Натриево-кальциевый обменник

Антипортерный мембранный белок, удаляющий кальций из клеток.

Натрий -кальциевый обменник (часто обозначаемый Na ⁺ /Ca2 ⁺ обменником , обменным белком или NCX ) представляет собой антипортерный мембранный белок , который удаляет кальций из клеток. Он использует энергию, запасенную в электрохимическом градиенте натрия (Na ⁺ ), позволяя Na ⁺ течь вниз по градиенту через плазматическую мембрану в обмен на контрперенос ионов кальция (Ca2 ⁺ ). Один ион кальция экспортируется, а импортируются три иона натрия. ^[1] Обменник существует во многих различных типах клеток и видах животных. ^[2] NCX считается одним из наиболее важных клеточных механизмов удаления Ca ²⁺ . ^[2]

Обменник обычно обнаруживается в плазматических мембранах, митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме возбудимых клеток. ^{[3] [4]}

Функция

Натрий-кальциевый обменник — лишь одна из систем, с помощью которых цитоплазматическая концентрация ионов кальция в клетке поддерживается на низком уровне. Обменник не очень прочно связывается с Ca ²⁺ (имеет низкое сродство), но может быстро переносить ионы (обладает высокой емкостью), перенося до пяти тысяч ионов Ca ²⁺ в секунду. ^[5] Следовательно, для эффективности необходимы большие концентрации Ca ^{2+ , но он полезен для избавления клетки от большого количества Ca 2+} за короткое время, что необходимо в нейроне после потенциала действия . Таким образом, обменник также, вероятно, играет важную роль в восстановлении нормальной концентрации кальция в клетке после эксайтотоксического инсульта. ^[3] Такой первичный переносчик ионов кальция присутствует в плазматической мембране большинства клеток животных. Другим, более распространенным трансмембранным насосом , который экспортирует кальций из клетки , является Са ²⁺ АТФаза плазматической мембраны (PMCA), которая имеет гораздо более высокое сродство, но гораздо меньшую емкость. Поскольку PMCA способен эффективно связываться с Ca ²⁺ , даже когда его концентрации довольно низкие, он лучше подходит для задачи поддержания очень низких концентраций кальция, которые обычно находятся внутри клетки. ^[6] Обменник Na ⁺ /Ca ^{2+ дополняет Ca 2+} -АТФазу с высоким сродством и низкой емкостью , и вместе они участвуют в различных клеточных функциях, включая:

• контроль нейросекреции
• активность фоторецепторных клеток
• расслабление сердечной мышцы
• поддержание концентрации Ca ²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме сердечных клеток
• поддержание концентрации Са ²⁺ в эндоплазматическом ретикулуме как возбудимых, так и невозбудимых клеток
• связь возбуждения-сокращения
• поддержание низкой концентрации Ca ²⁺ в митохондриях

Обменник также участвует в нарушении сердечной электропроводности, известном как отсроченная постдеполяризация . ^[7] Считается, что внутриклеточное накопление Ca ²⁺ вызывает активацию обменника Na ⁺ /Ca ²⁺ . В результате происходит кратковременный приток суммарного положительного заряда (помните: 3 Na ⁺ внутрь, 1 Ca ²⁺ наружу), вызывая тем самым клеточную деполяризацию. ^[7] Эта аномальная клеточная деполяризация может привести к сердечной аритмии.

обратимость

Поскольку транспорт является электрогенным (изменяет мембранный потенциал), деполяризация мембраны может изменить направление обменника, если клетка достаточно деполяризована, что может произойти при эксайтотоксичности . ^[1] Кроме того, как и в случае с другими транспортными белками, количество и направление транспорта зависят от трансмембранных градиентов субстрата. ^[1] Этот факт может быть защитным, поскольку увеличение внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ , возникающее при эксайтотоксичности, может активировать обменник в прямом направлении даже в присутствии пониженной внеклеточной концентрации Na ⁺ . ^[1] Однако это также означает, что, когда внутриклеточные уровни Na ^​​+ поднимаются выше критической точки, NCX начинает импортировать Ca ²⁺ . ^{[1] [8] [9]} NCX может работать как в прямом, так и в обратном направлении одновременно в разных областях клетки, в зависимости от совокупного воздействия градиентов Na ⁺ и Ca ²⁺ . ^[1] Этот эффект может продлевать переходные процессы кальция после всплесков активности нейронов, тем самым влияя на обработку нейронной информации. ^{[10] [11]}

Обменник Na + /Ca2 + в потенциале действия сердца

Способность обменника Na ⁺ /Ca2 ⁺ менять направление тока проявляется во время потенциала сердечного действия . Из-за деликатной роли, которую Ca ²⁺ играет в сокращении сердечной мышцы, клеточная концентрация Ca ²⁺ тщательно контролируется. Во время потенциала покоя обменник Na ⁺ /Ca2 ⁺ использует большой внеклеточный градиент концентрации Na+, чтобы помочь выкачать Ca2 ⁺ из клетки. ^[12] Фактически, обменник Na ⁺ /Ca ²⁺ большую часть времени находится в положении выхода Ca ²⁺ . Однако во время подъема потенциала действия сердца происходит большой приток ионов Na ⁺ . Это деполяризует клетку и смещает мембранный потенциал в положительную сторону. В результате происходит значительное увеличение внутриклеточного [Na ⁺ ]. Это вызывает переключение обменника Na ⁺ /Ca ²⁺ на выкачивание ионов Na ⁺ из клетки и ионов Ca ²⁺ в клетку. ^[12] Однако это разворот обменника длится лишь мгновение из-за внутреннего повышения [Ca ²⁺ ] в результате притока Ca ²⁺ через кальциевый канал L-типа , и обменник возвращается в прямое направление. потока, выкачивающего Ca ²⁺ из клетки. ^[12]

Хотя обменник обычно работает в положении оттока Ca ²⁺ (за исключением начала потенциала действия), при определенных условиях обменник может ненормально переключиться в обратное положение (приток Ca ²⁺ , отток Na ⁺ ). Ниже перечислены несколько клеточных и фармацевтических состояний, при которых это происходит. ^[12]

• Внутреннее [Na ⁺ ] выше обычного (как это бывает, когда дигоксин и другие препараты сердечных гликозидов блокируют насос Na ⁺ /K ⁺ -АТФазы ).
• ^{Высвобождение Са 2+} из саркоплазматического ретикулума ингибируется.
• Другие каналы притока Ca ²⁺ ингибируются.
• Если продолжительность потенциала действия увеличена.

Состав

На основании предсказаний вторичной структуры и гидрофобности первоначально предполагалось, что NCX будет иметь 9 трансмембранных спиралей . ^[13] Считается, что это семейство возникло в результате дупликации гена из-за очевидной псевдосимметрии в первичной последовательности трансмембранного домена. ^[14] Между псевдосимметричными половинками находится цитоплазматическая петля, содержащая регуляторные домены. ^[15] Эти регуляторные домены имеют структуры, подобные домену C2 , и отвечают за регуляцию кальция. ^{[16] [17]} Недавно структура архейного ортолога NCX была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . ^[18] Это ясно иллюстрирует димерный транспортер из 10 трансмембранных спиралей с ромбовидным сайтом для связывания субстрата. На основе строения и структурной симметрии предложена модель попеременного доступа с конкуренцией ионов в активном центре. Структуры трех родственных протон-кальциевых обменников (CAX) были определены на примере дрожжей и бактерий . Хотя эти структуры структурно и функционально гомологичны, они иллюстрируют новые олигомерные структуры, связывание субстрата и регуляцию. ^{[19] [20] [21]}

История

В 1968 году Х. Рейтер и Н. Зейтц опубликовали данные о том, что, когда Na ⁺ удаляется из среды, окружающей клетку, отток Ca ²⁺ ингибируется, и они предположили, что может существовать механизм обмена двух ионов. ^{[2] [22]} В 1969 году группа под руководством П.Ф. Бейкера, которая экспериментировала с аксонами кальмаров , опубликовала открытие, в котором предполагалось, что существует способ выхода Na ⁺ из клеток, отличный от натриево-калиевого насоса . ^{[2] [23]} Наперстянка, более известная как наперстянка, как известно, оказывает большое влияние на Na/K-АТФазу, в конечном итоге вызывая более сильное сокращение сердца. Растение содержит соединения, которые ингибируют натриево-калиевый насос, что снижает электрохимический градиент натрия. Это делает выкачку кальция из клетки менее эффективной, что приводит к более сильному сокращению сердца. Людям со слабым сердцем иногда предлагается накачивать сердце с более высокой сократительной силой. Однако он также может вызвать гипертонию, поскольку увеличивает сократительную силу сердца.

Смотрите также

• Натриево-калиевый насос
• Активный транспорт
• Сердечный потенциал действия
• Калийзависимый натрий-кальциевый обменник

Рекомендации

1. Ю СП, Чой Д.В. (июнь 1997 г.). «Обменные токи Na(+)-Ca2+ в корковых нейронах: одновременное прямое и обратное действие и влияние глутамата». Европейский журнал неврологии . 9 (6): 1273–81. doi :10.1111/j.1460-9568.1997.tb01482.x. PMID  9215711. S2CID  23146698.
2. ДиПоло Р., Боже Л. (январь 2006 г.). «Натрий/кальциевый обменник: влияние метаболической регуляции на взаимодействие ионных переносчиков». Физиологические обзоры . 86 (1): 155–203. doi :10.1152/physrev.00018.2005. ПМИД  16371597.
3. Кедровски Л., Брукер Г., Коста Э., Вроблевски Дж. Т. (февраль 1994 г.). «Глутамат ухудшает выведение кальция из нейронов, одновременно снижая градиент натрия». Нейрон . 12 (2): 295–300. дои : 10.1016/0896-6273(94)90272-0 . PMID  7906528. S2CID  38199890.
4. Паттерсон М., Снейд Дж., Фрил Д.Д. (январь 2007 г.). «Вызванные деполяризацией реакции кальция в симпатических нейронах: относительный вклад входа Ca2+, экструзии, поглощения и высвобождения Ca2+ в ER/митохондриях и буферизации Ca2+». Журнал общей физиологии . 129 (1): 29–56. дои : 10.1085/jgp.200609660. ПМК 2151609 . ПМИД  17190902. 
5. Карафоли Э., Сантелла Л., Бранка Д., Брини М. (апрель 2001 г.). «Генерация, контроль и обработка клеточных сигналов кальция». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 36 (2): 107–260. дои : 10.1080/20014091074183. PMID  11370791. S2CID  43050133.
6. Сигел, Дж.Дж.; Агранов, Б.В.; Альберс, RW; Фишер, СК; Улер, доктор медицинских наук, редакторы (1999). Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. ISBN 0-7817-0104-Х. {{cite book}}: |author5=имеет общее имя ( справка )CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
7. Лилли, Л.: «Патофизиология болезней сердца», глава 11: «Механизмы сердечных аритмий», Липпенкотт, Уильямс и Уилкенс, 2007 г.
8. Биндокас, вице-президент, Миллер Р.Дж. (ноябрь 1995 г.). «Экситотоксическая дегенерация инициируется в неслучайных участках культивируемых нейронов мозжечка крыс». Журнал неврологии . 15 (11): 6999–7011. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-11-06999.1995. ПМК 6578035 . PMID  7472456. S2CID  25625938. 
9. Вольф Дж.А., Стис П.К., Лусарди Т., Мини Д., Смит Д.Х. (март 2001 г.). «Травматическое повреждение аксонов вызывает приток кальция, модулируемый чувствительными к тетродотоксину натриевыми каналами». Журнал неврологии . 21 (6): 1923–30. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-06-01923.2001. ПМК 6762603 . PMID  11245677. S2CID  13912728. 
10. Зильберталь, Асаф; Кахан, Анат; Бен-Шауль, Йорам; Яром, Йосеф; Вагнер, Шломо (16 декабря 2015 г.). «Продолжительная внутриклеточная динамика Na + регулирует электрическую активность в митральных клетках добавочной обонятельной луковицы». ПЛОС Биология . 13 (12): e1002319. дои : 10.1371/journal.pbio.1002319 . ISSN  1545-7885. ПМЦ 4684409 . ПМИД  26674618. 
11. Шойсс, Фолькер; Ясуда, Рёхей; Собчик, Александр; Свобода, Карел (2 августа 2006 г.). «Нелинейная передача сигналов [Ca2+] в дендритах и ​​шипиках, вызванная зависимой от активности депрессией экструзии Ca2+». Журнал неврологии . 26 (31): 8183–8194. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1962-06.2006 . ISSN  0270-6474. ПМЦ 6673787 . ПМИД  16885232. 
12. Берс ДМ (январь 2002 г.). «Связь возбуждения и сокращения сердца». Природа . 415 (6868): 198–205. Бибкод : 2002Natur.415..198B. дои : 10.1038/415198a. PMID  11805843. S2CID  4337201.
13. Николл Д.А., Оттолия М., Филипсон К.Д. (ноябрь 2002 г.). «К топологической модели обменника NCX1». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 976 (1): 11–8. Бибкод : 2002NYASA.976...11N. doi :10.1111/j.1749-6632.2002.tb04709.x. PMID  12502529. S2CID  21425718.
14. Кай X, Литтон Дж (сентябрь 2004 г.). «Суперсемейство катион/Ca(2+) обменников: филогенетический анализ и структурные последствия». Молекулярная биология и эволюция . 21 (9): 1692–703. дои : 10.1093/molbev/msh177 . ПМИД  15163769.
15. Мацуока С., Николл Д.А., Рейли РФ, Хильгеманн Д.В., Филипсон К.Д. (май 1993 г.). «Начальная локализация регуляторных областей сердечного сарколеммального обменника Na(+)-Ca2+». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (9): 3870–4. Бибкод : 1993PNAS...90.3870M. дои : 10.1073/pnas.90.9.3870 . ПМК 46407 . ПМИД  8483905. 
16. Бессерер Г.М., Оттолия М., Николл Д.А., Чапталь В., Касцио Д., Филипсон К.Д., Абрамсон Дж. (ноябрь 2007 г.). «Второй Ca2+-связывающий домен обменника Na+ Ca2+ необходим для регуляции: кристаллические структуры и мутационный анализ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (47): 18467–72. Бибкод : 2007PNAS..10418467B. дои : 10.1073/pnas.0707417104 . ПМК 2141800 . ПМИД  17962412. 
17. Николл Д.А., Савайя М.Р., Квон С., Касио Д., Филипсон К.Д., Абрамсон Дж. (август 2006 г.). «Кристаллическая структура первичного сенсора Ca2+ обменника Na+/Ca2+ обнаруживает новый мотив связывания Ca2+». Журнал биологической химии . 281 (31): 21577–81. дои : 10.1074/jbc.C600117200 . ПМИД  16774926.
18. Ляо Дж., Ли Х., Цзэн В., Зауэр Д.Б., Белмарес Р., Цзян Ю. (февраль 2012 г.). «Структурное понимание механизма ионного обмена натрий-кальциевого обменника». Наука . 335 (6069): 686–90. Бибкод : 2012Sci...335..686L. дои : 10.1126/science.1215759. PMID  22323814. S2CID  206538351.
19. Уэйт А.Б., Педерсен Б.П., Шлезингер А., Бономи М., Чау Б.Х., Роу-Цурц З., Ризенмей А.Дж., Сали А., Страуд Р.М. (июль 2013 г.). «Структурная основа попеременного доступа эукариотического кальций-протонного обменника». Природа . 499 (7456): 107–10. Бибкод : 2013Natur.499..107W. дои : 10.1038/nature12233. ПМК 3702627 . ПМИД  23685453. 
20. Нишизава Т., Кита С., Матурана А.Д., Фуруя Н., Хирата К., Касуя Г., Огасавара С., Домаэ Н., Ивамото Т., Ишитани Р., Нуреки О. (июль 2013 г.). «Структурная основа механизма противотранспорта обменника H +/Ca2+». Наука . 341 (6142): 168–72. Бибкод : 2013Sci...341..168N. дои : 10.1126/science.1239002. PMID  23704374. S2CID  206549290.
21. Ву М, Тонг С, Вальтерспергер С, Дидерихс К, Ван М, Чжэн Л (июль 2013 г.). «Кристаллическая структура белка-антипортера Ca2+/H+ YfkE раскрывает механизмы оттока Ca2+ и его регуляции pH». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (28): 11367–72. Бибкод : 2013PNAS..11011367W. дои : 10.1073/pnas.1302515110 . ПМЦ 3710832 . ПМИД  23798403. 
22. Рейтер Х, Зейтц Н (март 1968 г.). «Зависимость оттока кальция из сердечной мышцы от температуры и внешнего ионного состава». Журнал физиологии . 195 (2): 451–70. doi : 10.1113/jphysicalol.1968.sp008467. ПМК 1351672 . ПМИД  5647333. 
23. Бейкер П.Ф., Член парламента Блаустейна, Ходжкин А.Л., Стейнхардт Р.А. (февраль 1969 г.). «Влияние кальция на отток натрия в аксонах кальмара». Журнал физиологии . 200 (2): 431–58. doi : 10.1113/jphysicalol.1969.sp008702. ПМК 1350476 . ПМИД  5764407. 

Внешние ссылки

• Натрий-кальций+обменник в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Схема на сайте cvфизиологии.com
• Клабунде, RE. 2007. Концепции сердечно-сосудистой физиологии: обмен кальция.