stringtranslate.com

Маленький Маф

Малые белки Maf (мышечно-апоневротическая фибросаркома) являются основными факторами транскрипции типа лейциновой молнии, которые могут связываться с ДНК и регулировать регуляцию генов. [1] [2] У позвоночных существует три малых белка Maf (sMaf), а именно MafF , MafG и MafK . [3] Одобренные Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC) названия генов MAFF , MAFG и MAFK — «гомолог онкогена v-maf птицей мышечно-апоневротической фибросаркомы F, G и K» соответственно.

Через структуры лейциновой молнии sMAF образуют гомодимеры сами по себе [2] и гетеродимеры с другими специфическими факторами транскрипции bZIP, такими как факторы транскрипции семейств CNC (cap 'n' collar) [4] [5] [6] [7] и Bach. [8] Поскольку белки CNC и Bach не могут связываться с ДНК сами по себе, sMAF являются незаменимыми партнерами семейств CNC и Bach факторов транскрипции. Благодаря взаимодействию с этими факторами транскрипции sMAF активно участвуют в активации или репрессии транскрипции в зависимости от природы гетеродимерных партнеров.

Подтипы

Следующие гены кодируют малые белки Maf

История и открытия

Рис.1. Структуры белков семейства Maf.

Белки sMaf были идентифицированы как члены факторов транскрипции семейства Maf. [2] Семейство Maf делится на два подсемейства следующим образом: большое подсемейство Maf (c-Maf, MafA, MafB и NRL); и малое подсемейство Maf (MafF, MafG и MafK) (рис. 1). Первым членом семейства Maf является c-Maf , который был клонирован как клеточный аналог онкогена v-Maf, выделенного из мышечно-апоневротической фибросаркомы птиц. [9] Гены MafF, MafG и MafK были позже выделены. [1] [2] Поскольку MafF, MafG и MafK являются хорошо консервативными белками массой 18 кДа, у которых отсутствует домен активации транскрипции, они классифицируются в малое подсемейство Maf, которое структурно и функционально отличается от большого подсемейства Maf. [1]

Структура и регуляция гена

Три гена sMaf широко экспрессируются в различных типах клеток и тканях под дифференциальной регуляцией транскрипции. [10] [11] У мышей каждый ген sMaf содержит несколько первых экзонов, которые частично вносят вклад в их тканеспецифичные или стимул-специфичные паттерны экспрессии. [11] [12] [13] [14] Человеческий MAFF индуцируется провоспалительными цитокинами. [15] Ген Mafg у мышей индуцируется окислительными стрессами (например, активными формами кислорода и электрофильными соединениями) или присутствием желчных кислот. [14] [16] Ген Mafk у мышей находится под регуляцией факторов GATA ( GATA-1 и GATA-2 в кроветворных тканях; и GATA-4 и GATA-6 в сердечных тканях). [17]

Структура белка

Рис. 2. Выравнивание аминокислотных последовательностей человеческих sMAF.

Все члены семейства Maf, включая sMaf, имеют структуру bZIP, которая состоит из основной области для связывания ДНК и структуры лейциновой молнии для образования димера (рис. 2). Основная область каждого белка семейства Maf содержит остаток тирозина, который имеет решающее значение для уникальных режимов связывания ДНК этих белков (подробности см. ниже). [18] Кроме того, каждый белок семейства Maf обладает расширенной областью гомологии (EHR), которая способствует стабильному связыванию ДНК. [19] [20] C-концевая область sMaf включает область, необходимую для его правильной субъядерной локализации. [21] Для MafG были зарегистрированы две модификации: SUMOylation через мотив SUMOylation в N-концевой области; [22] фосфорилирование через сайт фосфорилирования ERK в C-концевой области. [23]

Функция

Белки sMaf образуют гомодимеры сами по себе и гетеродимеры с двумя другими семействами факторов транскрипции bZIP, а именно белками CNC (cap 'n' collar) (p45 NF-E2 ( NFE2 ), Nrf1 ( NFE2L1 ), Nrf2 ( NFE2L2 ) и Nrf3 ( NFE2L3 ) – не путать с ядерными респираторными факторами) [4] [5] [6] [7] и белками Баха ( Bach1 и Bach2 ). [8] Поскольку эти белки не могут связывать ДНК сами по себе, белки sMaf являются незаменимыми молекулами-партнерами факторов транскрипции CNC и Баха.

Рис.3 Связывающие мотивы, распознаваемые CNC/Bach и sMafs.

Гомодимеры sMaf связываются с палиндромной последовательностью ДНК, называемой элементом распознавания Maf (MARE: T GC TGACTCA GC A), и связанными с ней последовательностями. [2] Структурный анализ показал, что основная область фактора Maf распознает фланкирующие последовательности GC. [20] Напротив, гетеродимеры CNC-sMaf или Bach-sMaf предпочтительно связываются с последовательностями ДНК (RTGA(C/G)NNN GC : R=A или G), которые немного отличаются от MARE (рис. 3). [24] [25] [26] Последние последовательности ДНК были признаны элементами ответа антиоксидантов/электрофилов [27] [28] или мотивами связывания NF-E2, [29] [30] с которыми связываются гетеродимеры Nrf2-sMaf и гетеродимеры p45 NF-E2-sMaf соответственно. Было высказано предположение, что последние последовательности классифицируются как элементы связывания CNC-sMaf (CsMBE). [26]

Также сообщалось, что sMafs образуют гетеродимеры с другими факторами транскрипции bZIP, такими как c-Jun и c-Fos. [31] Однако биологическое значение этих гетеродимеров остается неизвестным.

гомодимер sMaf

Поскольку sMafs не имеют канонических доменов активации транскрипции, гомодимер sMaf действует как отрицательный регулятор. Известно, что повышенная экспрессия MafG ингибирует образование протромбоцитов, что, как считается, отражает процесс производства тромбоцитов. [32] SUMOylation требуется для транскрипционной репрессии, опосредованной гомодимером MafG. [22]

гетеродимер p45 NF-E2-sMaf

Гетеродимеры p45 NF-E2-sMaf имеют решающее значение для производства тромбоцитов. Исследования на мышах с нокаутом показали, что у мышей с нокаутом MafG наблюдается легкая тромбоцитопения, [33] тогда как у мышей с двойными мутациями MafG и MafK наблюдается тяжелая тромбоцитопения. [34] Аналогичные результаты были также получены у мышей с нокаутом p45 NF-E2. [35] Гетеродимер p45 NF-E2-sMaf регулирует гены, отвечающие за производство и функционирование тромбоцитов. [36]

Гетеродимер Nrf1-sMaf

Гетеродимеры Nrf1-sMaf имеют решающее значение для нейронного гомеостаза. Исследования мышей с нокаутом показали, что у мышей с нокаутом Mafg наблюдается легкая атаксия. [33] Мутантные мыши Mafg и Mafk ( Mafg −/− ::Mafk +/− ) демонстрируют более тяжелую атаксию с прогрессирующей нейронной дегенерацией. [37] Аналогичные результаты также наблюдались у мышей с нокаутом Nrf1 центральной нервной системы. [38] [39] Гетеродимеры Nrf1-sMaf регулируют гены, ответственные за протеасомные гены и гены метаболизма. [40]

Гетеродимер Nrf2-sMaf

Гетеродимеры Nrf2-sMaf имеют решающее значение для реакции на окислительный и электрофильный стресс. Nrf2 известен как главный регулятор генов ферментов, метаболизирующих антиоксиданты и ксенобиотики. [6] Индукция этих цитопротекторных генов нарушена у мышей с нокаутом Nrf2. [6] В то время как мыши с тройным нокаутом MafG, MafK и MafF умирают на эмбриональной стадии, культивируемые клетки, полученные из эмбриона с тройным нокаутом, не индуцируют Nrf2-зависимые цитопротекторные гены в ответ на стимулы. [41]

Гетеродимер Bach1-sMaf

Гетеродимер Bach1-sMaf имеет решающее значение для метаболизма гема. Исследования на мышах с нокаутом гена показали, что экспрессия гена гем-оксигеназы-1 повышается у мышей с нокаутом гена Bach1. [42] Аналогичные результаты были также получены у мышей с двойными мутациями генов MafG и MafK ( Mafg −/− ::Mafk +/− ). [37] Эти данные показывают, что гетеродимер Bach1-sMaf отрицательно регулирует ген гем-оксигеназы-1.

Гетеродимер Bach2-sMaf

Гетеродимеры Bach2-sMaf имеют решающее значение для дифференциации В-клеток. [43] Исследования мышей с нокаутом Bach2 показали, что Bach2 необходим для переключения классов и соматической гипермутации генов иммуноглобулинов. [44] Однако эти фенотипы не были изучены у мышей с нокаутом sMaf.

Функция sMAF с составными или неизвестными партнерами

Мыши с двойными мутациями MafG и MafK ( Mafg −/− ::Mafk +/− ) имеют катаракту. [45] Однако взаимодействие партнера(ов) CNC с sMafs в этом контексте остается неопределенным. Мыши с тройным нокаутом MafG, MafK и MafF умирают во время эмбриогенеза, что свидетельствует о том, что sMafs незаменимы для эмбрионального развития. [46] Поскольку мыши с двойными мутациями Nrf1 и Nrf2 также умирают во время эмбриогенеза, [47] потеря функции как Nrf1-sMaf, так и Nrf2-sMaf может способствовать летальности.

Ассоциация заболеваний

Предполагается, что sMAFs участвуют в различных заболеваниях как гетеродимерные партнеры белков CNC и Bach. Поскольку гетеродимеры Nrf2-sMaf регулируют ряд антиоксидантных и ксенобиотических метаболизирующих ферментов, [6] [41] ожидается, что нарушение функции sMAFs сделает клетки уязвимыми для различных стрессов и увеличит риск различных заболеваний, таких как рак. Однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с возникновением рака, были зарегистрированы в генах MAFF и MAFG . [48] [49] Кроме того, известно, что Nrf2 имеет решающее значение для противовоспалительных реакций. [50] [51] Таким образом, ожидается, что недостаточность sMAF приведет к длительному воспалению, которое может вызвать такие заболевания, как нейродегенерация и атеросклероз.

Наоборот, sMafs также, по-видимому, способствуют злокачественности рака. Некоторые виды рака содержат соматические мутации в NRF2(NFE2L2) или KEAP1 , которые вызывают конститутивную активацию Nrf2 и способствуют пролиферации клеток. [52] Также сообщалось, что гетеродимер Bach1-MafG способствует злокачественности рака, подавляя гены-супрессоры опухолей. [23] Таким образом, как партнеры Nrf2 и Bach1, sMafs, как ожидается, будут играть критически важную роль в раковых клетках.

Ссылки

  1. ^ abc Fujiwara, KT (1993). «Два новых члена семейства онкогенов maf, mafK и mafF, кодируют ядерные белки b-Zip, лишенные предполагаемого трансактиваторного домена». Oncogene . 8 (9): 2371–80. PMID  8361754.
  2. ^ abcde Kataoka, K (1995). «Малые белки Maf гетеродимеризуются с Fos и могут действовать как конкурентные репрессоры фактора транскрипции NF-E2». Mol. Cell. Biol . 15 (4): 2180–90. doi :10.1128/mcb.15.4.2180. PMC 230446. PMID  7891713 . 
  3. ^ «NCBI Gene».
  4. ^ ab Igarashi, K (1994). "Регуляция транскрипции путем димеризации эритроидного фактора NF-E2 p45 с малыми белками Maf". Nature . 367 (6463): 568–72. Bibcode :1994Natur.367..568I. doi :10.1038/367568a0. PMID  8107826. S2CID  4339431.
  5. ^ ab Johnsen, O (1998). "Взаимодействие фактора CNC-bZIP TCF11/LCR-F1/Nrf1 с MafG: выбор места связывания и регуляция транскрипции. Nucleic Acids Res". Nucleic Acids Res . 26 (2): 512–20. doi :10.1093/nar/26.2.512. PMC 147270. PMID  9421508 . 
  6. ^ abcde Itoh, K (1997). «Гетеродимер Nrf2/малый Maf опосредует индукцию генов ферментов детоксикации фазы II через элементы антиоксидантного ответа». Biochem. Biophys. Res. Commun . 236 (2): 313–22. doi :10.1006/bbrc.1997.6943. PMID  9240432.
  7. ^ ab Kobayashi, A (1999). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика нового фактора транскрипции семейства Cap'n' collar Nrf3». J. Biol. Chem . 274 (10): 6443–52. doi : 10.1074/jbc.274.10.6443 . PMID  10037736.
  8. ^ ab Oyake, T (1996). "Белки Баха принадлежат к новому семейству факторов транскрипции BTB-basic leucine zipper, которые взаимодействуют с MafK и регулируют транскрипцию через сайт NF-E2". Mol. Cell. Biol . 16 (11): 6083–95. doi :10.1128/mcb.16.11.6083. PMC 231611. PMID  8887638 . 
  9. ^ Нисидзава, М. (1989). "v-maf, вирусный онкоген, кодирующий мотив "лейциновой молнии"". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (20): 7711–5. Bibcode : 1989PNAS...86.7711N. doi : 10.1073 /pnas.86.20.7711 . PMC 298140. PMID  2554284. 
  10. ^ Toki, T (1997). «Человеческие малые белки Maf образуют гетеродимеры с факторами транскрипции семейства CNC и распознают мотив NF-E2». Онкоген . 14 (16): 1901–10. doi : 10.1038/sj.onc.1201024 . PMID  9150357.
  11. ^ abc Онодера, К (1999). «Характеристика гена mafF у мышей». J. Biol. Chem . 274 (30): 21162–9. doi : 10.1074/jbc.274.30.21162 . PMID  10409670.
  12. ^ Motohashi, H (1996). «Мезодермально- и нейронально-специфическая экспрессия MafK вызывается разными промоторами». Genes Cells . 1 (2): 223–38. doi : 10.1046/j.1365-2443.1996.d01-230.x . PMID  9140066.
  13. ^ Motohashi, H (1998). «Основная область промотора гена mafK IN направляет нейрон-специфическую транскрипцию in vivo». Genes Cells . 3 (10): 671–84. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00222.x . PMID  9893024. S2CID  33684152.
  14. ^ ab Katsuoka, F (2005). "Nrf2 транскрипционно активирует ген mafG через элемент антиоксидантного ответа". J. Biol. Chem . 280 (6): 4483–90. doi : 10.1074/jbc.M411451200 . PMID  15574414.
  15. ^ Massrieh, W (2006). «Регуляция фактора транскрипции MAFF провоспалительными цитокинами в клетках миометрия». Biol. Reprod . 74 (4): 699–705. doi : 10.1095/biolreprod.105.045450 . PMID  16371591. S2CID  11823930.
  16. ^ de Aguiar Vallim, TQ (2015). «MAFG — это транскрипционный репрессор синтеза и метаболизма желчных кислот». Cell Metab . 21 (2): 298–310. doi :10.1016/j.cmet.2015.01.007. PMC 4317590. PMID 25651182  . 
  17. ^ Кацуока, Ф. (2000). «Один энхансер опосредует активацию транскрипции mafK как в гемопоэтических, так и в сердечных мышечных клетках». EMBO J. 19 ( 12): 2980–91. doi :10.1093/emboj/19.12.2980. PMC 203348. PMID 10856242  . 
  18. ^ Кимура, М (2007). «Молекулярная основа, отличающая профиль связывания ДНК гетеродимера Nrf2-Maf от профиля связывания гомодимера Maf». J. Biol. Chem . 282 (46): 33681–90. doi : 10.1074/jbc.M706863200 . PMID  17875642.
  19. ^ Кусуноки, Х (2002). «Структура раствора ДНК-связывающего домена MafG». Nat. Struct. Biol . 9 (4): 252–6. doi :10.1038/nsb771. PMID  11875518. S2CID  23687470.
  20. ^ ab Курокава, Х (2009). "Структурная основа альтернативного распознавания ДНК факторами транскрипции Maf". Mol. Cell. Biol . 29 (23): 6232–44. doi :10.1128/MCB.00708-09. PMC 2786689. PMID  19797082 . 
  21. ^ Мотохаши, Х (2011). «Молекулярные детерминанты контроля продукции тромбоцитов малым белком Maf». Mol. Cell. Biol . 31 (1): 151–62. doi :10.1128/MCB.00798-10. PMC 3019851. PMID  20974807 . 
  22. ^ ab Motohashi, H (2006). «MafG сумоилирование необходимо для активной транскрипционной репрессии». Mol. Cell. Biol . 26 (12): 4652–63. doi :10.1128/MCB.02193-05. PMC 1489127. PMID  16738329 . 
  23. ^ ab Fang, M (2014). «Онкопротеин BRAF функционирует через транскрипционный репрессор MAFG, опосредуя фенотип CpG Island Methylator». Mol. Cell . 55 (6): 904–15. doi :10.1016/j.molcel.2014.08.010. PMC 4170521 . PMID  25219500. 
  24. ^ Хироцу, Y (2012). «Гетеродимеры Nrf2-MafG вносят глобальный вклад в антиоксидантные и метаболические сети». Nucleic Acids Res . 40 (20): 10228–39. doi :10.1093/nar/gks827. PMC 3488259. PMID  22965115. 
  25. ^ Warnatz, HJ (2011). «Гены-мишени BTB и CNC homology 1 (BACH1) участвуют в реакции на окислительный стресс и контроле клеточного цикла». J. Biol. Chem . 286 (26): 23521–32. doi : 10.1074/jbc.M111.220178 . PMC 3123115. PMID  21555518. 
  26. ^ ab Otsuki, A (2015). «Уникальный цистром, определяемый как CsMBE, строго необходим для функции гетеродимера Nrf2-sMaf в цитопротекции». Free Radical Bio . 91 : 45–57. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.005. PMID  26677805.
  27. ^ Фрилинг, РС (1990). «Ксенобиотически-индуцируемая экспрессия гена субъединицы Ya мышиной глутатион S-трансферазы контролируется элементом, реагирующим на электрофилы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (16): 6258–62. Bibcode :1990PNAS...87.6258F. doi : 10.1073/pnas.87.16.6258 . PMC 54512 . PMID  2166952. 
  28. ^ Рашмор, TH (1991). «Элемент, реагирующий на антиоксиданты. Активация окислительным стрессом и идентификация консенсусной последовательности ДНК, необходимой для функциональной активности». J. Biol. Chem . 266 (18): 11632–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99004-6 . PMID  1646813.
  29. ^ Миньотт, В. (1989). «Цис- и транс-действующие элементы, участвующие в регуляции эритроидного промотора гена человеческой порфобилиногендезаминазы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (17): 6548–52. Bibcode : 1989PNAS...86.6548M. doi : 10.1073 /pnas.86.17.6548 . PMC 297881. PMID  2771941. 
  30. ^ Romeo, PH (1990). «Мегакариоцитарные и эритроцитарные линии имеют общие специфические факторы транскрипции». Nature . 344 (6265): 447–9. Bibcode :1990Natur.344..447R. doi :10.1038/344447a0. PMID  2320113. S2CID  4277397.
  31. ^ Newman, JR (2003). «Комплексная идентификация взаимодействий человеческого bZIP с массивами спиральных катушек». Science . 300 (5628): 2097–101. Bibcode :2003Sci...300.2097N. doi : 10.1126/science.1084648 . PMID  12805554. S2CID  36715183.
  32. ^ Motohashi, H (2000). «MARE-зависимая транскрипционная регуляция определяется обилием малых белков Maf». Cell . 103 (6): 865–75. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00190-2 . PMID  11136972. S2CID  16876406.
  33. ^ abcd Шавит, Дж. (1998). «Нарушенный мегакариопоэз и поведенческие дефекты у мышей с нулевым мутантом mafG». Genes Dev . 12 (14): 2164–74. doi : 10.1101/gad.12.14.2164. PMC 317009. PMID  9679061. 
  34. ^ ab Онодера, К (2000). «Перинатальная синтетическая летальность и гемопоэтические дефекты у мышей с мутацией mafG::mafK». EMBO J. 19 ( 6): 1335–45. doi :10.1093/emboj/19.6.1335. PMC 305674. PMID 10716933  . 
  35. ^ Shivdasani, RA (1995). «Транскрипционный фактор NF-E2 необходим для образования тромбоцитов независимо от действий тромбопоэтина/MGDF в развитии мегакариоцитов». Cell . 81 (5): 695–704. doi : 10.1016/0092-8674(95)90531-6 . PMID  7774011. S2CID  14195541.
  36. ^ Фудзита, Р. (2013). «NF-E2 p45 важен для установления нормальной функции тромбоцитов». Mol. Cell. Biol . 33 (14): 2659–70. doi :10.1128/MCB.01274-12. PMC 3700136. PMID 23648484  . 
  37. ^ abc Katsuoka, F (2003). «Малые мутанты Maf-соединения демонстрируют дегенерацию нейронов центральной нервной системы, аберрантную транскрипцию и неправильную локализацию белка Баха, совпадающую с миоклонией и аномальной реакцией испуга». Mol. Cell. Biol . 23 (4): 1163–74. doi : 10.1128/mcb.23.4.1163-1174.2003. PMC 141134. PMID  12556477. 
  38. ^ Кобаяши, А (2011). «Специфическая для центральной нервной системы делеция фактора транскрипции Nrf1 вызывает прогрессирующую двигательную нейрональную дисфункцию». Genes Cells . 16 (6): 692–703. doi : 10.1111/j.1365-2443.2011.01522.x . PMID  21554501.
  39. ^ Ли, CS (2011). «Потеря ядерного фактора E2-родственного фактора 1 в мозге приводит к нарушению регуляции экспрессии генов протеасом и нейродегенерации». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (20): 8408–13. Bibcode : 2011PNAS..108.8408L. doi : 10.1073/pnas.1019209108 . PMC 3100960. PMID  21536885 . 
  40. ^ Хироцу, Y (2012). «NF-E2-связанный фактор 1 (Nrf1) служит новым регулятором метаболизма липидов в печени посредством регуляции генов Lipin1 и PGC-1β». Mol. Cell. Biol . 32 (14): 2760–70. doi :10.1128/MCB.06706-11. PMC 3416188. PMID  22586274 . 
  41. ^ ab Katsuoka, F (2005). «Генетические доказательства того, что малые белки maf необходимы для активации генов, зависящих от элемента антиоксидантного ответа». Mol. Cell. Biol . 25 (18): 8044–51. doi :10.1128/MCB.25.18.8044-8051.2005. PMC 1234339. PMID  16135796 . 
  42. ^ Sun, J (2002). «Гемопротеин Bach1 регулирует доступность энхансера гена гем-оксигеназы-1». EMBO J . 21 (19): 5216–24. doi :10.1093/emboj/cdf516. PMC 129038 . PMID  12356737. 
  43. ^ Muto, A (1998). «Идентификация Bach2 как специфичного для B-клеток партнера для малых белков maf, которые негативно регулируют энхансер 3' гена тяжелой цепи иммуноглобулина». EMBO J. 17 ( 19): 5734–43. doi : 10.1093 /emboj/17.19.5734. PMC 1170901. PMID  9755173. 
  44. ^ Muto, A (2004). «Транскрипционная программа переключения класса антител включает репрессор Bach2». Nature . 429 (6991): 566–71. Bibcode :2004Natur.429..566M. doi :10.1038/nature02596. hdl : 2241/1881 . PMID  15152264. S2CID  4430935.
  45. ^ ab Agrawal, SA (2015). «Составные мышиные мутанты bZIP-факторов транскрипции Mafg и Mafk выявляют регуляторную сеть некристаллиновых генов, связанных с катарактой». Hum. Genet . 134 (7): 717–35. doi :10.1007/s00439-015-1554-5. PMC 4486474 . PMID  25896808. 
  46. ^ abc Ямазаки, Х (2012). «Эмбрионная летальность и апоптоз печени плода у мышей, лишенных всех трех малых белков Maf». Mol. Cell. Biol . 32 (4): 808–16. doi :10.1128/MCB.06543-11. PMC 3272985. PMID 22158967  . 
  47. ^ Leung, L (2003). «Дефицит факторов транскрипции Nrf1 и Nrf2 приводит к ранней эмбриональной летальности и тяжелому окислительному стрессу». J. Biol. Chem . 278 (48): 48021–9. doi : 10.1074/jbc.M308439200 . PMID  12968018.
  48. ^ Мартинес-Эрнандес, А (2014). «Малые варианты генов MAF и хронический миелолейкоз». Евро. Дж. Гематол . 92 (1): 35–41. дои : 10.1111/ejh.12211. PMID  24118457. S2CID  24331218.
  49. ^ Ван, X (2010). «Генетическая изменчивость и экспрессия генов антиоксидантного ответа в эпителии бронхиальных дыхательных путей курильщиков с риском рака легких». PLOS ONE . 5 (8): e11934. Bibcode : 2010PLoSO...511934W. doi : 10.1371/journal.pone.0011934 . PMC 2914741. PMID  20689807 . 
  50. ^ Mimura, J (2015). «Роль Nrf2 в патогенезе атеросклероза». Free Radic. Biol. Med . 88 (Pt B): 221–32. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.019. PMID  26117321.
  51. ^ Ямазаки, Х (2015). «Роль пути Keap1/Nrf2 при нейродегенеративных заболеваниях». Pathol. Int . 65 (5): 210–9. doi :10.1111/pin.12261. PMID  25707882. S2CID  31560777.
  52. ^ Suzuki, T (2015). «Молекулярная основа системы Keap1-Nrf2». Free Radic. Biol. Med . 88 (Pt B): 93–100. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006 . PMID  26117331.