Использование не по назначению — это использование фармацевтических препаратов по неодобренным показаниям или в неодобренной возрастной группе, дозировке или способом введения . [1] Как рецептурные препараты , так и безрецептурные препараты (OTC) могут использоваться не по назначению, хотя большинство исследований использования не по назначению сосредоточены на рецептурных препаратах.
Использование не по назначению очень распространено и, как правило, законно, если только оно не нарушает этические принципы или правила безопасности. Возможность назначать лекарства для использования за пределами официально одобренных показаний обычно используется с пользой для здоровья поставщиками медицинских услуг. Например, метотрексат обычно используется не по назначению, поскольку его иммуномодулирующее действие облегчает различные расстройства. [2] Однако использование не по назначению может повлечь за собой риски для здоровья и различия в юридической ответственности . Маркетинг фармацевтических препаратов для использования не по назначению обычно запрещен.
Показанием является то, что препарат является подходящим с медицинской точки зрения для данного состояния; одобренным показанием является то, что государственное агентство по контролю за лекарственными средствами официально соглашается , что препарат является подходящим с медицинской точки зрения для указанного состояния. Показания могут зависеть не только от состояния, которое лечится, но и от других факторов, таких как доза, возраст, размер и пол пациента, беременность или кормление грудью, а также от других медицинских состояний. Например, аспирин обычно показан при головной боли, но он не показан при головных болях у людей с аллергической реакцией на него.
Когда производитель препарата получил разрешение на продажу от государственного агентства, ему разрешено продвигать препарат по определенным, согласованным одобренным показаниям в этой стране. Все юридически одобренные показания перечислены на вкладыше или «этикетке» препарата. Производителям лекарств юридически не разрешено поощрять использование регулируемых препаратов по любым показаниям, которые не были официально одобрены правительством страны, даже если существуют существенные научные доказательства для этого неодобренного показания или если агентство по лекарственным средствам другой страны одобрило это показание.
Однако поставщики медицинских услуг не обязаны ограничивать рецепты или рекомендации показаниями, одобренными органом по регулированию лекарственных средств своей страны. Фактически, стандарт лечения многих состояний включает использование не по назначению, либо в качестве терапии первой линии, либо в качестве последующей линии. Другими словами, правильное понимание того, почему использование не по назначению является распространенным и обычно целесообразным, а не редким и обычно нецелесообразным, требует понимания того, что различие между использованием, одобренным регулирующим органом, и использованием не по назначению — это не то же самое различие, что безопасное и небезопасное, проверенное и непроверенное или хорошее и плохое; это маркер повышенной уверенности в том, что использование является хорошим (безопасным и эффективным), в отличие от меньшей уверенности — а не маркер хорошего и плохого. Регуляторное одобрение показания требует совокупности доказательств, сбор которых стоит денег, и, как и в случае с доказательной медициной в целом, стремление к обширной, высококачественной доказательной базе — это идеал, к которому реальная практика может только стремиться и приближаться, а не полностью соответствовать; может не хватить ресурсов для исчерпывающего тестирования каждого препарата по каждому возможному или логическому показанию. Таким образом, регулирование свободы терапии использует подход, при котором все, что явно не запрещено, разрешено, а не подход, при котором все, что явно не разрешено, запрещено , и признается, что препараты могут использоваться не по назначению, если их назначает компетентный специалист.
Использование не по назначению очень распространено. У дженериков обычно нет спонсора, поскольку их показания и применение расширяются, а стимулы для инициирования новых клинических испытаний с целью получения дополнительных данных для агентств по утверждению с целью расширения показаний для патентованных препаратов ограничены. [1] До одной пятой всех лекарств назначаются не по назначению, а среди психиатрических препаратов использование не по назначению возрастает до 31%. [3]
Среди использования антипсихотических препаратов в Соединенных Штатах произошел сдвиг от типичных агентов в 1995 году (84% всех посещений антипсихотических препаратов) к атипичным агентам к 2008 году (93%). Атипичное использование вышло далеко за рамки замены редко используемых сейчас типичных агентов. [4]
Исследование 2009 года показало, что 62% визитов к педиатру в США с 2001 по 2004 год включали назначение лекарств не по назначению, причем у детей младшего возраста была более высокая вероятность получения назначений не по назначению. Врачи-специалисты также назначали лекарства не по назначению чаще, чем врачи общей практики. [5] В 2003 году принятие Закона о справедливости педиатрических исследований дало FDA право требовать от фармацевтических компаний проводить клинические испытания во всех возрастных группах, в которых клиническое использование обоснованно предсказуемо. По некоторым оценкам, количество клинических испытаний, проведенных на детях с 2002 по 2012 год, превысило количество за предыдущие 50 лет. [6]
В 2014 году Американская академия педиатрии опубликовала заявление относительно использования фармацевтических препаратов не по назначению у детей. В статье педиатрам рекомендуется, чтобы «использование не по назначению не было ни неправильным, ни исследовательским, если оно основано на надежных научных доказательствах, экспертном медицинском суждении или опубликованной литературе» и чтобы «доказательства, а не указания на этикетке, оставались золотым стандартом, на который должны опираться практикующие врачи при принятии терапевтических решений для своих пациентов». В заявлении также пропагандируется дополнительная поддержка и дополнительные стимулы для клинического тестирования лекарственных препаратов у детей и публикация всех результатов независимо от положительного результата. [7]
Исследование, опубликованное в 2006 году, показало, что наиболее распространенным среди противосудорожных препаратов было использование не по назначению . Исследование также показало, что 73% случаев использования не по назначению имели мало или вообще не имели научной поддержки. [3]
По умолчанию, использование неодобренных препаратов является обычным явлением в акушерстве . К 2010 году, за почти пять десятилетий своей деятельности, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило только два препарата для акушерских показаний, а именно окситоцин и динопростон . [8] Небольшой рынок и высокий риск судебно-медицинского преследования, как показано в случае с Bendectin , могут объяснить нежелание разрабатывать препараты для одобрения. [8]
Некоторые препараты чаще используются не по назначению, чем по их первоначальным, одобренным показаниям. Исследование, проведенное в 1991 году Главным контрольно-счетным управлением США, показало, что треть всех назначений лекарств онкологическим больным были не по назначению, и более половины онкологических больных получили по крайней мере один препарат по показанию не по назначению. Опрос 200 врачей-онкологов, проведенный в 1997 году Американским институтом предпринимательства и Американским онкологическим обществом, показал, что 60% из них назначали препараты не по назначению. [9] [10] В некоторых случаях пациенты могут воспринимать эффективность лечения не по назначению как более высокую, чем по назначению. [11] Часто стандарт лечения определенного типа или стадии рака включает использование одного или нескольких препаратов не по назначению. Примером является использование трициклических антидепрессантов для лечения нейропатической боли . Этот старый класс антидепрессантов в настоящее время редко используется при клинической депрессии из-за побочных эффектов , но трициклические антидепрессанты часто эффективны при лечении боли (например, нейропатии ) [12] , а также синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), особенно у взрослых. [13] [14] [15]
Производители лекарств продают лекарства для использования не по назначению различными способами. Маркетинговые практики вокруг использования не по назначению стали причиной различных судебных исков и соглашений о ненадлежащем продвижении лекарств . Некоторые из этих судебных исков закончились предоставлением крупнейших фармацевтических соглашений в мире.
В 2017 году в Соединенных Штатах правительство рассматривает возможность разрешить прямую рекламу потребителям для продвижения использования лекарств не по назначению. [16] Назначение Скотта Готтлиба на пост главы Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) усилило дискуссию, поскольку этот человек выступает за разрешение такого рода продвижения. [17] [18]
В Соединенных Штатах, как только лекарство было одобрено для продажи для одной цели, врачи вольны назначать его для любой другой цели, которая по их профессиональному суждению является как безопасной, так и эффективной, и не ограничивается официальными, одобренными FDA показаниями. [19] [20] Фармацевтическим компаниям не разрешается продвигать лекарство для любой другой цели без официального одобрения FDA. Маркетинговая информация о лекарстве будет содержать одно или несколько показаний, то есть заболеваний или медицинских состояний, для которых лекарство, как было показано, является как безопасным, так и эффективным.
Такое назначение не по назначению чаще всего применяется к старым дженерикам, которые нашли новое применение, но не прошли формальных (и часто дорогостоящих) заявлений и исследований, требуемых FDA для официального одобрения препарата по этим новым показаниям. Однако часто имеется обширная медицинская литература в поддержку использования не по назначению.
Яркий пример того, как регулирующие органы подходят к использованию не по назначению, приводит Центр оценки и исследования лекарственных средств FDA, который рассматривает заявку компании на новый препарат (NDA) для данных клинических испытаний , чтобы увидеть, подтверждают ли результаты, что препарат подходит для конкретного использования или показания. [21] Если производитель препарата удовлетворен тем, что он безопасен и эффективен, производитель препарата и FDA согласовывают конкретный язык, описывающий дозировку, способ введения и другую информацию, которая должна быть включена в этикетку препарата. Более подробная информация включена в листок-вкладыш в упаковку препарата.
FDA одобряет лекарственный препарат для использования по рецепту и продолжает регулировать практику продвижения этого препарата фармацевтической промышленностью через работу Управления по продвижению рецептурных препаратов (OPDP, ранее Отдела маркетинга, рекламы и коммуникаций с лекарственными средствами (DDMAC)). [22] FDA не имеет юридических полномочий регулировать практику применения лекарственных средств, и врач может выписать препарат не по назначению. [19] Вопреки распространенному мнению, в Соединенных Штатах и во многих других странах законно использовать препараты не по назначению, включая контролируемые вещества, такие как опиаты. Например, Actiq обычно назначают не по назначению, хотя он входит в Список II контролируемых веществ. Хотя было бы законно, если бы врач самостоятельно принял решение о назначении такого препарата, как Actiq, не по назначению, для компании незаконно продвигать использование не по назначению лицам, выписывающим рецепты. Фактически, Cephalon , производитель Actiq, был оштрафован за незаконное продвижение препарата в сентябре 2008 года. [23] Согласно Закону о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах (FDCA) в USC 21 §§301-97, производителям запрещено напрямую продавать лекарственные средства для использования, отличного от одобренного FDA показания. Однако в декабре 2012 года Второй окружной суд США постановил, что продвижение использования не по назначению торговым представителем компании считается защищенной речью в соответствии с Первой поправкой. [24] Кроме того, Закон о модернизации Управления по контролю за продуктами и лекарствами 1997 года создал исключение из запрета на маркетинг не по назначению, позволяя производителям предоставлять медицинским работникам публикации об использовании препарата не по назначению в ответ на незапрошенный запрос. [25] В 2004 году федеральное правительство и осведомитель Дэвид Франклин достигли соглашения на сумму 430 миллионов долларов в деле Франклина против Парк-Дэвиса, чтобы разрешить претензии о том, что Warner-Lambert занималась продвижением Нейронтина не по назначению в нарушение FDCA и Закона о ложных заявлениях . В то время это урегулирование стало одним из крупнейших в истории США случаев взыскания с фармацевтической компании и первым в истории США урегулированием вопроса о продвижении препарата не по назначению . [26]
Судебные разбирательства вокруг маркетинга этилэйкозапентаеновой кислоты (E-EPA, под торговой маркой «Vascepa») корпорацией Amarin привели к решению суда 2015 года, которое изменило подход FDA к маркетингу не по назначению. E-EPA был вторым одобренным препаратом на основе рыбьего жира после этиловых эфиров омега-3-кислот ( Lovaza от GlaxoSmithKline , одобренный в 2004 году [27] ), и продажи были не такими активными, как надеялась Amarin. Этикетки для двух препаратов были похожи, но врачи назначали Lovaza людям с уровнем триглицеридов ниже 500 мг/дл на основании некоторых клинических данных. Amarin хотела активно продвигать E-EPA также и для этой группы населения, что значительно увеличило бы ее доход, и обратилась в FDA за разрешением на это в 2013 году, в чем FDA отклонило. [28] В ответ на это в мае 2015 года Амарин подал в суд на FDA за нарушение его прав, предусмотренных Первой поправкой , [29] и в августе 2015 года судья постановил, что FDA не может «запрещать правдивую рекламу препарата для неодобренного использования, поскольку это нарушит защиту свободы слова». [30] Постановление оставило открытым вопрос о том, что FDA позволит Амарину говорить об E-EPA, и в марте 2016 года FDA и Амарин договорились, что Амарин представит FDA конкретные маркетинговые материалы для рассмотрения, и если стороны не согласятся с тем, является ли материал правдивым, они обратятся к судье для посредничества. [31]
Врачи в Соединенном Королевстве могут назначать лекарства не по назначению. Согласно рекомендациям Генерального медицинского совета , врач должен быть уверен, что имеются достаточные доказательства или опыт использования лекарства для подтверждения его безопасности и эффективности. Назначение может быть необходимым, когда нет подходящего лицензированного лекарства для удовлетворения потребностей пациента (или когда назначение является частью одобренного исследования). [32]
У ветеринара гораздо меньшая фармакопея , чем у практикующего врача . Поэтому лекарства с большей вероятностью будут использоваться «не по назначению» — как правило, это подразумевает использование человеческого лекарства у животного, для которого нет соответствующего лицензированного лекарства. Эта проблема усугубляется в случае «экзотических» видов (таких как рептилии и грызуны), для которых лицензированных лекарств очень мало, если они вообще есть. Кроме того, особенно в Европе , ветеринары, специализирующиеся на лошадях, вынуждены использовать много лекарств не по назначению, поскольку лошадь классифицируется как «животное, производящее пищу», и многие ветеринарные препараты маркируются как специально не предназначенные для использования у животных, предназначенных для потребления человеком.
В Соединенных Штатах эта практика разрешена Законом о разъяснении использования лекарственных препаратов для животных 1994 года (PL 103-396). FDA конкретно запрещает использование ряда антибиотиков, противовоспалительных препаратов и гормонов вне инструкции у животных, используемых для производства продуктов питания. FDA также строго контролирует использование определенных ветеринарных препаратов при введении их в корм животным, используемым для производства продуктов питания. [33]