stringtranslate.com

Дефицит GATA2

Дефицит GATA2 представляет собой группу нескольких расстройств, вызванных общим дефектом, а именно семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских генов GATA2 . Будучи геном гаплонедостаточным , мутации, которые вызывают снижение клеточных уровней продукта гена, GATA2 , являются аутосомно-доминантными . Белок GATA2 является фактором транскрипции, критическим для эмбрионального развития , поддержания и функциональности кроветворных , лимфатических и других тканеобразующих стволовых клеток . Вследствие этих мутаций клеточные уровни GATA2 являются недостаточными, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начинаться как внешне доброкачественные аномалии, но обычно прогрессируют до тяжелой органной (например, легочной) недостаточности, оппортунистических инфекций , рака, вызванного вирусной инфекцией, миелодиспластического синдрома и/или лейкемии . Дефицит GATA2 является опасным для жизни и предраковым состоянием . [1] [2]

Различные проявления дефицита GATA2 включают: 1) моноцитопению и дефицит комплекса Mycobacterium Avium/дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоцитов (т. е. MonoMAC или MonoMAC/DCML); 2) синдром Эмбергера ; 3) семейный миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз (т. е. семейный MDS/AML); 3) хронический миеломоноцитарный лейкоз (т. е. CMML); и 4) другие аномалии, такие как апластическая анемия , хроническая нейтропения и широко распространенные иммунологические дефекты . [2] Каждое из этих проявлений характеризуется определенным набором признаков и симптомов, но часто включает признаки и симптомы, более характерные для других проявлений дефицита GATA2. Кроме того, у людей с идентичными мутациями гена GATA2 могут проявляться совершенно разные проявления. [1] [2] [3] [4]

До 2011 года MonoMAC и синдром Эмбергера клинически определялись как не связанные между собой генетические расстройства . Однако в 2011 году было установлено, что все случаи обоих расстройств вызваны инактивирующими мутациями в гене GATA2 . Впоследствии некоторые, но не все случаи из расширяющегося списка других четко определенных расстройств были отнесены к инактивирующим мутациям GATA2 . В то время как MonoMAC, синдром Эмбергера и растущий список всех других расстройств, отмеченных инактивирующими мутациями гена GATA2 , теперь классифицируются как единое клиническое явление, называемое дефицитом GATA2, MonoMAC и синдром Эмбергера иногда все еще рассматриваются как отдельные клинические явления. [2] Здесь дефицит GATA2 подразумевает все расстройства, вызванные инактивирующими мутациями GATA2 . Определенный таким образом, дефицит GATA2 является неожиданно распространенной основной причиной для растущего списка расстройств. Однако важно то, что его лечение кардинально отличается от того, которое используется для лечения случаев этих расстройств, которые не вызваны дефицитом GATA2. [2]

Презентации

Проявления дефицита GATA2 обычно попадают в различные категории с MonoMAC и синдромом Эмбергера в прошлом и иногда даже в настоящее время рассматриваются как отдельные сущности. В большинстве случаев возраст начала и начальные признаки и симптомы варьируются, причем каждое проявление часто сопровождается признаками или симптомами, более типичными для других проявлений. Тем не менее, большинство случаев дефицита демонстрируют комбинацию признаков и симптомов, которые соответствуют следующим проявлениям. [ необходима цитата ]

МоноМАК

Лица, страдающие от MonoMAC, обычно проявляются в раннем взрослом возрасте, страдая от одной или нескольких оппортунистических инфекций, перечисленных в разделе «Признаки и симптомы» выше, и имеют крайне низкое количество циркулирующих моноцитов , которые могли существовать в течение многих лет до появления симптомов. [5] У этих лиц также наблюдается низкое количество двух других типов циркулирующих клеток крови, а именно, В-лимфоцитов и NK-клеток . Другие проявления и/или изменения (см. Признаки и симптомы) включают: 1) легочный альвеолярный протеиноз; 2) опухоли, вызванные оппортунистическими вирусными инфекциями; 3) аутоиммунные нарушения; и 4) миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз. [5] [6]

Синдром Эмбергера

Синдром Эмбергера проявляется уже в младенчестве, но чаще в детстве или ранней взрослой жизни с лимфедемой нижних конечностей или яичек , т. е. гидроцеле , и врожденной сенсоневральной потерей слуха . У пораженных людей может также проявляться одна или несколько дисплазий , перечисленных в разделе «Признаки и симптомы» выше. Эти проявления обычно возникают одновременно или следуют за гематологическими отклонениями, включая, но часто только через много лет или десятилетий, серьезно опасный для жизни миелодиспластический синдром и/или острый миелоидный лейкоз . [2] [7] [8] У людей, пораженных синдромом, может также проявляться повышенная восприимчивость к оппортунистическим вирусным инфекциям, особенно у людей с нулевыми мутациями (т. е. мутациями, которые вызывают полную потерю функционального продукта гена) в гене GATA2 . [9]

Семейный МДС/ОМЛ

Семейный МДС/ОМЛ — это наследственная предрасположенность к развитию МДС, то есть расстройства, характеризующегося развитием генетически отдельной субпопуляции (то есть клона) гемопоэтических стволовых клеток костного мозга , снижением уровня одного или нескольких типов циркулирующих клеток крови и повышенным риском прогрессирования лейкемии, в частности ОМЛ. [10] Дефицит GATA2 обычно проявляется как МДС у детей (обычно >4 лет) и подростков (обычно <18 лет) и, как таковой, является наиболее распространенной мутацией зародышевой линии, ответственной за семейный МДС/ОМЛ в этой возрастной группе. [11] Инактивирующие мутации GATA2 , по-видимому, ответственны за ~15% случаев позднего семейного МДС (т. е. случаев, когда гематологические бластные клетки составляют ≥2% в крови или ≥2%, но ≤20% в костном мозге) и в 4% случаев, диагностированных как низкодифференцированный семейный МДС (т. е. бластные клетки составляют <2% в крови или <5% в крови). Лица, у которых в крови или костном мозге обнаруживается >20% бластных клеток, диагностируются как имеющие ОМЛ. Таким образом, дефицит GATA2 может также проявляться как ОМЛ, которому предшествовал МПС. [10] [11] [12] Примерно в 70% случаев инактивирующие мутации GATA2 , обнаруженные при семейном МДС/ОМЛ, связаны с поздним заболеванием и демонстрируют моносомию их 7-й хромосомы. [11] Семейный МДС/ОМЛ, вызванный дефицитом GATA2, часто диагностируется у одного члена семьи, в которой есть другие члены с идентичными мутациями гена GATA2 , но которые либо классифицируются как имеющие другой тип проявления дефицита GATA2, либо не имеют никаких признаков или симптомов дефицита GATA2. [2] [11]

Врожденная нейтропения

Врожденная нейтропения относится к группе заболеваний, которые имеют общий набор признаков и симптомов, а именно, нейтропению , т. е. низкое количество циркулирующих нейтрофилов в крови , повышенную восприимчивость к инфекциям, различные дисфункции органов и чрезвычайно высокий риск развития лейкемии. [13] Небольшой процент людей с семейным или спорадическим дефицитом GATA2 в детстве проявляет себя бессимптомной легкой нейтропенией, но без других заметных гематологических отклонений, за исключением, возможно, моноцитопении и макроцитоза , т. е. увеличенных эритроцитов . Это проявление часто сохраняется в течение многих лет, но обычно прогрессирует, включая тромбоцитопению , повышенную восприимчивость к инфекциям, вызванным, например, атипичными микобактериями или вирусом папилломы человека , дисфункцию негематологических органов, МДС и лейкемию (в первую очередь ОМЛ и реже CMML). По оценкам, к 30 годам у 60% этих людей развивается лейкемия. [2] [4] [9] [13] У некоторых из этих людей наблюдаются крупные делеционные мутации, которые охватывают GATA2 вместе с близлежащими генами и проявляются в дополнение к гематологическим дефектам, различными аномалиями развития, неврологическими отклонениями и/или дисморфическими расстройствами тела. [14]

Другие презентации

Дефицит GATA2 диагностируется у 10% людей с апластической анемией . Это также наиболее распространенная причина наследственной недостаточности костного мозга , которая может сопровождаться этим расстройством. Дефицит GATA 2 диагностируется в редких случаях, проявляясь как гуморальный иммунный дефицит из-за истощения В-клеток , тяжелой инфекции вируса Эпштейна-Барр или рака, связанного с Эпштейном-Барр . Во всех этих случаях у людей могут быть или развиться другие проявления дефицита, и они имеют особенно высокий риск развития ОМЛ или ХММЛ. [1] [2] [15]

Редкие случаи людей с дефицитом GATA2 могут также проявляться экстремальным моноцитозом (т. е. увеличением циркулирующих моноцитов крови) или CMML, т. е. моноцитозом плюс наличие аномальных ( бластов ) в кровотоке и/или костном мозге. Люди с дефицитом GATA2, у которых развивается CMML, часто демонстрируют мутации в одном из своих генов ASXL1 . Поскольку мутации в этом гене связаны с CMML независимо от мутаций GATA2 , мутации ASXL1 могут способствовать развитию CMML при дефиците GATA2. [1] [2] [15]

Симптомы

Возраст начала дефицита GATA2 варьируется: у редких людей первые признаки или симптомы проявляются в младенчестве, а у других первые симптомы или признаки проявляются практически в любое время после этого, включая более поздние годы. У редких людей с инактивирующими мутациями GATA2 симптомы могут никогда не проявиться, т. е. расстройство имеет очень высокую, но тем не менее неполную степень пенетрантности . [7] [16] [8] Такая изменчивость может возникать между членами одной семьи, у которых документально подтверждена одна и та же мутация GATA2 . [17] Множество признаков и симптомов, которые являются прямыми или косвенными последствиями дефицита GATA2, организованных на основе типов вовлечения, следующие: [1] [16] [18] [8] [5] [6]

Генетика

Фактор транскрипции GATA2

Фактор транскрипции GATA2 содержит два мотива цинковых пальцев (т. е. ZnF) . C-ZnF расположен по направлению к С-концу белка и отвечает за связывание со специфическими сайтами ДНК . N-ZnF расположен по направлению к N-концу белка и отвечает за взаимодействие с различными другими ядерными белками , которые регулируют его активность. Фактор транскрипции также содержит два домена трансактивации и один домен отрицательной регуляции, которые взаимодействуют с ядерными белками, чтобы повышать и понижать его активность соответственно. [19] При стимулировании гемопоэза (т. е. созревания гематологических и иммунологических клеток) GATA2 взаимодействует с другими факторами транскрипции (а именно, RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , фактором транскрипции PU.1 , LYL1 ) и клеточными рецепторами (а именно, MPL , GPR56 ). [20]

GATA2 связывается с определенной последовательностью нуклеиновой кислоты , а именно (T/A(GATA)A/G), на промоторных и энхансерных участках его целевых генов и при этом либо стимулирует, либо подавляет экспрессию этих целевых генов. Однако в человеческой ДНК есть тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% из них. Кроме того, все члены семейства факторов транскрипции GATA связываются с этой же нуклеотидной последовательностью и при этом могут в определенных случаях препятствовать связыванию GATA2 или даже вытеснять GATA2, который уже связан с этими участками. Например, вытеснение связи GATA2 с этой последовательностью фактором транскрипции GATA1 представляется важным для нормального развития некоторых типов гематологических стволовых клеток. Это явление вытеснения называется «переключателем GATA». В любом случае, действия GATA2 по регуляции его целевых генов чрезвычайно сложны и не полностью изучены. [1] [19] [20] [21]

ГАТА2мутации генов

Инактивирующие мутации в гене GATA2 являются основной причиной расстройств дефицита GATA2. Этот ген является членом эволюционно консервативного семейства генов фактора транскрипции GATA . Все виды позвоночных , протестированные на данный момент, включая людей и мышей, экспрессируют 6 генов GATA, GATA1 через GATA6 . [22] Ген человека GATA2 расположен на длинном (или «q») плече хромосомы 3 в позиции 21.3 (т. е. локус 3q21.3). Он состоит из 8 экзонов . [23] Два сайта, один ближе к 5' концу , второй ближе к 3' концу гена кодируют два структурных мотива цинковых пальцев , ZF1 и ZF2, соответственно, фактора транскрипции GATA2. ZF1 и ZF2 имеют решающее значение для регулирования способности фактора транскрипции GATA2 стимулировать свои целевые гены. [19] [20]

Ген GATA2 имеет по крайней мере пять отдельных сайтов, которые связывают ядерные факторы, регулирующие его экспрессию. Один особенно важный такой сайт расположен в интроне 4. Этот сайт, называемый 9,5 кб энхансером, расположен на 9,5 кб ниже сайта инициации транскрипта гена и является критически важным энхансером экспрессии гена. [19] Регулирование экспрессии GATA2 очень сложно. Например, в гематологических стволовых клетках сам фактор транскрипции GATA2 связывается с одним из этих сайтов и, таким образом, является частью функционально важной цепи положительной обратной связи , в которой фактор транскрипции действует, чтобы способствовать своей собственной продукции; во втором примере цепи положительной обратной связи GATA2 стимулирует продукцию интерлейкина 1 бета и CXCL2 , которые действуют косвенно, чтобы имитировать экспрессию GATA2 . В примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 косвенно вызывает активацию рецептора, связанного с G-белком , GPR65 , который затем действует, также косвенно, подавляя экспрессию гена GATA2 . [19] [20] Во втором примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 стимулирует экспрессию фактора транскрипции GATA1 , который, в свою очередь, может вытеснять фактор транскрипции GATA2 из его сайтов связывания, стимулирующих гены, тем самым ограничивая действия GATA2 (см. переключение GATA2 в разделе «Фактор транскрипции GATA2»). [21]

Ген GATA2 человека экспрессируется в гематологических клетках костного мозга на стадиях развития стволовых клеток и более поздних прогениторных клеток . Увеличение и/или уменьшение экспрессии гена регулирует самообновление , выживание и прогрессирование этих незрелых клеток в направлении их конечных зрелых форм, а именно эритроцитов , определенных типов лимфоцитов (т. е. В-клеток , NK-клеток и Т-хелперных клеток ), моноцитов , нейтрофилов , тромбоцитов , плазмацитоидных дендритных клеток , макрофагов и тучных клеток. [19] [16] [18] Ген также имеет решающее значение для формирования лимфатической системы , особенно для развития ее клапанов. Ген человека также экспрессируется в эндотелии , некоторых негематологических стволовых клетках, центральной нервной системе и, в меньшей степени, в простате, эндометрии и некоторых раковых тканях. [1] [22] [19]

Множество различных типов инактивирующих мутаций GATA были связаны с дефицитом GATA2; они включают мутации сдвига рамки считывания , точечные , вставочные , мутации сплайс-сайта и делеции , разбросанные по всему гену, но сконцентрированные в области, кодирующей сайты фактора транскрипции GATA2 ZF1, ZF2 и 9,5 кб. Редкие случаи дефицита GATA2 включают крупные мутационные делеции, которые включают локус 3q21.3 плюс смежные соседние гены; эти мутации, по-видимому, с большей вероятностью, чем другие типы мутаций GATA, вызывают повышенную восприимчивость к вирусным инфекциям, лимфатическим расстройствам развития и неврологическим нарушениям. [1] [16]

Немутационный дефицит GATA2

Анализы людей с ОМЛ выявили много случаев дефицита GATA2, в которых один родительский ген GATA2 не мутировал, а был подавлен гиперметилированием промотора его гена . Необходимы дальнейшие исследования для определения участия этой формы дефицита GATA2, вызванной гиперметилированием , в других расстройствах, а также для его интеграции в диагностическую категорию дефицита GATA2. [15]

Другие генетические аномалии

Нарушения, связанные с дефицитом GATA2, по-разному связаны с вторичными генетическими аномалиями. Моносомия хромосомы 7 (т. е. потеря одной из двух хромосом 7) или делеция «q» (т. е. короткое плечо) одной хромосомы 7 являются наиболее распространенными аномальными кариотипами (т. е. аномальное число или внешний вид хромосом), связанными с дефицитом GATA2, встречающимися примерно в 41% случаев; менее распространенные аномальные кариотипы, связанные с дефицитом, включают трисомию хромосомы 8 (8% случаев) и, редко, моносомию хромосомы 21. [1] Дефицит GATA2 также связан с соматическими мутациями по крайней мере в трех других генах, а именно, ASXL1 , SETBP1 и STAG2 . [2] [19] Независимо от мутаций GATA2 и развития дефицита GATA2, мутации ASXL1 связаны с МДС, ОМЛ, ХМЛ, хроническим лимфоцитарным лейкозом , миелопролиферативным новообразованием и раком молочной железы, шейки матки и печени, [24] мутации SETBP1 связаны с атипичным МДС, ХМЛ, хроническим миелоидным лейкозом и хроническим нейтрофильным лейкозом , [1] [25] а мутации STAG2 связаны с МДС, ОМЛ, ХМЛ, хроническим миелоидным лейкозом и раком мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, прямой кишки и предстательной железы. [26] Роль, если таковая имеется, этих кариотипов и соматических мутаций в развитии, типах проявления и прогрессировании дефицита GATA2 неясна и требует дальнейшего изучения. [1] [2] [19]

Патофизиология

Дефекты крови

Удаление обоих генов Gata2 у мышей приводит к летальному исходу на 10-й день эмбриогенеза из-за полного отказа в формировании зрелых клеток крови . Инактивация одного гена Gata2 у мышей не является летальной и не связана с большинством признаков дефицита GATA2 у человека; однако у этих животных наблюдается снижение количества гемопоэтических стволовых клеток примерно на 50% и снижение способности к повторному заселению костного мозга мышей-реципиентов. Последние результаты, клинические исследования на людях и эксперименты на тканях человека подтверждают вывод о том, что у людей оба родительских гена GATA2 необходимы для того, чтобы достаточное количество гемопоэтических стволовых клеток появилось из гемогенного эндотелия во время эмбриогенеза , а эти клетки и последующие клетки-предшественники выжили, самообновились и дифференцировались в зрелые клетки. [19] [16] [15] По мере того, как люди с дефицитом GATA2 стареют, их дефицит гемопоэтических стволовых клеток ухудшается, вероятно, в результате таких факторов, как инфекции или другие стрессы. В результате признаки и симптомы их заболевания проявляются и/или становятся все более серьезными. [9]

У людей с MonoMAC наблюдаются сниженные уровни общих лимфоидных клеток-предшественников (т. е. гетерогенной группы предшественников различных типов лимфоцитов ) и гранулоцитарно-макрофагальных клеток-предшественников (т. е. предшественников гранулоцитов и моноцитов ). [27] У мышей и, предположительно, у людей дефицит GATA2 также приводит к снижению уровней ранних стволовых клеток эритроцитов . [28] Хотя наше понимание человеческого кроветворения неполное, предполагается, что эти или связанные с ними сокращения клеток-предшественников вызывают постепенно ухудшающееся истощение циркулирующих и/или связанных с тканями В-клеток , NK-клеток , Т-хелперных клеток , моноцитов , плазмоцитоидных дендритных клеток , нейтрофилов и/или эритроцитов . В результате у людей с дефицитом GATA2 могут наблюдаться клинически значимые нарушения, такие как хроническая нейтропения , апластическая анемия , недостаточность костного мозга или миелодиспластический синдром . [20] [16] [18] Однако роль дефицита GATA2 в возникновении лейкемии не изучена, особенно потому, что мутации, которые повышают активность этого фактора транскрипции, по-видимому, связаны с прогрессированием несемейного ОМЛ, а также с развитием бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе . [20] [9]

Иммунологические дефекты

Истощение гематологических клеток, особенно дендритных клеток , вызванное дефицитом GATA2 (см. предыдущий раздел), также, по-видимому, ответственно за развитие дефектных врожденных и адаптивных иммунных реакций. В результате эти люди становятся все более восприимчивыми к инфекционным агентам и к раковым заболеваниям, вызванным инфекционными агентами. Этот дефект в нарастании иммунных реакций в основном ограничивается новыми антигенными вызовами. То есть вторичные иммунные реакции , на которые у людей были установлены эффективные первичные иммунные реакции до того, как дефицит GATA2 парализовал их иммунную систему, как правило, остаются нетронутыми. Ухудшение иммунной системы также, по-видимому, ответственно за развитие патологических аутоиммунных реакций , которые пострадавшие люди могут нарастать против своих собственных тканей. [20] [16] [18]

Лимфедема

Фактор транскрипции GATA2 участвует в контроле экспрессии двух генов, PROX1 и FOXC2 , которые необходимы для правильного развития лимфатической системы, в частности клапанов лимфатических сосудов. Предполагается, что дефицит GATA2 приводит к невозможности развития компетентных клапанов и/или сосудов в лимфатической системе и, таким образом, приводит к лимфедеме . [2]

Потеря слуха

Также предполагается, что нарушения в лимфатической системе, вызванные дефицитом GATA2, являются причиной нарушения формирования перилимфатического пространства вокруг полукружных каналов внутреннего уха , что, в свою очередь, лежит в основе развития сенсоневральной тугоухости у людей с дефицитом GATA2, особенно у тех, у кого диагностирован синдром Эмбергера. [2]

Другие дефекты

Патофизиология других дефектов, связанных с дефицитом GATA2, таких как гипотиреоз, эндокардит, легочный альвеолярный протеиноз; криптогенная организующаяся пневмония, легочная гипертензия, дефекты легочной вентиляции и диффузии, выкидыши и т. д., пока не определена. Возможно, что многие из этих других дефектов являются вторичными, т. е. связаны с дефицитом GATA2, но не являются прямым результатом низких клеточных уровней фактора транскрипции GATA2. [ необходима цитата ]

Диагноз

У людей с дефицитом GATA2 обычно наблюдаются аномалии в циркулирующих клетках крови (см. выше раздел «Гематологические» Признаки и симптомы), которые могут опережать другие признаки и симптомы заболевания на годы. В их костном мозге обычно наблюдается значительное снижение одного или нескольких типов линий клеток крови (т. е. гипоцеллюлярность) с характерными диспластическими признаками увеличения размеров клеток в линии эритроцитов (т. е. макроцитарный эритропоэз), мелких или увеличенных мегакариоцитов , аномалий созревания клеток в линии гранулоцитов, фиброза, состоящего из ретикулярных волокон , увеличения количества Т-клеток, содержащих многочисленные крупные гранулы в своей цитоплазме , и в запущенных случаях увеличения количества бластных клеток . В запущенных случаях в костном мозге также может наблюдаться увеличение клеточности, т. е. гиперцеллюлярность. [11] У людей с дефицитом GATA2 часто наблюдается значительное повышение уровня лиганда FMS-подобной тирозинкиназы 3 в крови [15] Однако эти и другие признаки являются диагностическими для гематологического расстройства, но не обязательно для дефицита GATA2. Секвенирование ДНК полной кодирующей области гена GATA2, включая энхансер интрона 4, с помощью секвенирования по Сэнгеру или высокопроизводительных методов вместе с анализом числа копий ДНК и кариотипированием должно установить наличие мутаций гена GATA2 ; сравнение обнаруженных мутаций гена со списком инактивирующих мутаций гена GATA2, а также клиническая картина и семейный анамнез являются существенными для постановки диагноза дефицита GATA2. [7] [29]

Уход

Различные вмешательства, рекомендуемые при дефиците GATA2, делятся на три категории: семейное консультирование, профилактика многочисленных осложнений заболевания и трансплантация костного мозга в попытке восстановить стволовые клетки с достаточным количеством GATA2. Однако из-за редкости заболевания и его недавнего признания стандартные клинические испытания фазы 2 для установления эффективности препарата(ов) и/или немедикаментозных схем лечения по сравнению с соответствующей схемой лечения плацебо не были зарегистрированы. [ необходима цитата ]

Семейное консультирование

Членам семьи человека(ов), у которых диагностирована инактивирующая мутация гена GATA2, следует сообщить о вероятности наличия у них этой мутации, проинформировать о последствиях этой мутации, рекомендовать пройти тестирование на мутацию, предупредить о том, что они не являются подходящими донорами для любого человека с дефицитом GATA2, и предложить долгосрочное наблюдение за их мутацией. [1] [2] [19] [15] [29] [30]

Профилактика осложнений

Рекомендации для лиц, проявляющих восприимчивость к инфекционным осложнениям дефицита GATA2 (например, лица, пораженные MonoMAC), включают: раннюю вакцинацию от папилломавируса, раннюю вакцинацию или профилактическое медикаментозное лечение нетуберкулезных микобактерий и, возможно, профилактическое медикаментозное лечение (например, азитромицин ) от бактерий. [15] [31] Рекомендуются стандартные методы для профилактики тромбоза глубоких вен и/или эмболии , которые возникают при лимфедеме нижних конечностей, а также для состояния гиперкоагуляции крови, осложняющего проявления недостаточности GATA2, такие как синдром Эмбергера. [7] Лица с дефицитом GATA2 должны регулярно контролироваться с помощью: a) частых общих анализов крови и, при наличии показаний, исследований костного мозга для выявления прогрессирования их расстройства до более выраженного МДС или лейкемии; b) и клинической оценки дыхательной функции и, при наличии показаний, тестов функции легких для выявления ухудшения функции легких; и в) клинические оценочные анализы для определения восприимчивости к инфекции, образования опухолей и ухудшения функции других органов. [1] [2] [19] [15] [29] [30]

Трансплантация костного мозга

Многие специалисты в настоящее время рекомендуют лечить дефицит GATA2 с помощью умеренно, но не максимально агрессивного режима миелоаблативного кондиционирования для удаления собственных стволовых/прогениторных клеток костного мозга с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для повторного заселения костного мозга достаточным количеством стволовых клеток GATA2. [1] [2] [19] [15] [30] [29] Использование этой процедуры должно быть упреждающим и происходить до развития гиперклеточного костного мозга или костного мозга или крови, заселенных избытком прогениторных клеток (т. е. бластных клеток >2% до 5%). За этими событиями часто следует трансформация расстройства в лейкемию. [10] [19] Этот режим также следует выполнять до развития тяжелых системных инфекций, опухолей или ухудшения функции легких. Хотя для полного восстановления хорошей иммунной функции при этом режиме требуется до 3,5 лет, он значительно снижает восприимчивость к инфекциям и образованию опухолей, вызванных инфекцией. [19] Режим также улучшает или нормализует функцию легких в случаях легочного альвеолярного протеиноза и легочной артериальной гипертензии и может остановить прогрессирование или улучшить функцию других органов, непосредственно поврежденных дефицитом GATA2. [19] [15] [9]

Клинические испытания

Многие отчеты о рекомендуемом лечении дефицита GATA2 следуют за клиническим испытанием NIH под названием «Пилотное и технико-экономическое исследование режима трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с пониженной интенсивностью для пациентов с мутациями GATA2». В этом испытании использовался режим медикаментозного лечения ( циклофосфамид , флударабин ) и кондиционирования общего облучения тела с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у 10 пациентов. В испытании было 8 выживших без заболевания и получена общая выживаемость 76 месяцев с диапазоном от 18 до 95 месяцев. [32] Интервенционное исследование NIH находится в процессе набора и лечения 144 человек с дефицитом GATA2, чтобы определить успешность режима лечения, состоящего из медикаментов ( флударабин , бусульфан , циклофосфамид ) и кондиционирования общего облучения тела с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [33]

Прогноз

Общая выживаемость в исследовании NIH с использованием умеренного режима кондиционирования с последующей трансплантацией гематологических стволовых клеток у пациентов с дефицитом GATA2, страдающих иммунодефицитом, составила 54% за 4 года; дети с дефицитом GATA2, которым трансплантировали клетки при МДС с моносомией 7, продемонстрировали 5-летнюю выживаемость 68%. [19] [2]

История

В 2011 году было обнаружено, что все случаи ранее описанных расстройств синдрома Эмбергера [7] и MonoMAC [34], а также некоторые случаи ранее описанного расстройства семейного МДС/ОМЛ [35] были вызваны инактивирующими мутациями в гене GATA2 . Впоследствии многочисленные исследования обнаружили, что значительный процент многих других известных гематологических , иммунологических , аутоиммунных и инфекционных заболеваний был связан с инактивирующими мутациями в гене GATA2 и, по-видимому, вызван ими . [1] [2]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmno Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях». Кровь . 129 (15): 2103–2110. doi :10.1182/blood-2016-09-687889. PMC  5391620 . PMID  28179280.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrs Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2». Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. doi : 10.1007/s12185-017-2285-2 . PMID  28643018.
  3. ^ Bannon SA, DiNardo CD (май 2016 г.). «Наследственные предрасположенности к миелодиспластическому синдрому». Международный журнал молекулярных наук . 17 (6): 838. doi : 10.3390/ijms17060838 . PMC 4926372. PMID  27248996 . 
  4. ^ ab West AH, Godley LA, Churpek JE (март 2014 г.). «Семейный миелодиспластический синдром/синдромы острого лейкоза: обзор и полезность для трансляционных исследований». Annals of the New York Academy of Sciences . 1310 (1): 111–8. Bibcode : 2014NYASA1310..111W. doi : 10.1111/nyas.12346. PMC 3961519. PMID  24467820 . 
  5. ^ abc Camargo JF, Lobo SA, Hsu AP, Zerbe CS, Wormser GP, Holland SM (сентябрь 2013 г.). «Синдром MonoMAC у пациента с мутацией GATA2: отчет о случае и обзор литературы». Clinical Infectious Diseases . 57 (5): 697–9. doi :10.1093/cid/cit368. PMC 3739466 . PMID  23728141. 
  6. ^ ab Johnson JA, Yu SS, Elist M, Arkfeld D, Panush RS (сентябрь 2015 г.). «Ревматологические проявления синдрома «MonoMAC». систематический обзор». Клиническая ревматология . 34 (9): 1643–5. doi :10.1007/s10067-015-2905-2. PMID  25739845. S2CID  29935351.
  7. ^ abcde Ostergaard P, Simpson MA, Connell FC, Steward CG, Brice G, Woollard WJ, Dafou D, Kilo T, Smithson S, Lunt P, Murday VA, Hodgson S, Keenan R, Pilz DT, Martinez-Corral I, Makinen T, Mortimer PS, Jeffery S, Trembath RC, Mansour S (сентябрь 2011 г.). "Мутации в GATA2 вызывают первичную лимфедему, связанную с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (синдром Эмбергера)" (PDF) . Nature Genetics . 43 (10): 929–31. doi :10.1038/ng.923. PMID  21892158. S2CID  23449974.
  8. ^ abc Mansour S, Connell F, Steward C, Ostergaard P, Brice G, Smithson S, Lunt P, Jeffery S, Dokal I, Vulliamy T, Gibson B, Hodgson S, Cottrell S, Kiely L, Tinworth L, Kalidas K, Mufti G, Cornish J, Keenan R, Mortimer P, Murday V (сентябрь 2010 г.). «Синдром Эмбергера — первичная лимфедема с миелодисплазией: отчет о семи новых случаях». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 152A ( 9): 2287–96. doi : 10.1002/ajmg.a.33445. PMID  20803646. S2CID  205312771.
  9. ^ abcde Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунодефицит, связанный с мутациями GATA2 в зародышевой линии». Cancer Medicine . 4 (4): 490–9. doi :10.1002/cam4.384. PMC 4402062 . PMID  25619630. 
  10. ^ abc Локателли Ф., Страм Б. (март 2018 г.). «Как я лечу миелодиспластические синдромы у детей». Кровь . 131 (13): 1406–1414. doi : 10.1182/blood-2017-09-765214 . hdl : 11573/1480317 . PMID  29438960.
  11. ^ abcde Hasle H (декабрь 2016 г.). «Миелодиспластические и миелопролиферативные расстройства детского возраста». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2016 (1): 598–604. doi :10.1182/asheducation-2016.1.598. PMC 6142519. PMID 27913534  . 
  12. ^ Churpek JE (декабрь 2017 г.). «Семейный миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз». Передовая практика и исследования. Клиническая гематология . 30 (4): 287–289. doi :10.1016/j.beha.2017.10.002. PMC 5774636. PMID 29156196  . 
  13. ^ ab Donadieu J, Beaupain B, Fenneteau O, Bellanné-Chantelot C (ноябрь 2017 г.). «Врожденная нейтропения в эпоху геномики: классификация, диагностика и естественная история». British Journal of Haematology . 179 (4): 557–574. doi : 10.1111/bjh.14887 . PMID  28875503. S2CID  1477026.
  14. ^ Fisher KE, Hsu AP, Williams CL, Sayeed H, Merritt BY, Elghetany MT, Holland SM, Bertuch AA, Gramatges MM (февраль 2017 г.). «Соматические мутации у детей с миелодиспластическим синдромом, связанным с GATA2, у которых отсутствуют другие признаки дефицита GATA2». Blood Advances . 1 (7): 443–448. doi :10.1182/bloodadvances.2016002311. PMC 5738979 . PMID  29296959. 
  15. ^ abcdefghij Hsu AP, McReynolds LJ, Holland SM (февраль 2015 г.). "GATA2 дефицит". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology . 15 (1): 104–9. doi :10.1097/ACI.00000000000000126. PMC 4342850. PMID  25397911 . 
  16. ^ abcdefg Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, Shaw PA, Zerbe CS, Calvo KR, Arthur DC, Gu W, Gould CM, Brewer CC, Cowen EW, Freeman AF, Olivier KN, Uzel G, Zelazny AM, Daub JR, Spalding CD, Claypool RJ, Giri NK, Alter BP, Mace EM, Orange JS, Cuellar-Rodriguez J, Hickstein DD, Holland SM (февраль 2014 г.). "Дефицит GATA2: протеанское расстройство кроветворения, лимфатической системы и иммунитета". Blood . 123 (6): 809–21. doi :10.1182/blood-2013-07-515528. PMC 3916876 . PMID  24227816. 
  17. ^ Брамбила-Тапия А.Х., Гарсия-Ортис Х.Е., Бруйяр П., Нгуен Х.Л., Виккула М., Риос-Гонсалес Б.Е., Сандовал-Муньис Р.Х., Сандовал-Таламантес А.К., Бобадилья-Моралес Л., Корона-Ривера-младший, Арно-Лопес Л. ( сентябрь 2017). «Нулевая мутация GATA2, связанная с неполной пенетрантностью в семье с синдромом Эмбергера». Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 22 (8): 467–471. дои : 10.1080/10245332.2017.1294551 . ПМИД  28271814.
  18. ^ abcd Bigley V, Cytlak U, Collin M (февраль 2018). "Иммунодефициты дендритных клеток человека". Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 86 : 50–61. doi :10.1016/j.semcdb.2018.02.020. PMID  29452225. S2CID  3557136.
  19. ^ abcdefghijklmnopq Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS (апрель 2017 г.). «Дефицит GATA2 и связанные с ним миелоидные новообразования». Семинары по гематологии . 54 (2): 81–86. doi :10.1053/j.seminhematol.2017.05.002. PMC 5650112. PMID  28637621 . 
  20. ^ abcdefg Кацумура К.Р., Бресник Э.Х. (апрель 2017 г.). «Факторная революция GATA в гематологии». Кровь . 129 (15): 2092–2102. doi : 10.1182/blood-2016-09-687871. ПМЦ 5391619 . ПМИД  28179282. 
  21. ^ ab Shimizu R, Yamamoto M (август 2016 г.). «Гематологические расстройства, связанные с GATA». Experimental Hematology . 44 (8): 696–705. doi : 10.1016/j.exphem.2016.05.010 . PMID  27235756.
  22. ^ ab Chlon TM, Crispino JD (ноябрь 2012 г.). «Комбинаторная регуляция спецификации тканей факторами GATA и FOG». Development . 139 (21): 3905–16. doi :10.1242/dev.080440. PMC 3472596 . PMID  23048181. 
  23. ^ "GATA2 GATA-связывающий белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
  24. ^ Katoh M (июль 2013 г.). «Функциональная и раковая геномика членов семьи ASXL». British Journal of Cancer . 109 (2): 299–306. doi : 10.1038/bjc.2013.281 . PMC 3721406. PMID 23736028  . 
  25. ^ Wang L, Du F, Zhang HM, Wang HX (июль 2015 г.). «Оценка отца и сына с атипичным хроническим миелоидным лейкозом с мутациями SETBP1 и обзор литературы». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 48 (7): 583–7. doi : 10.1590/1414-431X20154557. PMC 4512095. PMID  26017341. 
  26. ^ Viny AD, Levine RL (март 2018 г.). «Мутации когезина при миелоидных злокачественных новообразованиях стали проще». Current Opinion in Hematology . 25 (2): 61–66. doi :10.1097/MOH.00000000000000405. PMC 6601335. PMID  29278534 . 
  27. ^ Bigley V, Haniffa M, Doulatov S, Wang XN, Dickinson R, McGovern N, Jardine L, Pagan S, Dimmick I, Chua I, Wallis J, Lordan J, Morgan C, Kumararatne DS, Doffinger R, van der Burg M, van Dongen J, Cant A, Dick JE, Hambleton S, Collin M (февраль 2011 г.). «Человеческий синдром дефицита дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоидных клеток». Журнал экспериментальной медицины . 208 (2): 227–34. doi :10.1084/jem.20101459. PMC 3039861. PMID  21242295 . 
  28. ^ Moriguchi T, Yamamoto M (ноябрь 2014 г.). «Регуляторная сеть, управляющая транскрипцией генов Gata1 и Gata2, организует дифференциацию эритроидных линий». International Journal of Hematology . 100 (5): 417–24. doi : 10.1007/s12185-014-1568-0 . PMID  24638828.
  29. ^ abcd Бабушок Д.В., Бесслер М. (март 2015 г.). «Синдромы генетической предрасположенности: когда их следует учитывать при обследовании МДС?». Best Practice & Research. Clinical Hematology . 28 (1): 55–68. doi : 10.1016/j.beha.2014.11.004. PMC 4323616. PMID  25659730. 
  30. ^ abc Rastogi N, Abraham RS, Chadha R, Thakkar D, Kohli S, Nivargi S, Prakash Yadav S (ноябрь 2017 г.). «Успешная немиелоаблативная аллогенная трансплантация стволовых клеток у ребенка с синдромом Эмбергера и мутацией GATA2». Журнал детской гематологии/онкологии . 40 (6): e383–e388. doi :10.1097/MPH.00000000000000995. PMID  29189513. S2CID  19080505.
  31. ^ Porter CC (декабрь 2016 г.). «Мутации зародышевой линии, связанные с лейкемиями». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2016 (1): 302–308. doi :10.1182/asheducation-2016.1.302. PMC 6142470. PMID 27913495  . 
  32. ^ m. d, Деннис Хикштейн (4 марта 2020 г.). «Пилотное и технико-экономическое исследование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с пониженной интенсивностью для пациентов с мутациями GATA2».
  33. ^ «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с мутациями в GATA2 или синдромом MonoMAC». 20 мая 2021 г.
  34. ^ Dickinson RE, Griffin H, Bigley V, Reynard LN, Hussain R, Haniffa M, Lakey JH, Rahman T, Wang XN, McGovern N, Pagan S, Cookson S, McDonald D, Chua I, Wallis J, Cant A, Wright M, Keavney B, Chinnery PF, Loughlin J, Hambleton S, Santibanez-Koref M, Collin M (сентябрь 2011 г.). «Экзомное секвенирование выявляет мутацию GATA-2 как причину дефицита дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоидных клеток». Blood . 118 (10): 2656–8. doi :10.1182/blood-2011-06-360313. PMC 5137783 . PMID  21765025. 
  35. ^ Hahn CN, Chong CE, Carmichael CL, Wilkins EJ, Brautigan PJ, Li XC, Babic M, Lin M, Carmagnac A, Lee YK, Kok CH, Gagliardi L, Friend KL, Ekert PG, Butcher CM, Brown AL, Lewis ID, To LB, Timms AE, Storek J, Moore S, Altree M, Escher R, Bardy PG, Suthers GK, D'Andrea RJ, Horwitz MS, Scott HS (сентябрь 2011 г.). «Наследственные мутации GATA2, связанные с семейным миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом». Nature Genetics . 43 (10): 1012–7. doi :10.1038/ng.913. PMC 3184204 . PMID  21892162.