Гипотеза двух ударов

Гипотеза Кнудсона , также известная как гипотеза двух ударов , представляет собой гипотезу о том, что большинство генов-супрессоров опухолей требуют инактивации обоих аллелей либо посредством мутаций , либо посредством эпигенетического молчания , чтобы вызвать фенотипические изменения. ^[1] Впервые он был сформулирован Альфредом Г. Кнудсоном в 1971 году ^[2] и косвенно привел к идентификации генов-супрессоров опухолей . За эту работу Кнудсон получил в 1998 году премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования .

Кнудсон провел статистический анализ случаев ретинобластомы — опухоли сетчатки , которая возникает как наследственное заболевание, так и спорадически. Он отметил, что наследственная ретинобластома возникает в более молодом возрасте, чем спорадическое заболевание. Кроме того, у детей с наследственной ретинобластомой опухоль часто развивалась в обоих глазах, что указывает на предрасположенность к ней.

Кнудсон предположил, что для возникновения рака необходимы два «удара» по ДНК. У детей с наследственной ретинобластомой первая мутация в том, что позже было идентифицировано как ген RB1 , была унаследована, вторая — приобретенной. При ненаследственной ретинобластоме вместо этого должны были произойти две мутации или «хиты», прежде чем опухоль могла развиться, что объясняет более позднее начало.

Позже было обнаружено, что канцерогенез (развитие рака) зависит как от мутации протоонкогенов (генов, стимулирующих пролиферацию клеток ), так и от инактивации генов-супрессоров опухолей , то есть генов, которые сдерживают пролиферацию. Однако гипотеза Кнудсона конкретно относится к гетерозиготности генов-супрессоров опухолей. Требуется инактивация обеих аллелей, поскольку обычно достаточно одного функционального гена-супрессора опухоли. Было обнаружено, что некоторые гены-супрессоры опухолей «дозозависимы», поэтому ингибирование одной копии гена (посредством генетической или эпигенетической модификации) может способствовать развитию злокачественного фенотипа, который называется гаплонедостаточностью . ^[3]

Похожие идеи

Полевая канцеризация может быть расширенной формой гипотезы Кнудсона. Это явление, когда различные первичные опухоли развиваются в одной конкретной области тела, что позволяет предположить, что более раннее «поражение» предрасполагает всю область к раку. ^{[ нужна цитата ]}

Объявленный в 2011 году, хромотрипсис также включает в себя множественные мутации, но утверждается, что все они могут проявиться одновременно. Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака, хотя и до 25% случаев рака костей, предполагает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение. Предполагается, что это разрушение происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального клеточного деления , но причина разрушения неизвестна. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не в результате медленного накопления множественных мутаций. ^[4]

Точная функция некоторых генов-супрессоров опухолей в настоящее время неизвестна (например, MEN1 , WT1 ), ^[5] но, основываясь на этих генах в соответствии с гипотезой «двух ударов» Кнудсона, можно с уверенностью предположить, что они являются генами-супрессорами.

Рекомендации

1. Клиническая онкология Абелоффа . Нидерхубер, Джон Э., Армитидж, Джеймс О., Дорошоу, Джеймс Х., Кастан, М.Б. (Майкл Б.), Теппер, Джоэл Э., Предшественник: Абелофф, Мартин Д. (6-е изд.) . Филадельфия, Пенсильвания. 2019. с. 218. ИСБН 978-0-323-56815-9. ОСЛК  1089396489.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: другие ( ссылка )
2. Кнудсон А (1971). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Proc Natl Acad Sci США . 68 (4): 820–823. Бибкод : 1971PNAS...68..820K. дои : 10.1073/pnas.68.4.820 . ПМК 389051 . ПМИД  5279523. 
3. Фанг, Янан; Цао, Ченг-Чунг; Гудман, Барбара К.; Фурумаи, Рёхей; Тирадо, Карлос А.; Авраам, Роберт Т.; Ван, Сяо-Фань (4 августа 2004 г.). «ATR функционирует как зависимый от дозы гена супрессор опухоли на фоне дефицита репарации несоответствия». Журнал ЭМБО . 23 (15): 3164–3174. дои : 10.1038/sj.emboj.7600315. ISSN  0261-4189. ПМК 514932 . ПМИД  15282542. 
4. Стивенс П.Дж., Гринман К.Д., Фу Б. и др. (январь 2011 г.). «Массовая геномная перестройка, произошедшая в результате единственного катастрофического события во время развития рака». Клетка . 144 (1): 27–40. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.055. ПМК 3065307 . ПМИД  21215367. 
5. Кумар, Винай; Аббас, Абул К.; Астер, Джон К. (5 сентября 2014 г.). Роббинс и Котран Патологическая основа болезней. Elsevier Науки о здоровье. ISBN 9780323296359.