Фактор V Лейден ( rs6025 или F5 p.R506Q [1] ) является вариантом (мутировавшей формой) человеческого фактора V (одного из нескольких веществ, которые помогают крови сворачиваться), что вызывает увеличение свертываемости крови ( гиперкоагуляцию ). Из-за этой мутации белок C , антикоагулянтный белок, который обычно ингибирует прокоагуляционную активность фактора V, не способен нормально связываться с фактором V, что приводит к гиперкоагуляционному состоянию, т. е. повышенной тенденции пациента к образованию аномальных и потенциально опасных тромбов. [2] Фактор V Лейден является наиболее распространенным наследственным нарушением гиперкоагуляции (склонности к свертыванию крови) среди этнических европейцев. [3] [4] [5] Он назван в честь голландского города Лейден , где он был впервые идентифицирован в 1994 году Рогиром Марией Бертиной под руководством (и в лаборатории) Питера Хендрика Рейтсмы. [6] Несмотря на повышенный риск венозных тромбоэмболий , у людей с одной копией этого гена не было обнаружено более короткой жизни, чем у населения в целом. [7] Это аутосомно- доминантное генетическое заболевание с неполной пенетрантностью .
Симптомы фактора V Лейдена различаются у разных людей. У некоторых людей есть ген F5, и у них никогда не развивается тромбоз, в то время как у других людей тромбоз повторяется до 30 лет. Эта изменчивость зависит от количества мутаций гена F5 (хромосома 1) у человека, наличия других изменений генов, связанных со свертываемостью крови, и косвенных факторов риска, таких как хирургическое вмешательство, использование оральных контрацептивов и беременность. [ необходима цитата ]
Симптомы фактора V Лейдена включают: [ необходима цитата ]
Использование гормонов, таких как оральные контрацептивы (ОКП) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включая эстроген и эстрогеноподобные препараты, принимаемые после менопаузы, увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен и легочной артерии. Здоровые женщины, принимающие ОКП, имеют в три-четыре раза более высокий риск развития тромбоза глубоких вен или легочной артерии по сравнению с женщинами, которые не принимают ОКП. Женщины с фактором V Лейдена, принимающие ОКП, имеют примерно в 35 раз более высокий риск развития тромбоза глубоких вен или легочной артерии по сравнению с женщинами без фактора V Лейдена и теми, кто не принимает ОКП. Аналогичным образом, женщины в постменопаузе, принимающие ЗГТ, имеют в два-три раза более высокий риск развития тромбоза глубоких вен или легочной артерии, чем женщины, которые не принимают ЗГТ, а женщины с фактором V Лейдена, принимающие ЗГТ, имеют в 15 раз более высокий риск. Женщины с гетерозиготным фактором V Лейдена, принимающие решения об использовании ОКП или ЗГТ, должны учитывать эту статистику при оценке рисков и преимуществ лечения. [ необходима цитата ]
В нормальном пути фактор V функционирует как кофактор , позволяя фактору Xa активировать протромбин , что приводит к образованию фермента тромбина . Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген , образуя фибрин , который полимеризуется, образуя плотную сетку, составляющую большую часть сгустка . Активированный протеин C является естественным антикоагулянтом , который ограничивает степень свертывания крови путем расщепления и разрушения фактора V. [ необходима цитата ]
Фактор V Лейдена — это аутосомно-доминантное генетическое состояние, которое демонстрирует неполную пенетрантность , то есть не у каждого человека, имеющего мутацию, развивается заболевание. Состояние приводит к варианту фактора V, который не может так легко разрушаться активированным протеином C. Ген , кодирующий белок, называется F5 . Мутация этого гена — однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — находится в экзоне 10. [8] Как миссенс -замена аминокислоты R на аминокислоту Q, она изменяет аминокислоту белка с аргинина на глутамин . В зависимости от выбранного начала положение нуклеотидного варианта находится либо в позиции 1691, либо в позиции 1746. [9] Это также влияет на положение аминокислоты для варианта, которое может быть либо 506, либо 534. (Вместе с общим отсутствием стандарта номенклатуры, эта дисперсия означает, что SNP может быть обозначен несколькими способами, такими как G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота обычно является местом расщепления для активированного белка C, мутация предотвращает эффективную инактивацию фактора V. Когда фактор V остается активным, это способствует избыточной выработке тромбина, что приводит к образованию избыточного фибрина и избыточному свертыванию крови. [10]
Чрезмерное свертывание, которое происходит при этом расстройстве, почти всегда ограничивается венами , [ 11] где свертывание может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ). Если венозные сгустки отрываются, они могут перемещаться через правую сторону сердца в легкие , где они блокируют легочный кровеносный сосуд и вызывают тромбоэмболию легочной артерии . Это расстройство крайне редко приводит к образованию сгустков в артериях, которые могут привести к инсульту или сердечному приступу , хотя «мини-инсульт», известный как транзиторная ишемическая атака , встречается чаще. Учитывая, что это заболевание демонстрирует неполное доминирование , те, кто гомозиготен по мутированному аллелю, подвергаются повышенному риску событий, описанных выше, по сравнению с теми, кто гетерозиготен по мутации. [12]
Подозрение на фактор V Лейдена как причину любого тромботического события следует рассматривать у любого пациента европеоидной расы моложе 45 лет или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Существует несколько различных методов, с помощью которых можно диагностировать это состояние. Большинство лабораторий проводят скрининг пациентов «группы риска» либо с помощью теста на основе змеиного яда (например, время разбавленного яда гадюки Рассела ), либо с помощью теста на основе АЧТВ . В обоих методах время, необходимое для свертывания крови, уменьшается при наличии мутации фактора V Лейдена. Это делается путем одновременного проведения двух тестов; один тест проводится в присутствии активированного белка C, а другой — в его отсутствие. Соотношение определяется на основе двух тестов, и результаты показывают лаборатории, работает активированный белок C или нет. Существует также генетический тест, который можно провести для этого расстройства. Мутация (замена 1691G→A) удаляет сайт расщепления эндонуклеазы рестрикции MnlI , поэтому ПЦР , обработка MnlI и затем электрофорез ДНК дадут диагноз. Другие анализы на основе ПЦР, такие как iPLEX, также могут определять зиготность и частоту варианта. [ необходима цитата ]
Поскольку лекарств пока нет, лечение направлено на профилактику тромботических осложнений. Антикоагулянты обычно не рекомендуются для людей с гетерозиготным фактором V Лейдена, если только нет дополнительных факторов риска, но назначаются, когда такое событие происходит. [13] [14] [15] Единичный случай тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у людей с фактором V Лейдена требует временного лечения антикоагулянтами, но, как правило, не пожизненного лечения. [13] Кроме того, временное лечение антикоагулянтом, таким как гепарин, может потребоваться в периоды особенно высокого риска тромбоза, например, при крупной операции. [13] [15] Однако люди с гомозиготным фактором V Лейдена или гетерозиготным фактором V Лейдена с дополнительной тромбофилией должны рассматриваться для пожизненной пероральной антикоагуляции. [15]
Исследования показали, что около 5 процентов европеоидов в Северной Америке имеют фактор V Лейдена. Данные показали, что распространенность фактора V Лейдена выше среди европеоидов, чем среди американцев из числа меньшинств. [16] [17] Одно исследование также предположило, что «мутация фактора V-Лейдена сегрегирует в популяциях со значительной примесью европеоидов и редко встречается в генетически далеких неевропейских группах». [18] До 30 процентов пациентов, у которых наблюдается тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии, имеют это состояние. Риск развития тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследовал ли человек одну или две копии мутации фактора V Лейдена. Наследование одной копии мутации от родителя ( гетерозиготность ) увеличивает вероятность развития тромба в четыре-восемь раз. Люди, которые унаследовали две копии мутации ( гомозиготность ), по одной от каждого родителя, могут иметь до 80 раз более высокий обычный риск развития этого типа тромба. [19] Учитывая, что риск развития аномального тромба в среднем составляет около 1 из 1000 в год в общей популяции, наличие одной копии мутации фактора V Лейдена увеличивает этот риск до 3 из 1000 - 8 из 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 из 1000. [20] Неясно, подвержены ли эти люди повышенному риску рецидивирующего венозного тромбоза. Хотя только 1 процент людей с фактором V Лейдена имеют две копии дефектного гена, эти гомозиготные люди имеют более тяжелое клиническое состояние. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза, включая курение , использование содержащих эстроген (комбинированных) форм гормональной контрацепции и недавнюю операцию , еще больше увеличивает вероятность того, что у человека с мутацией фактора V Лейдена разовьется тромбоз глубоких вен. [ необходима цитата ]
Женщины с фактором V Лейден имеют существенно повышенный риск образования тромбов во время беременности (и при приеме эстрогенсодержащих противозачаточных таблеток или заместительной гормональной терапии) в форме тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. У них также может быть небольшой повышенный риск преэклампсии , может быть небольшой повышенный риск рождения детей с низкой массой тела, может быть небольшой повышенный риск выкидыша и мертворождения из-за образования тромбов в плаценте, пуповине или плоде (образование тромбов у плода может зависеть от того, унаследовал ли ребенок ген) или влияния системы свертывания на развитие плаценты. [21] Обратите внимание, что многие из этих женщин переживают одну или несколько беременностей без каких-либо трудностей, в то время как у других могут неоднократно возникать осложнения беременности, а у других могут образовываться тромбы в течение нескольких недель после зачатия. [ необходима цитата ]
