stringtranslate.com

ГАТА2

GATA2 или фактор связывания GATA 2 является фактором транскрипции , т. е. ядерным белком , который регулирует экспрессию генов . [5] Он регулирует множество генов , которые имеют решающее значение для эмбрионального развития , самообновления , поддержания и функциональности кроветворных , лимфатических системообразующих и других тканеобразующих стволовых клеток . GATA2 кодируется геном GATA2 , геном, который часто страдает от зародышевых и соматических мутаций, которые приводят к широкому спектру семейных и спорадических заболеваний соответственно. Ген и его продукт являются мишенями для лечения этих заболеваний. [6] [7]

Инактивирующие мутации гена GATA2 вызывают снижение клеточных уровней GATA2 и развитие широкого спектра семейных гематологических, иммунологических, лимфатических и/или других расстройств, которые объединяются в общее заболевание, называемое дефицитом GATA2 . Реже эти расстройства связаны с несемейными (т. е. спорадическими или приобретенными) инактивирующими мутациями GATA . Дефицит GATA2 часто начинается с, казалось бы, доброкачественных отклонений, но при отсутствии лечения прогрессирует до опасных для жизни оппортунистических инфекций , вирус-индуцированных раковых заболеваний , легочной недостаточности , миелодиспластического синдрома (т. е. МДС) и/или острого миелоидного лейкоза , в основном острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), реже хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) и редко лимфоидного лейкоза . [6] [7]

Повышенная экспрессия фактора транскрипции GATA2, которая не вызвана мутациями в гене GATA2, по-видимому, является вторичным фактором, способствующим агрессивности несемейного EVI1-положительного ОМЛ , а также прогрессированию рака предстательной железы . [8] [9] [10] [11]

ГАТА2ген

Ген GATA2 является членом эволюционно консервативного семейства генов фактора транскрипции GATA . Все виды позвоночных , протестированные на данный момент, включая людей и мышей, экспрессируют 6 генов GATA , GATA1 через GATA6 . [12] Ген человека GATA2 расположен на длинном (или «q») плече хромосомы 3 в позиции 21.3 (т. е. локус 3q21.3) и состоит из 8 экзонов . [13] Два участка, называемые C-ZnF и N-ZnF, гена кодируют два структурных мотива цинковых пальцев фактора транскрипции GATA2. Эти участки имеют решающее значение для регулирования способности фактора транскрипции стимулировать свои целевые гены. [14] [15]

Ген GATA2 имеет по крайней мере пять отдельных участков, которые связывают ядерные факторы, регулирующие его экспрессию. Один особенно важный такой участок расположен в интроне 4. Этот участок, называемый 9,5 кб энхансером, расположен на 9,5 кб ниже участка инициации транскрипта гена и является критически важным энхансером экспрессии гена. [14] Регулирование экспрессии GATA2 очень сложно. Например, в гематологических стволовых клетках сам фактор транскрипции GATA2 связывается с одним из этих участков и, таким образом, является частью функционально важной цепи саморегуляции с положительной обратной связью , в которой фактор транскрипции действует, способствуя собственной продукции; во втором примере цепи с положительной обратной связью GATA2 стимулирует продукцию интерлейкина 1 бета и CXCL2 , которые действуют косвенно, имитируя экспрессию GATA2 . В примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 косвенно вызывает активацию рецептора, связанного с G-белком , GPR65 , который затем действует, также косвенно, подавляя экспрессию гена GATA2 . [14] [15] Во втором примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 стимулирует экспрессию фактора транскрипции GATA1 , который, в свою очередь, может вытеснять фактор транскрипции GATA2 из его сайтов связывания, стимулирующих гены, тем самым ограничивая действия GATA2. [16]

Ген GATA2 человека экспрессируется в гематологических клетках костного мозга на стадиях развития стволовых клеток и более поздних прогениторных клеток . Увеличение и/или уменьшение экспрессии гена регулирует самообновление , выживание и прогрессирование этих незрелых клеток в направлении их конечных зрелых форм, а именно: эритроцитов , определенных типов лимфоцитов (т. е. В-клеток , NK-клеток и Т-хелперных клеток ), моноцитов , нейтрофилов , тромбоцитов , плазмацитоидных дендритных клеток , макрофагов и тучных клеток. [14] [17] [18] Ген также имеет решающее значение для формирования лимфатической системы , особенно для развития ее клапанов. Ген человека также экспрессируется в эндотелии , некоторых негематологических стволовых клетках, центральной нервной системе и, в меньшей степени, в простате, эндометрии и некоторых раковых тканях. [6] [12] [14]

Ген Gata2 у мышей имеет структуру, схожую со структурой человеческого аналога. Удаление обоих родительских генов Gata2 у мышей приводит к летальному исходу на 10-й день эмбриогенеза из-за полного отказа в формировании зрелых клеток крови . Инактивация одного гена Gata2 у мышей не приводит к летальному исходу и не связана с большинством признаков дефицита человеческого GATA2; однако у этих животных наблюдается снижение количества гемопоэтических стволовых клеток примерно на 50% , а также сниженная способность к повторному заселению костного мозга мышей-реципиентов. Последние результаты, клинические исследования на людях и эксперименты на человеческих тканях подтверждают вывод о том, что у людей оба родительских гена GATA2 необходимы для того, чтобы из гемопоэтического эндотелия во время эмбриогенеза вышло достаточное количество гемопоэтических стволовых клеток , а также для того, чтобы эти клетки и последующие клетки-предшественники выживали, самообновлялись и дифференцировались в зрелые клетки. [14] [17] [19] По мере того, как люди с дефицитом GATA2 стареют, их дефицит гемопоэтических стволовых клеток ухудшается, вероятно, в результате таких факторов, как инфекции или другие стрессы. В результате признаки и симптомы их заболевания появляются и/или становятся все более серьезными. [9] Роль дефицита GATA2 в возникновении любого из типов лейкемии не изучена. Аналогично, роль сверхэкспрессии GATA2 при несемейном ОМЛ, а также развитие бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе и прогрессировании рака предстательной железы не изучена. [9] [15]

Мутации

Множество различных типов инактивирующих мутаций GATA были связаны с дефицитом GATA2; они включают мутации сдвига рамки считывания , точечные мутации , мутации вставки , мутации сплайс-сайта и делеции , разбросанные по всему гену, но сконцентрированные в области, кодирующей сайты фактора транскрипции GATA2 C-ZnF, N-ZnF и 9,5 кб. Редкие случаи дефицита GATA2 включают крупные мутационные делеции, которые включают локус 3q21.3 плюс смежные соседние гены; эти мутации, по-видимому, с большей вероятностью, чем другие типы мутаций GATA , вызывают повышенную восприимчивость к вирусным инфекциям, лимфатическим расстройствам развития и неврологическим нарушениям. [6] [17]

Одна мутация GATA2 представляет собой усиление функционального типа , т. е. она связана с увеличением активности, а не уровня GATA2. Эта мутация заменяет валин на лейцин в позиции аминокислоты 359 (т. е. в пределах сайта N-ZnF) фактора транскрипции и была обнаружена у лиц, перенесших бластный криз хронического миелоидного лейкоза . [9] [20]

Патологическое торможение

Анализы людей с ОМЛ выявили много случаев дефицита GATA2, в которых один родительский ген GATA2 не мутировал, а был подавлен гиперметилированием промотора его гена . Необходимы дальнейшие исследования для интеграции этой формы дефицита GATA2, вызванной гиперметилированием , в диагностическую категорию дефицита GATA2. [19]

Патологическая стимуляция

Немутационная стимуляция экспрессии GATA2 и последующая агрессивность при EVI1-позитивном ОМЛ возникают из-за способности EVI1 , фактора транскрипции, напрямую стимулировать экспрессию гена GATA2 . [10] [11] Причина сверхэкспрессии GATA2, которая начинается на ранних стадиях рака предстательной железы, неясна, но может быть связана со способностью FOXA1 действовать косвенно, стимулируя экспрессию гена GATA2 . [11]

ГАТА2

Фактор транскрипции GATA2 полной длины представляет собой белок среднего размера, состоящий из 480 аминокислот. Из двух его цинковых пальцев C-ZnF (расположенный ближе к С-концу белка ) отвечает за связывание с определенными участками ДНК , в то время как его N-ZnF (расположенный ближе к N-концу белка ) отвечает за взаимодействие с различными другими ядерными белками , которые регулируют его активность. Фактор транскрипции также содержит два домена трансактивации и один домен негативной регуляции, которые взаимодействуют с другими ядерными белками, чтобы повышать и понижать его активность соответственно. [14] [21] При стимулировании эмбрионального и/или взрослого типа кроветворения (т. е. созревания гематологических и иммунологических клеток) GATA2 взаимодействует с другими факторами транскрипции (а именно, RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , фактором транскрипции PU.1 , LYL1 ) и клеточными рецепторами (а именно, MPL , GPR56 ). [15] В широком спектре тканей GATA2 аналогичным образом взаимодействует с HDAC3 , [22] LMO2 , [23] POU1F1 , [24] POU5F1 , [25] PML [26] SPI1 , [27] и ZBTB16 . [28]

GATA2 связывается с определенной последовательностью нуклеиновой кислоты , а именно (T/A(GATA)A/G), на промоторных и энхансерных участках его целевых генов и при этом либо стимулирует, либо подавляет экспрессию этих целевых генов. Однако в человеческой ДНК есть тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% из них. Кроме того, все члены семейства факторов транскрипции GATA связываются с этой же нуклеотидной последовательностью и при этом могут в определенных случаях препятствовать связыванию GATA2 или даже вытеснять GATA2, который уже связан с этими участками. Например, вытеснение связи GATA2 с этой последовательностью фактором транскрипции GATA1 представляется важным для нормального развития некоторых типов гематологических стволовых клеток. Это явление вытеснения называется «переключателем GATA». В любом случае, действия GATA2, особенно в отношении его взаимодействия со многими другими факторами, регулирующими гены, по контролю его целевых генов чрезвычайно сложны и не полностью изучены. [6] [14] [15] [16]

ГАТА2-связанные расстройства

ИнактивацияГАТА2мутации

Семейные и спорадические инактивирующие мутации в одном из двух родительских генов GATA2 вызывают снижение, т. е. гаплонедостаточность , на клеточном уровне фактора транскрипции GATA2. В результате у людей обычно развивается заболевание, называемое дефицитом GATA2 . Дефицит GATA2 представляет собой совокупность различных клинических проявлений, при которых гаплонедостаточность GATA2 приводит к развитию с течением времени гематологических, иммунологических, лимфатических и/или других проявлений, которые могут начинаться как внешне доброкачественные аномалии, но обычно прогрессируют до опасных для жизни оппортунистических инфекций , рака, вызванного вирусной инфекцией , миелодиспластического синдрома и/или лейкозов , в частности ОМЛ. [6] [7] Различные проявления дефицита GATA2 включают все случаи моноцитопении и дефицита моноцитов дендритных клеток Mycobacterium Avium, B- и NK-лимфоцитов (т. е. MonoMAC) и синдрома Эмбергера, а также значительный процент случаев семейного миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза , врожденной нейтропении , хронического миеломоноцитарного лейкоза , апластической анемии и несколько других проявлений . [6] [7] [29] [30]

АктивацияГАТА2мутация

Мутация усиления функции L359V (см. раздел выше о мутации) увеличивает активность фактора транскрипции GATA2. Мутация происходит во время бластного криза хронического миелоидного лейкоза и, как предполагается, играет роль в трансформации хронической и/или ускоренной фазы этого заболевания в фазу бластного криза. [9] [20]

Репрессии противГАТА2

Подавление экспрессии GATA2 из-за метилирования промоторных участков в гене GATA2, а не мутации в этом гене, как предполагается, является альтернативной причиной синдрома дефицита GATA2. [19] Это эпигенетическое подавление гена также происходит в некоторых типах немелкоклеточной карциномы легких и, как предполагается, оказывает защитное действие на прогрессирование заболевания. [21] [31]

Повышенная экспрессияГАТА2

Повышенные уровни фактора транскрипции GATA2 из-за сверхэкспрессии его гена GATA2 являются распространенной находкой при ОМЛ. Это связано с плохим прогнозом, по-видимому, способствует прогрессированию заболевания и поэтому предлагается в качестве цели для терапевтического вмешательства. Эта сверхэкспрессия не вызвана мутацией, а скорее вызвана, по крайней мере частично, сверхэкспрессией EVI1 , фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию GATA2. [8] Сверхэкспрессия GATA2 также встречается при раке простаты, где она, по-видимому, увеличивает метастазирование на ранних стадиях андрогензависимого заболевания и стимулирует выживаемость и пролиферацию клеток рака простаты посредством активации неизвестным механизмом андрогенного пути при андрогеннезависимом (т. е. резистентном к кастрации) заболевании. [10] [11]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000179348 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000015053 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Lee ME, Temizer DH, Clifford JA, Quertermous T (25 августа 1991 г.). «Клонирование GATA-связывающего белка, регулирующего экспрессию гена эндотелина-1 в эндотелиальных клетках». J. Biol. Chem . 266 (24): 16188–92. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98533-9 . PMID  1714909.
  6. ^ abcdefg Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях». Кровь . 129 (15): 2103–2110. doi :10.1182/blood-2016-09-687889. PMC 5391620 . PMID  28179280. 
  7. ^ abcd Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2». Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. doi : 10.1007/s12185-017-2285-2 . PMID  28643018.
  8. ^ ab Vicente C, Vazquez I, Conchillo A, García-Sánchez MA, Marcotegui N, Fuster O, González M, Calasanz MJ, Lahortiga I, Odero MD (март 2012 г.). «Избыточная экспрессия GATA2 предсказывает неблагоприятный прогноз для пациентов с острым миелоидным лейкозом и связана с различными молекулярными аномалиями». Leukemia . 26 (3): 550–4. doi : 10.1038/leu.2011.235 . PMID  21904383.
  9. ^ abcde Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунодефицит, связанный с мутациями GATA2 в зародышевой линии». Cancer Medicine . 4 (4): 490–9. doi :10.1002/cam4.384. PMC 4402062 . PMID  25619630. 
  10. ^ abc Rodriguez-Bravo V, Carceles-Cordon M, Hoshida Y, Cordon-Cardo C, Galsky MD, Domingo-Domenech J (январь 2017 г.). «Роль GATA2 в смертельной агрессивности рака простаты». Nature Reviews. Урология . 14 (1): 38–48. doi :10.1038/nrurol.2016.225. PMC 5489122. PMID  27872477 . 
  11. ^ abcd Obinata D, Takayama K, Takahashi S, Inoue S (февраль 2017 г.). «Перекрестное взаимодействие рецептора андрогена с транскрипционными коллабораторами: потенциальные терапевтические мишени для кастрационно-резистентного рака простаты». Cancers . 9 (3): 22. doi : 10.3390/cancers9030022 . PMC 5366817 . PMID  28264478. 
  12. ^ ab Chlon TM, Crispino JD (ноябрь 2012 г.). «Комбинаторная регуляция спецификации тканей факторами GATA и FOG». Development . 139 (21): 3905–16. doi :10.1242/dev.080440. PMC 3472596 . PMID  23048181. 
  13. ^ "GATA2 GATA-связывающий белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
  14. ^ abcdefgh Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS (апрель 2017 г.). «Дефицит GATA2 и связанные с ним миелоидные новообразования». Семинары по гематологии . 54 (2): 81–86. doi :10.1053/j.seminhematol.2017.05.002. PMC 5650112. PMID  28637621 . 
  15. ^ abcde Кацумура КР, Бресник Э.Х. (апрель 2017 г.). «Факторная революция GATA в гематологии». Кровь . 129 (15): 2092–2102. doi : 10.1182/blood-2016-09-687871. ПМЦ 5391619 . ПМИД  28179282. 
  16. ^ ab Shimizu R, Yamamoto M (август 2016 г.). «Гематологические расстройства, связанные с GATA». Experimental Hematology . 44 (8): 696–705. doi : 10.1016/j.exphem.2016.05.010 . PMID  27235756.
  17. ^ abc Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, Shaw PA, Zerbe CS, Calvo KR, Arthur DC, Gu W, Gould CM, Brewer CC, Cowen EW, Freeman AF, Olivier KN, Uzel G, Zelazny AM, Daub JR, Spalding CD, Claypool RJ, Giri NK, Alter BP, Mace EM, Orange JS, Cuellar-Rodriguez J, Hickstein DD, Holland SM (февраль 2014 г.). «Дефицит GATA2: протеанское расстройство кроветворения, лимфатической системы и иммунитета». Blood . 123 (6): 809–21. doi :10.1182/blood-2013-07-515528. PMC 3916876 . PMID  24227816. 
  18. ^ Бигли В., Цитлак У., Коллин М. (февраль 2018 г.). «Иммунодефициты дендритных клеток человека». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 86 : 50–61. doi :10.1016/j.semcdb.2018.02.020. PMID  29452225. S2CID  3557136.
  19. ^ abc Hsu AP, McReynolds LJ, Holland SM (февраль 2015 г.). «Дефицит GATA2». Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology . 15 (1): 104–9. doi :10.1097/ACI.00000000000000126. PMC 4342850. PMID  25397911 . 
  20. ^ ab Zhang SJ, Ma LY, Huang QH, Li G, Gu BW, Gao XD, Shi JY, Wang YY, Gao L, Cai X, Ren RB, Zhu J, Chen Z, Chen SJ (февраль 2008 г.). "Мутация усиления функции GATA-2 при острой миелоидной трансформации хронического миелоидного лейкоза". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 2076–81. Bibcode : 2008PNAS..105.2076Z. doi : 10.1073/pnas.0711824105 . PMC 2538883. PMID  18250304 . 
  21. ^ ab Fujiwara T (июнь 2017 г.). «Факторы транскрипции GATA: основные принципы и связанные с ними нарушения у человека». Журнал экспериментальной медицины Tohoku . 242 (2): 83–91. doi : 10.1620/tjem.242.83 . PMID  28566565.
  22. ^ Ozawa Y, Towatari M, Tsuzuki S, Hayakawa F, Maeda T, Miyata Y, Tanimoto M, Saito H (октябрь 2001 г.). «Гистондеацетилаза 3 ассоциируется с фактором транскрипции GATA-2 и подавляет его». Blood . 98 (7): 2116–23. doi : 10.1182/blood.v98.7.2116 . PMID  11567998.
  23. ^ Osada H, Grutz G, Axelson H, Forster A, Rabbitts TH (октябрь 1995 г.). «Ассоциация факторов транскрипции эритроидов: комплексы, включающие белок LIM RBTN2 и белок цинкового пальца GATA1». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (21): 9585–9. Bibcode :1995PNAS...92.9585O. doi : 10.1073/pnas.92.21.9585 . PMC 40846 . PMID  7568177. 
  24. ^ Dasen JS, O'Connell SM, Flynn SE, Treier M, Gleiberman AS, Szeto DP, Hooshmand F, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (май 1999). "Взаимные взаимодействия Pit1 и GATA2 опосредуют сигнальное градиентно-индуцированное определение типов клеток гипофиза". Cell . 97 (5): 587–98. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80770-9 . PMID  10367888. S2CID  15737684.
  25. ^ Fogarty NM, McCarthy A, Snijders KE, Powell BE, Kubikova N, Blakeley P, Lea R, Elder K, Wamaitha SE, Kim D, Maciulyte V, Kleinjung J, Kim JS, Wells D, Vallier L, Bertero A, Turner JM, Niakan KK (октябрь 2017 г.). «Редактирование генома раскрывает роль OCT4 в человеческом эмбриогенезе». Nature . 550 (7674): 67–73. Bibcode :2017Natur.550...67F. doi :10.1038/nature24033. PMC 5815497 . PMID  28953884. 
  26. ^ Tsuzuki S, Towatari M, Saito H, Enver T (сентябрь 2000 г.). «Потенциация активности GATA-2 посредством взаимодействия с белком промиелоцитарного лейкоза (PML) и t(15;17)-генерируемым онкопротеином PML-ретиноевой кислоты рецептора альфа». Mol. Cell. Biol . 20 (17): 6276–86. doi : 10.1128/mcb.20.17.6276-6286.2000. PMC 86102. PMID  10938104. 
  27. ^ Zhang P, Behre G, Pan J, Iwama A, Wara-Aswapati N, Radomska HS, Auron PE, Tenen DG, Sun Z (июль 1999). "Отрицательные перекрестные помехи между гемопоэтическими регуляторами: белки GATA подавляют PU.1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (15): 8705–10. Bibcode :1999PNAS...96.8705Z. doi : 10.1073/pnas.96.15.8705 . PMC 17580 . PMID  10411939. 
  28. ^ Tsuzuki S, Enver T (май 2002). "Взаимодействие GATA-2 с белком цинкового пальца промиелоцитарного лейкоза (PLZF), его гомологом FAZF и онкопротеином рецептора ретиноевой кислоты t(11;17), генерируемым PLZF-ретиноидной кислотой альфа". Blood . 99 (9): 3404–10. doi : 10.1182/blood.v99.9.3404 . PMID  11964310. S2CID  35192406.
  29. ^ Bannon SA, DiNardo CD (май 2016 г.). «Наследственные предрасположенности к миелодиспластическому синдрому». Международный журнал молекулярных наук . 17 (6): 838. doi : 10.3390/ijms17060838 . PMC 4926372. PMID  27248996 . 
  30. ^ West AH, Godley LA, Churpek JE (март 2014 г.). «Семейный миелодиспластический синдром/синдромы острого лейкоза: обзор и полезность для трансляционных исследований». Annals of the New York Academy of Sciences . 1310 (1): 111–8. Bibcode : 2014NYASA1310..111W. doi : 10.1111/nyas.12346. PMC 3961519. PMID  24467820 . 
  31. ^ Tessema M, Yingling CM, Snider AM, Do K, Juri DE, Picchi MA, Zhang X, Liu Y, Leng S, Tellez CS, Belinsky SA (июнь 2014 г.). «GATA2 эпигенетически репрессируется в опухолях легких человека и мыши и не является необходимым условием для выживания при мутантном раке легких KRAS». Журнал торакальной онкологии . 9 (6): 784–93. doi :10.1097/JTO.00000000000000165. PMC 4132640. PMID  24807155 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .