stringtranslate.com

Молекула адгезии эпителиальных клеток

Молекула адгезии эпителиальных клеток ( EpCAM ), также известная как CD326 среди других названий, является трансмембранным гликопротеином, опосредующим Ca 2+ -независимую гомотипическую клеточную адгезию в эпителии . [5] EpCAM также участвует в клеточной сигнализации, [6] миграции, [7] пролиферации и дифференцировке. [8] Кроме того, EpCAM обладает онкогенным потенциалом благодаря своей способности повышать уровень c-myc , e-fabp и циклинов A и E. [9] Поскольку EpCAM экспрессируется исключительно в эпителии и новообразованиях эпителиального происхождения, EpCAM можно использовать в качестве диагностического маркера для различных видов рака. По-видимому, он играет роль в опухолеобразовании и метастазировании карцином , поэтому он также может выступать в качестве потенциального прогностического маркера и потенциальной мишени для иммунотерапевтических стратегий. [10]

Модель выражения

Впервые обнаруженный в 1979 году, EpCAM изначально был описан как доминирующий поверхностный антиген карциномы толстой кишки человека. [11] Из-за его распространенности во многих карциномах, он был «открыт» много раз. [12] Поэтому EpCAM имеет много псевдонимов, наиболее заметными из которых являются TACSTD1 (трансдуктор кальциевого сигнала, ассоциированный с опухолью 1), CD326 (кластер дифференциации 326) и антиген 17-1A. [13]

Экспрессия EpCAM не ограничивается карциномами толстой кишки человека; на самом деле, EpCAM экспрессируется в различных эпителиальных тканях человека, карциномах, прогениторных и стволовых клетках . Однако EpCAM не обнаруживается в неэпителиальных клетках или раковых опухолях неэпителиального происхождения. EpCAM экспрессируется на базолатеральной мембране всех простых (особенно железистых), псевдомногослойных и переходных эпителиев. Напротив, нормальные многослойные плоские эпителии отрицательны для EpCAM. Уровень экспрессии может значительно различаться между отдельными типами тканей. В желудочно-кишечном тракте желудочный эпителий экспрессирует очень низкие уровни EpCAM. Уровни экспрессии существенно выше в тонком кишечнике , а в толстой кишке EpCAM, вероятно, экспрессируется на самых высоких уровнях среди всех типов эпителиальных клеток. [13]

EpCAM часто активируется в карциномах, но не экспрессируется в раковых опухолях неэпителиального происхождения. В раковых клетках EpCAM экспрессируется в рассеянном паттерне по всей клеточной мембране. [14] Однако экспрессия EpCAM в карциномах часто неоднородна; некоторые клетки в опухоли имеют больше EpCAM, чем другие клетки в той же опухоли.

Плоскоклеточные карциномы часто экспрессируют EpCAM, тогда как нормальные плоскоклеточные клетки не экспрессируют EpCAM. Экспрессия EpCAM различается между различными типами почечноклеточных карцином, а экспрессия EpCAM увеличивается при развитии резистентности к андрогенам при раке простаты . [15] Все это указывает на полезность EpCAM в качестве диагностического инструмента для различных видов рака.

Структура

Хотя EpCAM идентифицирован как молекула клеточной адгезии, структурно он не похож ни на одно из четырех основных семейств молекул клеточной адгезии , а именно кадгерины , интегрины , селектины и члены суперсемейства иммуноглобулинов. [ 13]

EpCAM — это гликозилированный , 30-40-кДа мембранный белок типа I. Последовательность молекулы EpCAM предсказывает наличие трех потенциальных участков гликозилирования, связанных с N. Он состоит из 314 аминокислот . EpCAM состоит из внеклеточного домена (242 аминокислоты) с доменами, подобными повторам эпидермального фактора роста (EGF) и тиреоглобулина , одного трансмембранного домена (23 аминокислоты) и короткого внутриклеточного домена (26 аминокислот). [10] Внеклеточный домен иногда называют EpEX, а внутриклеточный домен иногда называют EpICD. [14]

Функция

Точная функция EpCAM в настоящее время выясняется, но, по-видимому, EpCAM играет много разных ролей.

Адгезия клеток

Впервые было обнаружено, что EpCAM играет роль в адгезии гомотипических клеток. [5] Это означает, что EpCAM на поверхности одной клетки связывается с EpCAM на соседней клетке, тем самым удерживая клетки вместе. Адгезии, опосредованные EpCAM, относительно слабы по сравнению с некоторыми другими молекулами адгезии, такими как классические кадгерины.

EpICD необходим для EpCAM для опосредования межклеточной адгезии; EpCAM опосредует межклеточную адгезию и связывается с актиновым цитоскелетом через EpICD. [16]

EpCAM оказывает отрицательное влияние на адгезии, опосредованные кадгерином. Сверхэкспрессия EpCAM не изменяет общий клеточный уровень кадгеринов, а скорее снижает ассоциацию комплекса кадгерин/ катенин в цитоскелете . По мере увеличения экспрессии EpCAM общее количество α-катенина уменьшается, тогда как клеточные уровни β-катенина остаются постоянными. [17]

Гомотипическая адгезивная активность была поставлена ​​под сомнение, поскольку ряд биохимических экспериментов in vivo и in vitro не смогли обнаружить транс-взаимодействия. [18] Проадгезивная активность EpCAM может быть объяснена альтернативными моделями, [19] основанными на его способности регулировать сигнализацию PKC и активность миозина. [20]

Недавно было обнаружено, что EpCAM способствует поддержанию плотных контактов. [21]

Активная пролиферация в ряде эпителиальных тканей связана с повышенной или de novo экспрессией EpCAM. Это особенно заметно в тканях, которые обычно не обнаруживают или обнаруживают низкие уровни экспрессии EpCAM, таких как плоский эпителий. Уровень экспрессии EpCAM коррелирует с пролиферативной активностью кишечных клеток и обратно коррелирует с их дифференциацией. [8]

Роль в раке

EpCAM может быть расщеплен, что придает молекуле онкогенный потенциал. После расщепления внеклеточный домен (EpEX) высвобождается в область, окружающую клетку, а внутриклеточный домен (EpICD) высвобождается в цитоплазму клетки. EpICD образует комплекс с белками FHL2, β-катенином и Lef внутри ядра. Затем этот комплекс связывается с ДНК и способствует транскрипции различных генов. Цели повышения регуляции включают c-myc , e-fabp и циклины A и E. [6] Это имеет эффект содействия росту опухоли. Кроме того, расщепленный EpEX может стимулировать расщепление дополнительных молекул EpCAM, что приводит к возникновению положительной обратной связи . [14] Количество β-катенина в ядре может модулировать уровень экспрессии EpCAM. [22]

EpCAM также может играть роль в эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) в опухолях, хотя его точные эффекты плохо изучены. Его способность подавлять E-кадгерин предполагает, что EpCAM будет способствовать EMT и метастазированию опухоли, но его гомотипические свойства клеточной адгезии могут противодействовать его способности подавлять E-кадгерин. [23] Результаты разных исследований часто противоречивы. Например, в одном исследовании подавление EpCAM с помощью короткой интерферирующей РНК (siRNA) привело к снижению пролиферации, миграции и инвазии клеток рака молочной железы in vitro [7], что подтверждает роль EpCAM в содействии EMT. В другом исследовании было обнаружено, что клетки, проходящие EMT, подавляют EpCAM. [24] В одном исследовании эпителиальные опухоли часто были сильно положительными для EpCAM, но мезенхимальные опухоли показали только случайную и слабую позитивность. [15] Было высказано предположение, что экспрессия EpCAM снижается во время ЭПТ, но затем повышается, как только метастазы достигают будущего места опухоли. [25]

Клиническое значение

Цель для иммунотерапии

Было высказано предположение, что поскольку EpCAM в нормальном эпителии экспрессируется в основном на базолатеральной мембране, он будет гораздо менее доступен для антител, чем EpCAM в раковой ткани, где он однородно распределен на поверхности раковых клеток. Помимо того, что он сверхэкспрессируется во многих карциномах, EpCAM экспрессируется в раковых стволовых клетках, что делает EpCAM привлекательной мишенью для иммунотерапии . Однако гетерогенная экспрессия EpCAM в карциномах и тот факт, что EpCAM не является опухолеспецифичным (т. е. он обнаруживается в нормальном эпителии), вызывают опасения, что иммунотерапия, направленная на EpCAM, может иметь серьезные побочные эффекты. [13] Поскольку роль EpCAM в сигнализации раковых клеток лучше изучена, сигнализация EpCAM, а не сам EpCAM, может быть мишенью для терапевтического вмешательства. [14]

Эдреколомаб , катумаксомаб , нофетумомаб и другие моноклональные антитела предназначены для связывания с ним. [10] [26]

Гистопатология

Сравнение окраски H&E (слева) с иммуногистохимическим окрашиванием BerEP4 (справа) на патологическом срезе с базальноклеточной карциномой (БКК) с плоскоклеточной метаплазией. На этом изображении BerEP4 окрашивает только клетки БКК. [27]

EpCAM часто сверхэкспрессируется в некоторых карциномах , включая рак молочной железы , рак толстой кишки и базальноклеточную карциному кожи. [28] Поэтому диагностике таких состояний может помочь иммуногистохимия с использованием BerEp4 , который является антителом к ​​EpCAM. [28]

Генетические нарушения

Проблема в EpCAM может косвенно вызывать синдром Линча [29] , генетическое расстройство, которое приводит к повышенному риску рака. Удаление части 3'-конца гена EpCAM вызывает эпигенетическую инактивацию гена MSH2 путем гиперметилирования промоторной области гена MSH2.

Мутации в EpCAM также связаны с врожденной пучковой энтеропатией [30], которая вызывает трудноизлечимую диарею у новорожденных детей.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000119888 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045394 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Литвинов СВ, Велдерс МП, Баккер HA, Флерен ГДж, Варнаар СО (апрель 1994 г.). "Ep-CAM: человеческий эпителиальный антиген является гомофильной молекулой межклеточной адгезии". Журнал клеточной биологии . 125 (2): 437–46. doi :10.1083/jcb.125.2.437. PMC 2120036. PMID  8163559 . 
  6. ^ ab Maetzel D, Denzel S, Mack B, Canis M, Went P, Benk M и др. (февраль 2009 г.). «Ядерная сигнализация с помощью ассоциированного с опухолью антигена EpCAM». Nature Cell Biology . 11 (2): 162–71. doi :10.1038/ncb1824. PMID  19136966. S2CID  8616872.
  7. ^ ab Osta WA, Chen Y, Mikhitarian K, Mitas M, Salem M, Hannun YA и др. (август 2004 г.). «EpCAM сверхэкспрессируется при раке груди и является потенциальной целью для генной терапии рака груди». Cancer Research . 64 (16): 5818–24. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0754 . PMID  15313925.
  8. ^ аб Литвинов С.В., ван Дрил В., ван Рейн К.М., Баккер Х.А., ван Крикен Х., Флерен Г.Дж., Варнаар С.О. (март 1996 г.). «Экспрессия Ep-CAM в плоском эпителии шейки матки коррелирует с повышенной пролиферацией и исчезновением маркеров терминальной дифференцировки». Американский журнал патологии . 148 (3): 865–75. ПМК 1861708 . ПМИД  8774141. 
  9. ^ Münz M, Kieu C, Mack B, Schmitt B, Zeidler R, Gires O (июль 2004 г.). «Ассоциированный с карциномой антиген EpCAM активирует c-myc и индуцирует пролиферацию клеток». Oncogene . 23 (34): 5748–58. doi : 10.1038/sj.onc.1207610 . PMID  15195135. S2CID  32348616.
  10. ^ abc Armstrong A, Eck SL (2003). "EpCAM: новая терапевтическая цель для старого ракового антигена". Cancer Biology & Therapy . 2 (4): 320–6. doi : 10.4161/cbt.2.4.451 . PMID  14508099.
  11. ^ Herlyn D, Herlyn M, Steplewski Z, Koprowski H (август 1979). «Моноклональные антитела в клеточно-опосредованной цитотоксичности против меланомы человека и колоректальной карциномы». European Journal of Immunology . 9 (8): 657–9. doi :10.1002/eji.1830090817. PMID  499332. S2CID  28251532.
  12. ^ Baeuerle PA, Gires O (февраль 2007 г.). «EpCAM (CD326) находит свою роль в раке». British Journal of Cancer . 96 (3): 417–23. doi :10.1038/sj.bjc.6603494. PMC 2360029. PMID  17211480 . 
  13. ^ abcd Balzar M, Winter MJ, de Boer CJ, Litvinov SV (октябрь 1999). "Биология антигена 17-1A (Ep-CAM)". Журнал молекулярной медицины . 77 (10): 699–712. doi :10.1007/s001099900038. PMID  10606205. S2CID  13253137.
  14. ^ abcd Munz M, Baeuerle PA, Gires O (июль 2009 г.). «Возникающая роль EpCAM в передаче сигналов раковых и стволовых клеток». Cancer Research . 69 (14): 5627–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0654 . PMID  19584271.
  15. ^ ab Went PT, Lugli A, Meier S, Bundi M, Mirlacher M, Sauter G, Dirnhofer S (январь 2004 г.). «Частая экспрессия белка EpCam в человеческих карциномах». Human Pathology . 35 (1): 122–8. doi :10.1016/j.humpath.2003.08.026. PMID  14745734.
  16. ^ Бальзар М., Баккер Х.А., Бриэр-де-Брюин И.Х., Флерен Г.Дж., Варнаар С.О., Литвинов С.В. (август 1998 г.). «Цитоплазматический хвост регулирует функцию межклеточной адгезии молекулы адгезии эпителиальных клеток». Молекулярная и клеточная биология . 18 (8): 4833–43. дои : 10.1128/MCB.18.8.4833. ПМК 109068 . ПМИД  9671492. 
  17. ^ Литвинов СВ, Бальзар М, Винтер МДж, Баккер HA, Бриэр-де Брюйн ИХ, Принс Ф и др. (декабрь 1997 г.). «Молекула адгезии эпителиальных клеток (Ep-CAM) модулирует межклеточные взаимодействия, опосредованные классическими кадгеринами». Журнал клеточной биологии . 139 (5): 1337–48. doi :10.1083/jcb.139.5.1337. PMC 2140211. PMID  9382878 . 
  18. ^ Gaber A, Kim SJ, Kaake RM, Benčina M, Krogan N, Šali A и др. (сентябрь 2018 г.). «Гомоолигомеризация EpCAM не является основой его роли в межклеточной адгезии». Scientific Reports . 8 (1): 13269. Bibcode :2018NatSR...813269G. doi :10.1038/s41598-018-31482-7. PMC 6125409 . PMID  30185875. 
  19. ^ Fagotto F, Aslemarz A (сентябрь 2020 г.). «EpCAM клеточные функции в адгезии и миграции, и потенциальное воздействие на инвазию: критический обзор». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры по раку . 1874 (2): 188436. doi : 10.1016/j.bbcan.2020.188436 . PMID  32976980. S2CID  221939186.
  20. ^ Магзал Н., Каяли Х.А., Рохани Н., Каджава А.В., Фаготто Ф (ноябрь 2013 г.). «EpCAM контролирует сократимость актомиозина и клеточную адгезию путем прямого ингибирования PKC». Развивающая клетка . 27 (3): 263–77. дои : 10.1016/j.devcel.2013.10.003 . ПМИД  24183651.
  21. ^ Varadarajan S, Raya-Sandino A, Nusrat A (декабрь 2022 г.). «Обрезка EpCAM для высвобождения Claudin-7 для большего блага эпителиального барьера». Журнал клеточной биологии . 222 (1): e202211127. doi : 10.1083/jcb.202211127 . PMC 9754701. PMID  36516449 . 
  22. ^ Yamashita T, Budhu A, Forgues M, Wang XW (ноябрь 2007 г.). «Активация маркера стволовых клеток печени EpCAM сигнализацией Wnt-бета-катенина при гепатоцеллюлярной карциноме». Cancer Research . 67 (22): 10831–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0908 . PMID  18006828.
  23. ^ Patriarca C, Macchi RM, Marschner AK, Mellstedt H (февраль 2012 г.). «Экспрессия молекул адгезии эпителиальных клеток (CD326) при раке: краткий обзор». Cancer Treatment Reviews . 38 (1): 68–75. doi :10.1016/j.ctrv.2011.04.002. PMID  21576002.
  24. ^ Santisteban M, Reiman JM, Asiedu MK, Behrens MD, Nassar A, Kalli KR и др. (апрель 2009 г.). «Иммуноиндуцированный переход эпителия в мезенхиму in vivo генерирует стволовые клетки рака груди». Cancer Research . 69 (7): 2887–95. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-3343. PMC 2664865 . PMID  19276366. 
  25. ^ van der Gun BT, Melchers LJ, Ruiters MH, de Leij LF, McLaughlin PM, Rots MG (ноябрь 2010 г.). «EpCAM в канцерогенезе: хорошее, плохое или уродливое». Канцерогенез . 31 (11): 1913–21. doi : 10.1093/carcin/bgq187 . PMID  20837599.
  26. ^ Punt CJ, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, Monson J, et al. (август 2002 г.). «Эдреколомаб отдельно или в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой в адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии: рандомизированное исследование». Lancet . 360 (9334): 671–7. doi :10.1016/S0140-6736(02)09836-7. PMID  12241873. S2CID  42391189.
  27. ^ Sunjaya AP, Sunjaya AF, Tan ST (2017). «Использование иммуногистохимического окрашивания BEREP4 для обнаружения базальноклеточной карциномы». Журнал рака кожи . 2017 : 2692604. doi : 10.1155/2017/2692604 . PMC 5804366. PMID  29464122 . 
  28. ^ ab Dasgeb B, Mohammadi TM, Mehregan DR (2013). «Использование Ber-EP4 и эпителиального специфического антигена для дифференциации клинических симуляторов базальноклеточной карциномы». Биомаркеры рака . 5 : 7–11. doi : 10.4137/BIC.S11856 . PMC 3791948. PMID  24179394 . 
  29. ^ Томита Н., Ямано Т., Мацубара Н., Тамура К. (февраль 2013 г.). «[Новое генетическое заболевание синдрома Линча - делеция гена EPCAM]». Ган Кагаку Рёхо. Рак и химиотерапия . 40 (2): 143–7. ПМИД  23411950.
  30. ^ Sivagnanam M, Mueller JL, Lee H, Chen Z, Nelson SF, Turner D, et al. (август 2008 г.). «Идентификация EpCAM как гена врожденной пучковой энтеропатии». Гастроэнтерология . 135 (2): 429–37. doi :10.1053/j.gastro.2008.05.036. PMC 2574708. PMID  18572020 . 

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .