиях рака из-за их влияния на клеточный цикл. Рак частично определяется отсутствием или неудачей контроля в клеточном цикле. Обычно это сочетание двух аномалий: во-первых, раковые клетки теряют свою зависимость от митогенов. Во-вторых, раковые клетки устойчивы к антимитогенам.

Независимость от митогенов

Вместо того, чтобы требовать эндогенных или внешних митогенов для продолжения клеточного цикла, раковые клетки способны расти, выживать и размножаться без митогенов. Раковые клетки могут потерять свою зависимость от внешних митогенов различными путями.

Во-первых, раковые клетки могут вырабатывать собственные митогены, термин, называемый аутокринной стимуляцией. [5] Это может привести к смертельной положительной обратной связи — опухолевые клетки вырабатывают собственные митогены, которые стимулируют больше опухолевых клеток к репликации, которые затем могут вырабатывать еще больше митогенов. Например, рассмотрим один из самых ранних онкогенов , который был идентифицирован, p28sis из вируса саркомы обезьян, который вызывает опухолеобразование у животного-хозяина. Ученые обнаружили, что p28sis имеет почти идентичную аминокислотную последовательность с человеческим тромбоцитарным фактором роста (PDGF). [6] Таким образом, опухоли, образованные вирусом саркомы обезьян, больше не зависят от колебаний PDGF, которые контролируют рост клеток; вместо этого они могут вырабатывать собственные митогены в форме p28sis. При достаточной активности p28sis клетки могут размножаться без ограничений, что приводит к раку.

Во-вторых, раковые клетки могут иметь мутировавшие рецепторы клеточной поверхности для митогенов. Домен протеинкиназы, обнаруженный на митогенных рецепторах, часто гиперактивирован в раковых клетках, оставаясь включенным даже при отсутствии внешних митогенов. Кроме того, некоторые виды рака связаны с перепроизводством митогенных рецепторов на поверхности клетки. При этой мутации клетки стимулируются к делению аномально низкими уровнями митогенов. Одним из таких примеров является HER2 , рецепторная тирозинкиназа, которая реагирует на митоген EGF. Повышенная экспрессия HER2 распространена в 15-30% случаев рака молочной железы, [7] что позволяет клеточному циклу прогрессировать даже при чрезвычайно низких концентрациях EGF. Повышенная экспрессия киназной активности в этих клетках способствует их пролиферации. Они известны как гормонозависимые виды рака молочной железы, поскольку активация киназы при этих видах рака связана с воздействием как факторов роста, так и эстрадиола. [8]

В-третьих, в раковых клетках часто мутируют эффекторы митогенной сигнализации нижестоящего уровня. Важным митогенным сигнальным путем у людей является путь Ras-Raf-MAPK. Митогенная сигнализация обычно активирует Ras, ГТФазу, которая затем активирует остальную часть пути MAPK, в конечном итоге экспрессируя белки, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла. Вероятно, что большинство, если не все, раковые заболевания имеют некоторую мутацию в пути Ras-Raf-MAPK, чаще всего в Ras. [5] Эти мутации позволяют пути быть конститутивно активированным, независимо от присутствия митогенов.

Устойчивость к антимитогенам

Пролиферация клеток часто регулируется не только внешними митогенами, но и антимитогенами, которые подавляют прогрессирование клеточного цикла после G1. В нормальных клетках антимитогенная сигнализация в результате повреждения ДНК не позволяет клеткам реплицироваться и делиться. Опухолевые клетки, устойчивые к антимитогенам, позволяют клеточному циклу двигаться вперед, когда это должно быть предотвращено каким-либо антимитогенным механизмом. Эта устойчивость к антимитогенам может просто возникнуть из-за чрезмерной стимуляции положительными митогенами. В других случаях опухолевые клетки обладают мутациями потери функции в некоторой части антимитогенного пути. Например, рассмотрим хорошо известный антимитоген, трансформирующий фактор роста (TGF-𝝱). TGF-𝝱 работает, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и активируя регуляторные белки гена Smad. Затем белки Smad вызывают увеличение p15, что ингибирует циклин D1 и предотвращает прогрессирование клеточного цикла. При многих видах рака наблюдается мутация, приводящая к потере функции в белках Smad, что сводит на нет весь антимитогенный путь. [5]

Требуется несколько мутаций

Для распространения рака требуется не одна, а несколько митогенных мутаций. Как правило, множественные мутации в разных подсистемах (онкоген и ген-супрессор опухоли) наиболее эффективны в возникновении рака. Например, мутация, которая гиперактивирует онкоген Ras, и другая, которая инактивирует супрессор опухоли pRb, гораздо более туморогенны, чем любой из белков по отдельности. [5] Опухолевые клетки также устойчивы к стрессовой реакции гиперпролиферации. Нормальные клетки имеют апоптотические белки, которые будут реагировать на чрезмерную стимуляцию митогенных сигнальных путей, вызывая гибель или старение клеток. Это, как правило, предотвращает возникновение рака из-за одной онкогенной мутации. В опухолевых клетках, как правило, есть еще одна мутация, которая также ингибирует апоптотические белки, подавляя стрессовую реакцию гиперпролиферации. [5]

Использование в иммунологии

Лимфоциты могут вступать в митоз, когда они активируются митогенами или антигенами. В-клетки, в частности, могут делиться, когда они сталкиваются с антигеном, соответствующим их иммуноглобулину . Т-клетки подвергаются митозу, когда стимулируются митогенами, чтобы производить малые лимфоциты, которые затем отвечают за выработку лимфокинов , которые являются веществами, которые модифицируют организм хозяина для улучшения его иммунитета. В-клетки, с другой стороны, делятся, чтобы производить плазматические клетки, когда стимулируются митогенами, которые затем производят иммуноглобулины или антитела . [9] Митогены часто используются для стимуляции лимфоцитов и, таким образом, оценки иммунной функции. Наиболее часто используемые митогены в клинической лабораторной медицине:

Липополисахаридный токсин из грамотрицательных бактерий не зависит от тимуса . Они могут напрямую активировать В-клетки через сигнальный путь PI3-киназы, независимо от их антигенной специфичности . [11] Плазматические клетки окончательно дифференцированы и, следовательно, не могут подвергаться митозу. В-клетки памяти могут размножаться, чтобы производить больше клеток памяти или плазменных В-клеток. Вот как работает митоген, то есть, вызывая митоз в В-клетках памяти, чтобы заставить их делиться, и некоторые из них становятся плазматическими клетками.

Другие применения

Пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) могут индуцировать ферменты, такие как фермент ЦОГ-2 . [12] Пути МАРК также могут играть роль в регуляции PTGS2 . [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Бомер и др. «Цитоскелетная целостность необходима на протяжении всей фазы стимуляции митогена клеточного цикла и опосредует зависимую от закрепления экспрессию циклина DI». Январь 1996 г., Молекулярная биология клетки, т. 7, стр. 101-111.
  2. ^ Фойер и др. «Требование митогена для прогрессирования клеточного цикла при отсутствии активности карманного белка». Декабрь 2005 г., Cancer Cell, том 8, стр. 455-466
  3. ^ Гемберлинг и др. «Nrg1 — это митоген кардиомиоцитов, вызванный травмой, для программы эндогенной регенерации сердца у данио-рерио». 1 апреля 2015 г., eLifeSciences. [1]
  4. ^ Льюнг и др. «Фактор роста эндотелия сосудов — секретируемый ангиогенный митоген». 8 декабря 1989 г., Science, т. 246, стр. 1306-1309.
  5. ^ abcdef Морган, Дэвид (2007). «Клеточный цикл: принципы контроля». New Science Press.
  6. ^ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. и др. Фактор роста тромбоцитов структурно связан с предполагаемым трансформирующим белком p28sis вируса саркомы обезьян. Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0
  7. ^ Митри З, Константин Т, О'Реган Р (2012). «Рецептор HER2 при раке молочной железы: патофизиология, клиническое применение и новые достижения в терапии». Исследования и практика химиотерапии. 2012: 743193
  8. ^ Сантен и др. «Роль митоген-активируемой протеинкиназы (МАР) при раке груди». Февраль 2002 г., Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии, том 80, стр. 239-256
  9. ^ Баррет, Джеймс (1980). Основы иммунологии и их медицинское применение (2-е изд.). Сент-Луис: The CV Mosby Company. стр. 52–3. ISBN 978-0-8016-0495-9.
  10. ^ Ассенмахер, Марио; Авраам, Хава Карсентий; Авраам, Шалом; Бала, Шукал, ред. (2005), «Митоген Pokeweed», Энциклопедический справочник по иммунотоксикологии , Springer, стр. 509, номер домена : 10.1007/3-540-27806-0_1183, ISBN 978-3-540-27806-1
  11. ^ Venkataraman, C.; Shankar, G.; Sen, G.; Bondada, S. (1999-08-03). «Активация В-клеток, вызванная бактериальным липополисахаридом, опосредуется сигнальным путем, зависящим от фосфатидилинозитол-3-киназы». Immunology Letters . 69 (2): 233–238. doi :10.1016/s0165-2478(99)00068-1. ISSN  0165-2478. PMID  10482357.
  12. ^ Фонт-Нивес, М.; Санс-Фонс, МГ (2012). «Индукция фермента ЦОГ-2 и снижение экспрессии ЦОГ-1 липополисахаридом (ЛПС) контролируют продукцию простагландина E2 в астроцитах». Журнал биологической химии . 287 (9): 6454–68. doi : 10.1074/jbc.M111.327874 . PMC 3307308. PMID  22219191 . 
  13. ^ Casciani, V; Marinoni, E (2008). «Противоположный эффект форболового эфира PMA на экспрессию мРНК PTGS2 и PGDH в клетках трофобласта хориона человека». Reproductive Sciences . 15 (1): 40–50. doi :10.1177/1933719107309647. PMID  18212353. S2CID  10706385.

Внешние ссылки