stringtranslate.com

МЕКОМ

MDS1 и EVI1 комплексный локусный белок EVI1 (MECOM), также известный как гомолог белка сайта интеграции экотропного вируса 1 (EVI-1) или белок цинкового пальца позитивного регуляторного домена 3 (PRDM3), представляет собой белок , который у людей кодируется геном MECOM . EVI1 был впервые идентифицирован как общий сайт интеграции ретровируса в миелоидных опухолях мышей AKXD. С тех пор он был идентифицирован во множестве других организмов и, по-видимому, играет относительно консервативную роль в развитии эмбриогенеза. EVI1 является ядерным фактором транскрипции, участвующим во многих сигнальных путях как для коэкспрессии, так и для коактивации генов клеточного цикла.

Структура гена

Ген EVI1 расположен в геноме человека на хромосоме 3 (3q26.2). Ген охватывает 60 килобаз и кодирует 16 экзонов, 10 из которых кодируют белок. Первый стартовый кодон ATG в рамке находится в экзоне 3. [5]

мРНК

Существует большое количество вариаций транскриптов, кодирующих различные изоформы или химерные белки. Некоторые из наиболее распространенных:

Белок

MECOM в основном находится в ядре, либо растворимом, либо связанном с ДНК. Изоформа 145kDa является наиболее изученной, кодируя 1051 аминокислоту, [7] хотя существует много продуктов слияния EVI1, обнаруживаемых в клетках, экспрессирующих EVI1.

Белок MECOM содержит 2 домена, характеризующихся 7 мотивами цинковых пальцев, за которыми следует богатый пролином домен репрессии транскрипции, еще 3 мотива цинковых пальцев и кислый С-конец. [6]

Биологическая роль

EVI1 — это протоонкоген, сохраняющийся у людей, мышей и крыс, имеющий 91% гомологии в нуклеотидной последовательности и 94% гомологии в аминокислотной последовательности между людьми и мышами. [7] Это фактор транскрипции, локализованный в ядре и связывающий ДНК через специфические консервативные последовательности GACAAGATA [8] с потенциалом взаимодействия как с корепрессорами, так и с коактиваторами.

Эмбриогенез
Роль EVI1 в эмбриогенезе и развитии до конца не изучена, но было показано, что дефицит EVI1 у мышей является эмбриональной летальной мутацией, характеризующейся в первую очередь широко распространенной гипоцеллюлярностью и плохим/нарушенным развитием сердечно-сосудистой и нервной системы. [7] EVI1 высоко экспрессируется в мышином эмбрионе, обнаруживается в мочевой системе, легких и сердце, но лишь в незначительной степени обнаруживается в большинстве взрослых тканей, [7] что указывает на вероятную роль в развитии тканей. EVI1 и транскрипт слияния MDS1-EVI1 экспрессируются в почках, легких, поджелудочной железе, мозге и яичниках взрослого человека. [7]
Клеточный цикл и дифференциация
Эксперименты in vitro с использованием линий клеток человека и мышей показали, что EVI1 предотвращает терминальную дифференциацию клеток-предшественников костного мозга в гранулоциты и эритроидные клетки, однако он способствует дифференциации гемопоэтических клеток в мегакариоциты. [7] Химерный ген AML1-MDS1-EVI1 (AME), образованный хромосомной транслокацией (3;21)(q26;q22), также, как было показано in vitro, повышает клеточный цикл и блокирует гранулоцитарную дифференциацию гемопоэтических клеток мышей, а также задерживает миелоидную дифференциацию предшественников костного мозга. [7]

Связь с раком

EVI1 был описан как протоонкоген с момента его первого открытия в 1988 году. [9] Сверхэкспрессия и аберрантная экспрессия EVI1 была связана с острым миелоидным лейкозом человека (ОМЛ), миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), а в последнее время была показана как плохой прогностический индикатор. Его функция в этих клетках может регулироваться фосфорилированием серина196 в его N-концевом ДНК-связывающем домене. [10] Все они включают в себя неустойчивое клеточное развитие и дифференцировку в костном мозге, что приводит к резким изменениям в нормальной популяции клеток крови. Было также обнаружено, что EVI1 играет роль в солидных опухолях яичников и толстой кишки, [11] хотя он еще не достаточно хорошо охарактеризован в этом контексте. Была выдвинута гипотеза, что он действует как фактор выживания в линиях опухолевых клеток, предотвращая терапевтически индуцированный апоптоз и делая опухолевые клетки более устойчивыми к современным методам лечения. [12]

Роль в передаче сигналов опухолевого супрессора и предотвращении апоптоза

TGF-β и прогрессирование клеточного цикла

Было показано, что EVI1 участвует в нисходящем сигнальном пути трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) . TGF-β, наряду с другими лигандами семейства TGF-β, такими как костный морфогенетический белок (BMP) и активин, участвует в регуляции важных клеточных функций, таких как пролиферация, дифференцировка, апоптоз и производство матрикса. [13] Эти биологические роли важны не только для развития клеток, но и для понимания онкогенеза.

Сигнализация TGF-β индуцирует транскрипцию ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK) p15 Ink4B или p21 Cip1 , которые, как следствие, останавливают клеточный цикл и останавливают пролиферацию. Это ингибирование может привести к клеточной дифференциации или апоптозу, и поэтому считается, что любая резистентность к TGF-β каким-то образом способствует лейкемогенезу человека. [14] Нижестоящими эффекторами TGF-β являются рецепторы Smad (также известные как активируемые рецептором Smad ). Smad2 и Smad3 фосфорилируются в ответ на связывание лиганда TGF-β и транслоцируются в ядро ​​клетки, где они затем могут связываться с ДНК и другими факторами транскрипции. [13] Стабильное связывание с промоторами происходит через консервативный домен MH1, а активация транскрипции происходит через домен MH2 и включает сопутствующие коактиваторы, такие как CBP/p300 и Sp1. [13]

В большинстве литературных источников обсуждается взаимодействие между EVI1 и Smad3, однако были проведены некоторые эксперименты, показывающие, что EVI1 взаимодействует со всеми белками Smad на разных уровнях, что указывает на потенциальное участие во всех путях, которые включают Smad в качестве нижестоящих эффекторов. [13] Транслокация фосфорилированного Smad3 в ядро ​​обеспечивает прямое взаимодействие с EVI1, опосредованное первым доменом цинкового пальца на EVI1 и доменом MH2 на Smad3. [13] [14] Поскольку домен MH2 Smad3 необходим для активации транскрипции, связывание EVI1 эффективно предотвращает транскрипцию индуцированных TGF-β генов антироста посредством структурного блокирования, а также приводит к привлечению других репрессоров транскрипции (см. Эпигенетика). Ингибируя важный контрольный путь для подавления опухоли и контроля роста, сверхэкспрессия или аберрантная экспрессия EVI1 имеет характерную онкогенную активность.

В качестве дополнительного подтверждения роли экспрессии EVI1 в прогрессировании клеточного цикла было показано, что высокая экспрессия EVI1 коррелирует с известным супрессором опухолей и медиатором клеточного цикла ретинобластомой, остающейся в гиперфосфорилированном состоянии даже в присутствии TGF-β. [15]

JNK и ингибирование апоптоза

c-Jun N-терминальная киназа (JNK) представляет собой MAP-киназу, активируемую внеклеточными стрессовыми сигналами, такими как гамма-излучение, ультрафиолетовый свет, лиганд Fas, фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-1. [16] Фосфорилирование двух отдельных остатков, Thr183 и Tyr185, приводит к активации JNK и ее перемещению в ядро ​​для фосфорилирования и активации ключевых факторов транскрипции для апоптотического ответа. [16]

Эксперименты по коэкспрессии EVI1 и JNK показали, что уровни фосфорилированных JNK факторов транскрипции (таких как c-Jun) резко снижаются в присутствии EVI1. Было показано, что связывание EVI1 и JNK происходит через первый мотив цинкового пальца на EVI1, и что это взаимодействие не блокирует фосфорилирование и активацию JNK, но блокирует связывание JNK с субстратом в ядре. [16] Последующие анализы in vitro показали, что вызванная стрессом гибель клеток от различных стимулов значительно ингибируется связыванием EVI1 и JNK. [16]

EVI1 не связывает другие MAP-киназы, такие как p38 или ERK. [16]

Онкогенез и индуцированная пролиферация ГСК

Среди многих других наблюдаемых дефектов, было показано, что эмбрионы мышей EVI1 −/− имеют дефекты как в развитии, так и в пролиферации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Предполагается, что это происходит из-за прямого взаимодействия с фактором транскрипции GATA-2, который имеет решающее значение для развития ГСК. [17] Впоследствии было много раз показано in vitro , что повышение регуляции EVI1 может вызывать пролиферацию и дифференциацию ГСК и некоторых других типов клеток, таких как фибробласты крысы. [6]

Однако существующие данные не позволяют сделать окончательный вывод относительно абсолютной роли EVI1 в прогрессии клеточного цикла. По-видимому, это зависит от конкретного типа клеток, клеточной линии и условий роста, используемых для того, вызывает ли экспрессия EVI1 остановку роста или клеточную дифференциацию/пролиферацию, или имеет ли она какой-либо эффект вообще. [6] Данные, показывающие прямое взаимодействие EVI1 с промоторами для разнообразного массива генов, подтверждают теорию о том, что это сложный фактор транскрипции, связанный со многими различными сигнальными путями, участвующими в развитии и росте.

Ангиогенез

Хотя литература по этому вопросу ограничена, хорошо документированные эффекты на ГСК подразумевают, что существует потенциальное косвенное влияние аберрантной экспрессии EVI1 на опухолевый ангиогенез. ГСК секретируют ангиопоэтин, а его рецепторная молекула Tie2 была вовлечена в ангиогенез опухолей как у людей, так и у мышей. [18] Было показано, что повышение регуляции Tie2 происходит в условиях гипоксии и усиливает ангиогенез при одновременном введении с опухолевыми клетками у мышей. [18] Наблюдения за тем, что мутанты EVI1 −/− существенно снизили экспрессию Tie2 и Ang-I, таким образом, намекают на интересную роль высокой экспрессии EVI1 в прогрессировании опухоли. Это, вероятно, по крайней мере частично, является причиной широко распространенного кровоизлияния и минимального развития сосудов в эмбрионах с удаленным EVI1, [17] и может указывать на еще одну причину плохого прогноза для EVI1-положительных раковых заболеваний.

Эпигенетика

Также было показано, что EVI1 напрямую взаимодействует с белком, связывающим C-термин (CtBP, известный репрессор транскрипции) с помощью методов in vitro, таких как дрожжевые 2-гибридные скрининги и иммунопреципитация . [14] Было специально показано, что это взаимодействие основано на аминокислотах 544-607 на белке EVI1, участке, который содержит два консенсусных мотива связывания CtBP. [15] Это связывание приводит к привлечению гистондеацетилаз (HDAC), а также многих других молекул-корепрессоров, что приводит к репрессии транскрипции посредством ремоделирования хроматина. [14]

Взаимодействие EVI1 с Smad3 с последующим привлечением корепрессоров может ингибировать транскрипцию и снижать чувствительность клетки к сигналу TGF-β, не вытесняя Smad3 из промотора гена. [13] Очевидно, что эпигенетическая модификация достаточна для того, чтобы сделать ДНК недоступной для транскрипционного аппарата.

Хотя EVI1 в основном рассматривался как репрессор транскрипции, есть некоторые данные, которые показали возможную двойную роль этого белка. Исследования показывают, что EVI1 также связывается с известными коактиваторами, связывающим белком цАМФ-чувствительного элемента (CBP) и фактором, ассоциированным с p300/CBP (P/CAF). [13] Оба они обладают активностью ацетилтрансферазы гистонов и приводят к последующей активации транскрипции. Кроме того, структурные изменения были визуализированы в ядре клетки в зависимости от присутствия корепрессоров или коактиваторов, что привело исследователей к мысли, что EVI1 имеет уникальный ответ на каждый вид молекулы. Примерно в 90% клеток EVI1 диффузно распределен внутри ядра; однако при добавлении CBP и P/CAF происходит обширное образование ядерных спеклов. [19] Полные физиологические последствия этой сложной роли EVI1 еще предстоит выяснить, однако это может дать представление о широком разнообразии результатов, которые были зарегистрированы в отношении влияния EVI1 на пролиферацию клеток in vitro . [6]

Взаимодействие с корепрессорами и коактиваторами, по-видимому, происходит в отдельных доменах, [19] и существуют теории, что EVI1 существует в периодическом, обратимом ацетилированном состоянии [7] внутри клетки. Контрастирующие теории указывают на то, что взаимодействие между различными связывающими EVI1 белками действует для стабилизации взаимодействий с различными факторами транскрипции и ДНК, что приводит к ответу EVI1 на разнообразный набор стимулов. [13]

Хромосомная нестабильность

С тех пор как он был впервые идентифицирован при миелоидном лейкозе мышей как распространенное место интеграции ретровирусов в хромосому, EVI1 и окружающая его ДНК стали местом многих идентифицированных хромосомных транслокаций и аномалий. [20] Это может привести к аберрантной экспрессии EVI1, и, как показано на рисунке ниже, обычно вовлеченные точки разрыва хромосом были тщательно картированы. Одной из основных причин активации EVI1 и последующей сверхэкспрессии является клиническое состояние, называемое синдромом 3q21q26 от inv(3)(q21q26) или t(3;3)(q21;q26). [7] Результатом является размещение сильной усиливающей области для гена домашнего хозяйства рибофорина 1 ( RPN1 ) [21] рядом с кодирующей последовательностью EVI1, что приводит к резкому повышению уровней EVI1 в клетке. [7]

Краткое изложение распространенных хромосомных аномалий, связанных с EVI1 и его генами слияния, можно найти в обзоре Нусифоры и др . [22]

Наиболее распространенным обстоятельством являются хромосомные транслокации при ОМЛ или МДС у человека , что приводит к конститутивной экспрессии EVI1 и в конечном итоге к раку. [22] Эти аномалии в области 3q26 не только связаны с очень плохим прогнозом для пациента, они также обычно сопровождаются дополнительными кариотипическими изменениями, такими как моносомия хромосомы 7, делеция короткого плеча хромосомы 7 или частичные делеции хромосомы 5. [23] Кроме того, было показано, что развитие острого миелоидного лейкоза , вероятно, обусловлено несколькими последовательными генетическими изменениями, и что экспрессии EVI1 или его химерных аналогов ME и AME по отдельности недостаточно для полной блокировки миелоидной дифференцировки. [24] Считается, что BCR-Abl , ген слияния, вызываемый t(9;22)(q34;q11), оказывает кооперативное действие с EVI1 во время прогрессирования ОМЛ и ХМЛ. [24] Вместе эти две системы нарушают сигнализацию тирозинкиназы и транскрипцию гемопоэтических генов.

Несмотря на тщательно изученные хромосомные аномалии в локусе EVI1, в 10–50 % выявленных случаев сверхэкспрессия EVI1 обнаруживается без каких-либо хромосомных аномалий, что указывает на то, что существуют и другие, пока не изученные системы, вероятно, эпигенетические, приводящие к активации промотора EVI1. [6] Во многих из этих случаев отмечается, что различные варианты 5'-транскрипта обнаруживаются на относительно высоких уровнях. Клинические исследования показали, что эти варианты (EVI1_1a, EVI1_1b, EVI1_1d, EVI1_3L), а также транскрипт слияния MDS1-EVI1 связаны с плохим прогнозом и повышенной вероятностью быстрой ремиссии в случаях de novo ОМЛ. [25]

Фармакогеномика и лечение рака

Было проведено очень мало исследований в попытке терапевтического воздействия на EVI1 или любой из его химерных аналогов. Однако, поскольку стало общепризнанным, что сверхэкспрессия производных EVI1 является плохим прогностическим показателем, вполне вероятно, что в течение следующих нескольких лет в литературе начнут изучаться конкретные воздействия.

Одним из очень перспективных терапевтических средств для лечения миелоидного лейкоза и потенциально других форм рака является триоксид мышьяка (ATO). Было проведено одно исследование, показывающее, что лечение ATO приводит к специфической деградации онкобелка AML1/MDS1/EVI1 и вызывает как апоптоз, так и дифференциацию. [11] Как нетипичное использование традиционной фармакогеномики, эти знания могут привести к повышению способности лечить EVI1-положительные лейкозы, которые обычно имеют плохой прогноз. Если установлено, что клинический случай рака является EVI1-положительным, изменение химиотерапевтического коктейля с целью включения в него определенного антагониста EVI1 может помочь увеличить продолжительность жизни и предотвратить потенциальный рецидив. Мышьяк является довольно древним терапевтическим средством для человека, [11] однако он только недавно вернулся на передний край лечения рака. Было замечено, что он не только вызывает апоптоз, но и может также ингибировать клеточный цикл и имеет выраженные антиангиогенные эффекты. [26] По состоянию на 2006 год проводились клинические испытания фазы I и II для проверки этого соединения на широком спектре типов рака, и в настоящее время (2008 год) ряд публикаций демонстрирует положительные результаты в отдельных клинических исследованиях, как у детей, так и у взрослых. [ необходима ссылка ]

Гормоны

Важная и существенная роль EVI1 в эмбриогенезе ясно указывает на тесную связь с гормональными колебаниями в развивающихся клетках. Однако на сегодняшний день присутствие EVI1 в раке не было связано с аномальной продукцией каких-либо гормонов или гормональных рецепторов. Вероятно, что EVI1 находится достаточно далеко вниз по течению гормональной сигнализации, и после перепроизводства он может функционировать независимо.

Будущие и текущие исследования

Влияние на генную терапию

Области, где ретровирусная интеграция в геном человека благоприятна, такие как EVI1, имеют очень важные последствия для развития генной терапии . Первоначально считалось, что доставка генетического материала через нереплицирующийся вирусный вектор не будет представлять существенного риска, поскольку вероятность случайного включения вблизи протоонкогена была минимальной. К 2008 году стало ясно, что такие сайты, как EVI1, «чрезвычайно перепредставлены», когда дело касается вставок векторов. [5]

Взаимодействия

Было показано, что EVI1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000085276 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027684 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Métais JY, Dunbar CE (март 2008 г.). «Комплекс генов MDS1-EVI1 как место интеграции ретровируса: влияние на поведение гемопоэтических клеток и последствия для генной терапии». Молекулярная терапия . 16 (3): 439–49. doi : 10.1038/sj.mt.6300372 . PMID  18227842.
  6. ^ abcdefghij Wieser R (июль 2007 г.). «Онкоген и регулятор развития EVI1: экспрессия, биохимические свойства и биологические функции». Gene . 396 (2): 346–57. doi :10.1016/j.gene.2007.04.012. PMID  17507183.
  7. ^ abcdefghijk Buonamici S, Chakraborty S, Senyuk V, Nucifora G (2003). «Роль EVI1 в нормальных и лейкемических клетках». Blood Cells, Molecules & Diseases . 31 (2): 206–12. doi :10.1016/S1079-9796(03)00159-1. PMID  12972028.
  8. ^ Яцула Б., Лин С., Рид А.Дж., Похолек А., Йейтс К., Юэ Д., Хуэй П., Перкинс А.С. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация участков связывания EVI1 в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (35): 30712–22. doi : 10.1074/jbc.M504293200 . PMID  16006653.
  9. ^ Morishita K, Parker DS, Mucenski ML, Jenkins NA, Copeland NG, Ihle JN (сентябрь 1988 г.). «Ретровирусная активация нового гена, кодирующего белок цинкового пальца в клеточных линиях миелоидного лейкоза, зависимого от IL-3». Cell . 54 (6): 831–40. doi :10.1016/S0092-8674(88)91175-0. PMID  2842066. S2CID  30211647.
  10. ^ White DJ, Unwin RD, Bindels E, Pierce A, Teng HY, Muter J, Greystoke B, Somerville TD, Griffiths J, Lovell S, Somervaille TC, Delwel R, Whetton AD, Meyer S (июнь 2013 г.). «Фосфорилирование лейкозного онкопротеина EVI1 по серину 196 модулирует связывание ДНК, транскрипционную репрессию и способность к трансформации». PLOS ONE . ​​8 (6): e66510. Bibcode :2013PLoSO...866510W. doi : 10.1371/journal.pone.0066510 . PMC 3680417 . PMID  23776681. 
  11. ^ abc Shackelford D, Kenific C, Blusztajn A, Waxman S, Ren R (декабрь 2006 г.). «Целевая деградация онкопротеина AML1/MDS1/EVI1 триоксидом мышьяка». Cancer Research . 66 (23): 11360–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1774 . PMID  17145882.
  12. ^ Liu Y, Chen L, Ko TC, Fields AP, Thompson EA (июнь 2006 г.). «Evi1 — это фактор выживания, который передает устойчивость к клеточной смерти, опосредованной как TGFbeta, так и таксолом, через PI3K/AKT». Oncogene . 25 (25): 3565–75. doi :10.1038/sj.onc.1209403. PMID  16462766. S2CID  27099061.
  13. ^ abcdefgh Alliston T, Ko TC, Cao Y, Liang YY, Feng XH, Chang C, Derynck R (июнь 2005 г.). «Репрессия костного морфогенетического белка и активин-индуцируемой транскрипции Evi-1». Журнал биологической химии . 280 (25): 24227–37. doi : 10.1074/jbc.M414305200 . PMID  15849193.
  14. ^ abcd Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, Maki K, Mitani K, Hirai H (май 2001 г.). «Корепрессор CtBP взаимодействует с Evi-1, чтобы подавить сигнализацию трансформирующего фактора роста бета». Blood . 97 (9): 2815–22. doi : 10.1182/blood.V97.9.2815 . PMID  11313276.
  15. ^ ab Hirai H, Izutsu K, Kurokawa M, Mitani K (август 2001 г.). "Онкогенные механизмы белка Evi-1". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 48 (Suppl 1): S35-40. doi :10.1007/s002800100303. PMID  11587364. S2CID  25011996. Архивировано из оригинала 2013-02-12.
  16. ^ abcde Курокава М., Митани К., Ямагата Т., Такахаши Т., Изуцу К., Огава С., Моригучи Т., Нисида Э., Язаки Й., Хираи Х. (июнь 2000 г.). «Онкопротеин evi-1 ингибирует N-терминальную киназу c-Jun и предотвращает вызванную стрессом гибель клеток». Журнал EMBO . 19 (12): 2958–68. doi :10.1093/emboj/19.12.2958. PMC 203342. PMID  10856240 . 
  17. ^ ab Yuasa H, Oike Y, Iwama A, Nishikata I, Sugiyama D, Perkins A, Mucenski ML, Suda T, Morishita K (июнь 2005 г.). "Онкогенный фактор транскрипции Evi1 регулирует пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток посредством экспрессии GATA-2". The EMBO Journal . 24 (11): 1976–87. doi :10.1038/sj.emboj.7600679. PMC 1142611. PMID  15889140 . 
  18. ^ ab De Palma M, Murdoch C, Venneri MA, Naldini L, Lewis CE (декабрь 2007 г.). «Tie2-экспрессирующие моноциты: регуляция опухолевого ангиогенеза и терапевтические последствия». Trends in Immunology . 28 (12): 519–24. doi :10.1016/j.it.2007.09.004. PMID  17981504.
  19. ^ abcdef Чакраборти С., Сенюк В., Ситайло С., Чи И., Нуцифора Г. (ноябрь 2001 г.). «Взаимодействие EVI1 с белком, связывающим цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок (CBP) и фактором, ассоциированным с p300/CBP (P/CAF), приводит к обратимому ацетилированию EVI1 и совместной локализации в ядерных спеклах». Журнал биологической химии . 276 (48): 44936–43. doi : 10.1074/jbc.M106733200 . PMID  11568182.
  20. ^ Morishita K, Parganas E, William CL, Whittaker MH, Drabkin H, Oval J, Taetle R, Valentine MB, Ihle JN (май 1992). "Активация экспрессии гена EVI1 при острых миелоидных лейкозах человека транслокациями, охватывающими 300-400 килобаз на хромосомной полосе 3q26". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (9): 3937–41. Bibcode : 1992PNAS...89.3937M. doi : 10.1073/pnas.89.9.3937 . PMC 525606. PMID  1570317 . 
  21. ^ "RPN1 рибофорин I [ Homo sapiens (человек) ]". Ресурсы NCBI . Март 2013 . Получено 21 марта 2013 .
  22. ^ ab Nucifora G, Laricchia-Robbio L, Senyuk V (март 2006 г.). "EVI1 и гемопоэтические нарушения: история и перспективы". Gene . 368 : 1–11. doi :10.1016/j.gene.2005.09.020. PMID  16314052.
  23. ^ Барьестех ван Валвейк ван Доорн-Хосровани С., Эрпелинк С., ван Путтен В.Л., Валк П.Дж., ван дер Поэль-ван де Лайтгаарде С., Хак Р., Слейтер Р., Смит Э.М., Беверлоо Х.Б., Верхуф Г., Вердонк Л.Ф., Оссенкоппеле Г.Дж., Зонневельд П., де Гриф Г.Е., Левенберг Б., Делвель Р. (февраль 2003 г.). «Высокая экспрессия EVI1 предсказывает плохую выживаемость при остром миелоидном лейкозе: исследование 319 пациентов с ОМЛ de novo». Кровь . 101 (3): 837–45. дои : 10.1182/blood-2002-05-1459 . hdl : 1765/8228 . PMID  12393383. S2CID  11173449.
  24. ^ ab Cuenco GM, Ren R (декабрь 2001 г.). «Взаимодействие BCR-ABL и AML1/MDS1/EVI1 в блокировании миелоидной дифференцировки и быстрой индукции острого миелоидного лейкоза». Oncogene . 20 (57): 8236–48. doi : 10.1038/sj.onc.1205095 . PMID  11781838.
  25. ^ Haas K, Kundi M, Sperr WR, Esterbauer H, Ludwig WD, Ratei R, Koller E, Gruener H, Sauerland C, Fonatsch C, Valent P, Wieser R (апрель 2008 г.). «Экспрессия и прогностическое значение различных вариантов 5'-конца мРНК онкогена EVI1 у 266 пациентов с de novo ОМЛ: повышенная экспрессия EVI1 и MDS1/EVI1 предсказывает короткую продолжительность ремиссии». Genes, Chromosomes & Cancer . 47 (4): 288–98. doi :10.1002/gcc.20532. PMID  18181178. S2CID  45500978.
  26. ^ Hu J, Fang J, Dong Y, Chen SJ, Chen Z (февраль 2005 г.). «Мышьяк в терапии рака». Противораковые препараты . 16 (2): 119–27. doi :10.1097/00001813-200502000-00002. PMID  15655408.
  27. ^ Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, Maki K, Mitani K, Hirai H (май 2001 г.). «Корепрессор CtBP взаимодействует с Evi-1, чтобы подавить сигнализацию трансформирующего фактора роста бета». Blood . 97 (9): 2815–22. doi : 10.1182/blood.v97.9.2815 . PMID  11313276.
  28. ^ Vinatzer U, Taplick J, Seiser C, Fonatsch C, Wieser R (сентябрь 2001 г.). «Связанные с лейкемией факторы транскрипции EVI-1 и MDS1/EVI1 подавляют транскрипцию и взаимодействуют с гистондеацетилазой». British Journal of Haematology . 114 (3): 566–73. doi :10.1046/j.1365-2141.2001.02987.x. PMID  11552981. S2CID  7643309.
  29. ^ Курокава М., Митани К., Ирие К., Мацуяма Т., Такахаши Т., Чиба С., Язаки И., Мацумото К., Хираи Х. (июль 1998 г.). «Онкопротеин Evi-1 подавляет сигнализацию TGF-бета, ингибируя Smad3». Nature . 394 (6688): 92–6. Bibcode :1998Natur.394...92K. doi :10.1038/27945. PMID  9665135. S2CID  4404132.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки