stringtranslate.com

Трансформирующий фактор роста бета

Компьютерная графика TGF-бета. TGF-бета — это цитокин с тремя различными изоформами , который регулирует многие клеточные функции, включая пролиферацию клеток, дифференцировку, адгезию и миграцию.

Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) — многофункциональный цитокин, принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста , которое включает три [1] различные изоформы млекопитающих (TGF-β 1–3, символы HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и множество других сигнальных белков . Белки TGFB вырабатываются всеми линиями лейкоцитов .

Активированные комплексы TGF-β с другими факторами образуют комплекс серин/треонин киназы , который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как типа 1, так и типа 2. После связывания TGF-β рецепторная киназа типа 2 фосфорилирует и активирует рецепторную киназу типа 1, которая активирует сигнальный каскад. [2] Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, вызывая транскрипцию различных целевых генов, которые функционируют в дифференциации, хемотаксисе , пролиферации и активации многих иммунных клеток. [2] [3]

TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги , в скрытой форме, в которой он находится в комплексе с двумя другими полипептидами , латентным связывающим белком TGF-бета (LTBP) и пептидом, ассоциированным с латентностью (LAP). Сывороточные протеиназы, такие как плазмин, катализируют высвобождение активного TGF-β из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, которые активируют макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождают активный TGF-β во внеклеточную жидкость. [4] Среди его ключевых функций — регуляция воспалительных процессов , особенно в кишечнике. [5] TGF-β также играет важную роль в дифференциации стволовых клеток, а также в регуляции и дифференциации Т-клеток. [6] [7]

Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунных и стволовых клеток , он является широко исследуемым цитокином в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний .

Суперсемейство TGF -β включает эндогенные белки, ингибирующие рост; увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественностью многих видов рака и дефектом в ответе ингибирования клеточного роста на TGF-β. Затем его иммуносупрессивные функции становятся доминирующими, способствуя онкогенезу. [8] Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также вовлечено в патогенез аутоиммунных заболеваний, хотя их эффект опосредован средой других присутствующих цитокинов. [5] [9]

Структура

Основными тремя типами млекопитающих являются:

Четвертый член подсемейства, TGFB4, был обнаружен у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек. [16]

Пептидные структуры изоформ TGF-β очень похожи (гомология порядка 70–80%). Все они кодируются как крупные предшественники белков ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот , а TGF-β2 и TGF-β3 содержат по 412 аминокислот. У каждого из них есть N-концевой сигнальный пептид из 20–30 аминокислот, который им требуется для секреции из клетки, прорегион, называемый пептидом, ассоциированным с задержкой (LAP — псевдоним: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1), и C-концевой регион из 112–114 аминокислот, который становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из прорегиона путем протеолитического расщепления. [17] Зрелый белок TGF-β димеризуется, образуя активный белок массой 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. [18] TGF-β имеет девять остатков цистеина , которые являются консервативными в его семействе. Восемь образуют дисульфидные связи внутри белка, создавая структуру цистеинового узла, характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β, образуя димер. [19] Многие другие консервативные остатки в TGF-β, как полагают, образуют вторичную структуру посредством гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативными цистеинами содержит наиболее расхожую область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецептора и специфичности TGF-β.

Латентный комплекс TGF-β

Все три TGF-β синтезируются как молекулы-предшественники, содержащие пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [20] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с латентно-ассоциированным пептидом (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый малым латентным комплексом (SLC). Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока его не свяжет другой белок, называемый латентным связывающим белком TGF-β (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим латентным комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM). [21]

В большинстве случаев, перед тем как секреция LLC происходит, предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [22] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде неактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо дополнительно обработать для высвобождения активного TGF-β. [23] Присоединение TGF-β к LTBP осуществляется дисульфидной связью, что позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание с его рецепторами [ необходима цитата ] . Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней сигнализации TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность для надлежащего опосредования сигнализации TGF-β. [23]

Известны четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [24] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, у которых отсутствует LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [25] Более того, определенные изоформы LTBP имеют склонность связываться со специфическими изоформами LAP•TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1, [26] таким образом, мутация в LTBP-4 может привести к осложнениям, связанным с TGF-β, которые специфичны для тканей, в которых преимущественно задействован TGF-β1. Более того, структурные различия в пределах LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые являются селективными, но к определенным стимулам, генерируемым определенными активаторами.

Активация

Хотя TGF-β важен для регуляции важнейших клеточных активностей, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, и полный механизм, лежащий в основе предлагаемых путей активации, еще не до конца изучен. Некоторые из известных путей активации являются специфичными для клеток или тканей, в то время как некоторые наблюдаются во многих типах клеток и тканях. [23] [27] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода — это лишь немногие из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. [28] [29] [30] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут приводить к нерегулируемым уровням сигнализации TGF-β, что может вызывать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные расстройства, фиброз, рак и катаракту. [31] [32] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует каскад сигнализации TGF-β, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это связано с высоким сродством между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему сигнализация TGF-β задействует латентную систему для опосредования своей сигнализации. [23]

Интегрин-независимая активация

Активация протеазой и металлопротеазой

Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в содействии инвазии опухоли и ремоделированию тканей, вызывая протеолиз нескольких компонентов ВКМ. [28] Процесс активации TGF-β включает в себя высвобождение LLC из матрицы с последующим дальнейшим протеолизом LAP для высвобождения TGF-β к его рецепторам. Известно, что ММП-9 и ММП-2 расщепляют латентный TGF-β. [31] Комплекс LAP содержит протеазочувствительную шарнирную область, которая может быть потенциальной целью для этого высвобождения TGF-β. [32] Несмотря на то, что доказано, что ММП играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах ММП-9 и ММП-2 все еще могут активировать TGF-β и не демонстрируют никаких фенотипов дефицита TGF-β, это может отражать избыточность среди активирующих ферментов [23], что позволяет предположить, что в этом процессе могут участвовать и другие неизвестные протеазы.

Активация по pH

Кислотные условия могут денатурировать LAP. Обработка среды с экстремальными значениями pH (1,5 или 12) привела к значительной активации TGF-β, как показали радиорецепторные анализы, в то время как мягкая кислотная обработка (pH 4,5) дала только 20-30% активации, достигнутой при pH 1,5. [33]

Активация активными формами кислорода (АФК)

Структура LAP важна для поддержания его функции. Изменение структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую ​​модификацию, могут включать гидроксильные радикалы из активных форм кислорода (ROS). TGF-β быстро активировался после воздействия радиации in vivo ROS. [29]

Активация тромбоспондином-1

Тромбоспондин-1 (TSP-1) — это матрицеллюлярный гликопротеин, обнаруженный в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг/мл. [34] Известно, что уровни TSP-1 увеличиваются в ответ на травму и во время развития. [35] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [36] путем формирования прямых взаимодействий с латентным комплексом TGF-β и вызывает конформационную перестройку, предотвращая его связывание со зрелым TGF-β. [37]

Активация интегринами, содержащими альфа(V)

Общая тема интегринов, участвующих в латентной активации TGF-β1, возникла из исследований, в которых изучались мутации/нокауты интегрина β6, [38] интегрина αV, [39] интегрина β8 и в LAP. Эти мутации производили фенотипы, которые были похожи на фенотипы, наблюдаемые у мышей с нокаутом TGF-β1. [40] В настоящее время предлагаются две модели того, как интегрины, содержащие αV, могут активировать латентный TGF-β1; первая предлагаемая модель заключается в индуцировании конформационного изменения латентного комплекса TGF-β1 и, следовательно, высвобождении активного TGF-β1, а вторая модель — в механизме, зависящем от протеазы. [30]

Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)

Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [23] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов, содержащих αV, [41] и интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1, связываясь с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β3. [42] После связывания он индуцирует адгезионно-опосредованные клеточные силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению/активации TGFb из его латентного комплекса. [43] Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не ассоциируется с ММП. [44]

Механизм активации, зависимый от интегриновой протеазы

Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного комплекса TGF-β, [31] αV-содержащие интегрины активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным комплексом TGF-β и MMP. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от вовлечения MMP, этот механизм все еще требует ассоциации интегринов, и это делает его непротеолитическим путем. [30] [45]

Сигнальные пути

Путь SMAD
Путь DAXX

Каноническая сигнализация: путь SMAD

Smads — это класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции для семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT, характеризующийся активацией рецепторов цитокинов, вовлеченных, например, в путь переключения изотипа В-клеток. Как было сказано ранее, связывание лиганда TGF-β с рецептором TGF-β, рецепторная киназа типа 2 фосфорилирует и активирует рецепторную киназу типа 1, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad, активированные рецептором Smad фосфорилируются рецепторной киназой TGF-β типа 1, и они продолжают образовывать комплекс с другими Smad, который способен транслоцироваться в ядро ​​клетки, чтобы индуцировать транскрипцию различных эффекторов. [46]

Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом типа 2 рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует регулируемый рецептором SMAD (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс проникает в ядро ​​клетки , где он действует как фактор транскрипции для различных генов, включая те, которые активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется ингибированием по принципу обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы типа I. [47] Также имеются существенные доказательства того, что TGF-β-зависимая сигнализация через путь SMAD-3 отвечает за многие из ингибирующих функций TGF-β, обсуждаемых в последующих разделах, и, таким образом, она участвует в онкогенезе. [48]

Smads — не единственные сигнальные пути, регулируемые TGF-β. Сигнальные белки, не относящиеся к Smad, могут инициировать параллельную сигнализацию, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или перекрестно взаимодействует с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), включающее внеклеточно-регулируемые киназы (ERK1 и 2), Jun N-терминальные киназы (JNK) и p38 MAPK, играет важную роль в сигнальной передаче TGF-β. [49] ERK 1 и 2 активируются через путь Raf-Ras-MEK1/2, индуцированный митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста, [50] тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая сама активируется TGF-β-активируемой киназой-1 (TAK1) при стрессовых стимулах. [51]

Апоптоз через путь DAXX

TGF-β вызывает апоптоз, или запрограммированную гибель клеток, в лимфоцитах и ​​гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна у мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. [43] В отдельном апоптотическом пути от ассоциации белка 6, ассоциированного со смертью (DAXX), с рецептором смерти Fas , есть доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C-концевой областью рецептора TGF-β типа 2. [52] Точный молекулярный механизм неизвестен, но в качестве общего обзора можно сказать, что DAXX затем фосфорилируется взаимодействующей с гомеодоменом протеинкиназой 2 (HIPK2), которая затем активирует индуцирующую сигнал апоптоза киназу 1 (ASK1), которая затем активирует путь аминоконцевой киназы Jun (JNK) и, таким образом, апоптоз, как показано на левой панели соседнего изображения. [53] [54]

Ингибиторы рецептора TGFβ

Галунисертиб — селективный и мощный ингибитор киназы TGFβRI. [55]

Имитатор TGF-β

Паразитический круглый червь Heligmosomoides polygyrus секретирует молекулу, которая имитирует способность млекопитающего TGF-β связываться с комплексом TGFβR и запускать нисходящие сигнальные пути. [56] Эта молекула, называемая Hp -TGM, не имеет гомологии последовательности с TGF-β и секретируется H. polygyrus в биологически активной форме. Hp -TGM состоит из 5 доменов, причем первые три, как показано, имеют решающее значение для взаимодействия с комплексом TGFβR, при этом функции доменов 4 и 5 пока не известны. [57] [58] Важно, что Hp -TGM подает надежды как новый терапевтический препарат, поскольку он вызывает меньший фиброз, чем TGF-β in vivo у мышей, и может использоваться для индукции популяций человеческих регуляторных Т-клеток FOXP3 + , которые имеют гораздо большую стабильность, чем те, которые индуцированы TGF-β. [59]

Воздействие на иммунные клетки

Т-лимфоциты

TGF-β1 играет роль в индукции из CD4 + T-клеток как индуцированных T -регуляторных  клеток (клеток iT- регуляторных  клеток), которые выполняют регуляторную функцию, так и T h 17-клеток , которые секретируют провоспалительные цитокины. [60] [61]

TGF-β1 сам по себе ускоряет экспрессию FOXP3 и дифференциацию T reg из активированных T-хелперных клеток, и механизм этой дифференциации неизвестен как для индуцированных T-регуляторных клеток, так и для естественных T-регуляторных клеток. В мышиных моделях эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста. [62]

Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro подавляет дифференциацию хелперных Т-клеток в клетки Th 17. Роль TGF-β1 в генерации клеток Th 17 противоречит его доминирующей концепции как противовоспалительного цитокина; однако общая потребность между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками предполагает, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важным звеном в аутоиммунитете. [60] Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации фактора транскрипции STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференциации клеток Th 17. Однако молекулярный механизм дифференциации Th 17 недостаточно изучен. [62] Поскольку клетки Th 17 отличаются от линий Th 1 и Th 2 тем, что, как было показано, они способны выполнять регуляторные функции, это является еще одним доказательством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе. [63]

В-лимфоциты

TGF-β в основном оказывает ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть доказательства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя фактор транскрипции Id3, индуцируя экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы 21 (регулятора прогрессирования клеточного цикла через фазы G1 и S) и подавляя другие ключевые регуляторные гены, такие как c-myc и ATM. [64] [65] CD40, ключевая поверхностная молекула в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7, чтобы обратить вспять ингибирование роста В-клеток, вызванное TGF-β. [66] TGF-β также блокирует активацию В-клеток и способствует переключению класса IgA как в человеческих, так и в мышиных В-клетках и имеет иную ингибирующую функцию для выработки антител. [64]

TGF-β также индуцирует апоптоз незрелых или покоящихся В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с его антипролиферационным путем. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как это происходит при ингибировании пролиферации В-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. [67] NF-κB является фактором транскрипции, который регулирует выработку цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефензины, хотя его функция в апоптозе может быть отделена от этой функции.

Макрофаги

Общее мнение в литературе заключается в том, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и подавляет активированные макрофаги. Для моноцитов TGF-β, как было показано, действует как хемоаттрактант, а также как повышающий регулятор противовоспалительного ответа. [68] Однако также было показано, что TGF-β подавляет выработку воспалительных цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах, вероятно, посредством вышеупомянутого ингибирования NF-κB. [69] Это противоречие может быть связано с тем фактом, что было показано, что эффект TGF-β в значительной степени зависит от контекста. [70]

Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги поддерживают противовоспалительный фенотип. Этот фенотип утрачивается у тучных мышей, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но и классически активированные макрофаги, которые высвобождают TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые способствуют хронической провоспалительной среде. [71]

Клеточный цикл

TGF-β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , блокируя прогресс через фазу G 1. TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин:CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G 1 цикла. [72] При этом TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в прогрессии клеточного цикла G 1. [72]

Клиническое значение

Рак

В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, чтобы остановить пролиферацию, вызвать дифференциацию или способствовать апоптозу. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутируют, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки пролиферируют. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также пролиферируют. Обе клетки увеличивают свою продукцию TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. [73] TGF-β1 участвует в процессе активации звездчатых клеток печени (HSC), при этом величина фиброза печени пропорциональна увеличению уровней TGF-β. Исследования показали, что ACTA2 связан с путем TGF-β, который усиливает сократительные свойства HSC, что приводит к фиброзу печени. [74] TGF-β также преобразует эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые отключают воспалительную реакцию. Нормальная целостность ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткань. Когда сигнализация TGF-β не контролирует активность NF-κB в раковых клетках, это имеет по крайней мере два потенциальных эффекта: во-первых, это позволяет злокачественной опухоли сохраняться в присутствии активированных иммунных клеток, а во-вторых, раковая клетка переживает иммунные клетки, поскольку она выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов. [75]

Более того, белок forkhead box 3 (FOXP3) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных Т- клеток ( T reg ). Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, например, рака желудка, посредством влияния на функцию Tregs и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [76]

Туберкулез

Было показано, что инфекция Mycobacterium tuberculosis , или туберкулез, приводит к повышению уровня активного TGF-β в легких. [77] [78] Из-за широкого спектра подавляющих эффектов TGF-β на иммунные клетки компьютерное моделирование предсказало, что блокада TGF-β может улучшить иммунные реакции и исход инфекции. [79] Исследования на животных моделях дополнительно показали, что TGF-β ухудшает иммунные реакции, а устранение сигнализации TGF-β приводит к усилению ответа Т-клеток и снижению бактериальной нагрузки. [80] [81] [82] Таким образом, методы лечения, блокирующие TGF-β, могут иметь потенциал для улучшения терапии туберкулеза.

Сердечное заболевание

Одно исследование на животных предполагает, что холестерин подавляет реакцию сердечно-сосудистых клеток на TGF-β и его защитные свойства, тем самым способствуя развитию атеросклероза и заболеваний сердца , в то время как статины , препараты, снижающие уровень холестерина, могут усиливать реакцию сердечно-сосудистых клеток на защитные действия TGF-β. [83]

TGF-β участвует в регенерации сердца данио-рерио.

синдром Марфана

Сигнализация TGF-β также, вероятно, играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана [84], заболевания , характеризующегося непропорциональным ростом, арахнодактилией , эктопией хрусталика и сердечными осложнениями, такими как пролапс митрального клапана и расширение аорты, что увеличивает вероятность расслоения аорты . Хотя основным дефектом при синдроме Марфана является неправильный синтез гликопротеина фибриллина I , обычно важного компонента эластичных волокон , было показано, что фенотип синдрома Марфана может быть облегчен путем добавления антагониста TGF-β у пораженных мышей. [85] Это говорит о том, что, хотя симптомы синдрома Марфана могут казаться соответствующими заболеванию соединительной ткани, механизм, скорее всего, связан с уменьшением секвестрации TGF-β фибриллином. [86]

Синдром Лоеса–Дитца

Передача сигналов TGF-β также нарушается при синдроме Лойса–Дитца , вызванном мутациями в рецепторе TGF-β.

Ожирение и диабет

Сигнальный путь TGF-β/SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы и энергии и может играть роль в диабетической нефропатии .

Как отмечалось выше в разделе о макрофагах, потеря сигнала TGF-β при ожирении является одним из факторов, способствующих возникновению воспалительной среды в случае ожирения. [71]

Рассеянный склероз

Индуцированные T-регуляторные клетки (iTreg), стимулированные TGF-β в присутствии IL-2 , подавляли развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза (РС) через опосредованный FOXP3 и IL-10 ответ. Это предполагает возможную роль TGF-β и iTreg в регуляции и лечении РС. [87]

Снижение уровня TGF-β наблюдалось у пациентов с диагнозом рассеянный склероз. [88] Его роль при рассеянном склерозе можно объяснить ролью TGF-β в регуляции апоптоза клеток T h 17. [88] Когда уровень TGF-β снижается, он не способен вызывать апоптоз клеток T h 17. [88] Клетки T h 17 секретируют TNF-α , который вызывает демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1. [89] Снижение уровня TGF-β приводит к увеличению количества клеток T h 17 и, следовательно, повышению уровня TNFα. [88] В результате происходит демиелинизация нейронов. [88] Также было замечено, что TGF-β вызывает рост олигодендроцитов ( клеток, продуцирующих миелиновую оболочку ). [88] Следовательно, снижение уровня TGF-β во время рассеянного склероза может также предотвращать ремиелинизацию нейронов. [88]

Неврологический

Более высокие концентрации TGF-β обнаружены в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными субъектами, [90] что предполагает возможную роль в нейродегенеративном каскаде, приводящем к симптомам и патологии болезни Альцгеймера. Роль TGF-β в нейрональной дисфункции остается активной областью исследований. [91] [92]

Другой

В исследованиях пациентов с кератоконусом [93] сообщалось о сверхактивном пути TGF-β с увеличением TGF-β2 . [94]

Имеются существенные доказательства, полученные в ходе исследований на животных и некоторых исследованиях на людях, что TGF-β в грудном молоке может быть ключевым иммунорегуляторным фактором в развитии иммунного ответа у младенцев, снижая риск атопических заболеваний или аутоиммунных заболеваний. [95]

Старение кожи частично вызвано TGF-β , который уменьшает подкожный жир, который придает коже приятный вид и текстуру. TGF-β делает это, блокируя преобразование дермальных фибробластов в жировые клетки ; с меньшим количеством жировых клеток под ними, которые обеспечивают поддержку, кожа становится обвисшей и морщинистой. Подкожный жир также вырабатывает кателицидин , который является пептидом , который борется с бактериальными инфекциями. [96] [97]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Мэн, Сяо-мин; Николич-Патерсон, Дэвид Дж.; Лан, Хуэй Яо (июнь 2016 г.). «TGF-β: главный регулятор фиброза». Nature Reviews Nephrology . 12 (6): 325–338. doi :10.1038/nrneph.2016.48. PMID  27108839. S2CID  25871413.
  2. ^ ab Massagué J (октябрь 2012 г.). «Сигнализация TGFβ в контексте». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 13 (10): 616–30. doi :10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID  22992590 . 
  3. ^ Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж.Л., Хейшель Р. и др. (октябрь 1997 г.). «Идентификация Smad7, TGFbeta-индуцируемого антагониста передачи сигналов TGF-beta». Природа . 389 (6651): 631–5. Бибкод : 1997Natur.389..631N. дои : 10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  4. ^ Сигнальный шлюз AfCS – центр обработки данных – описание лиганда
  5. ^ ab Letterio JJ, Roberts AB (апрель 1998 г.). «Регуляция иммунных реакций TGF-бета». Annual Review of Immunology . 16 (1): 137–61. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.137. PMID  9597127.
  6. ^ Massagué J, Xi Q (июль 2012 г.). "TGF-β control of stem cell differences genes". FEBS Letters . 586 (14): 1953–8. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID  22710171 . 
  7. ^ Li MO, Flavell RA (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер всех профессий Т-клеток». Cell . 134 (3): 392–404. doi :10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783 . PMID  18692464. 
  8. ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (октябрь 2000 г.). «Сигнализация TGFbeta при контроле роста, раке и наследственных расстройствах». Cell . 103 (2): 295–309. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 . PMID  11057902. S2CID  15482063.
  9. ^ Лихтман, Майкл К.; Отеро-Винас, Марта; Фаланга, Винсент (март 2016 г.). «Трансформирующие изоформы фактора роста бета (TGF-β) при заживлении ран и фиброзе». Восстановление и регенерация ран . 24 (2): 215–222. doi :10.1111/wrr.12398. ISSN  1524-475X. PMID  26704519. S2CID  4967954.
  10. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190180
  11. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу P01137 в UniProt .
  12. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190220
  13. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу P61812 в UniProt .
  14. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190230
  15. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу P10600 в UniProt .
  16. ^ Робертс, Анита Б.; Ким, Сон-Джин; Нома, Такафуми; Глик, Адам Б.; Лафьятис, Роберт; Лехлейдер, Роберт; Яковлев, Соня Б.; Гейзер, Эндрю; О'Рейли, Майкл А.; Дэниелпур, Дэвид; Спорн, Майкл Б. (2007). "Множественные формы TGF-β: отдельные промоторы и дифференциальная экспрессия". Симпозиум фонда Ciba 157 - Клиническое применение TGF-β . Симпозиум фонда Novartis. Т. 157. стр. 7–28. doi :10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 978-0-470-51406-1. PMID  1906395.
  17. ^ Халил Н (декабрь 1999 г.). «TGF-бета: от латентного к активному». Микробы и инфекция . 1 (15): 1255–63. doi :10.1016/S1286-4579(99)00259-2. PMID  10611753.
  18. ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (май 2004). «Трансформирующие белки фактора роста бета: предковое и широко распространенное суперсемейство цитокинов у метазоа». Developmental and Comparative Immunology . 28 (5): 461–85. doi :10.1016/j.dci.2003.09.007. PMID  15062644.
  19. ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (июль 1992). «Кристаллическая структура трансформирующего фактора роста-бета 2: необычная складка для суперсемейства». Science . 257 (5068): 369–73. Bibcode :1992Sci...257..369D. doi :10.1126/science.1631557. PMID  1631557.
  20. ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK и др. (1985). "Комплементарная последовательность ДНК трансформирующего фактора роста человека-бета и экспрессия в нормальных и трансформированных клетках". Nature . 316 (6030): 701–5. Bibcode :1985Natur.316..701D. doi :10.1038/316701a0. PMID  3861940. S2CID  4245501.
  21. ^ Rifkin DB (март 2005 г.). «Связывающие белки латентного трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета): организаторы доступности TGF-бета». Журнал биологической химии . 280 (9): 7409–12. doi : 10.1074/jbc.R400029200 . PMID  15611103.
  22. ^ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (май 1995). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста бета 1 человеческой фуриновой конвертазой». Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. doi : 10.1074/jbc.270.18.10618 . PMID  7737999.
  23. ^ abcdef Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (январь 2003 г.). «Making sense of latent TGFbeta activation». Journal of Cell Science . 116 (Pt 2): 217–24. doi : 10.1242/jcs.00229 . PMID  12482908.
  24. ^ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (июнь 1999 г.). «Связывающие белки латентного трансформирующего фактора роста бета (LTBP) — структурные белки внеклеточного матрикса для воздействия на TGF-бета». Обзоры цитокинов и факторов роста . 10 (2): 99–117. doi :10.1016/S1359-6101(99)00010-6. PMID  10743502.
  25. ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T и др. (сентябрь 2002 г.). «Нарушение работы гена, кодирующего белок 4, связывающий латентный трансформирующий фактор роста-бета (LTBP-4), вызывает аномальное развитие легких, кардиомиопатию и колоректальный рак». Genes & Development . 16 (17): 2264–73. doi :10.1101/gad.229102. PMC 186672 . PMID  12208849. 
  26. ^ Saharinen J, Keski-Oja J (август 2000 г.). «Специфический мотив последовательности 8-Cys повторов белков связывания TGF-бета, LTBP, создает гидрофобную поверхность взаимодействия для связывания малого латентного TGF-бета». Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2691–704. doi :10.1091/mbc.11.8.2691. PMC 14949. PMID 10930463  . 
  27. ^ ten Dijke P, Hill CS (май 2004). "Новые идеи в передаче сигналов TGF-beta-Smad". Trends in Biochemical Sciences . 29 (5): 265–73. doi :10.1016/j.tibs.2004.03.008. PMID  15130563.
  28. ^ ab Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). «Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования». Annual Review of Cell Biology . 9 : 541–73. doi :10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. PMID  8280471.
  29. ^ ab Barcellos-Hoff MH, Dix TA (сентябрь 1996 г.). "Окислительно-восстановительная активация латентного трансформирующего фактора роста-бета 1". Молекулярная эндокринология . 10 (9): 1077–83. doi : 10.1210/mend.10.9.8885242 . PMID  8885242.
  30. ^ abc Wipff PJ, Hinz B (сентябрь 2008 г.). «Интегрины и активация латентного трансформирующего фактора роста бета1 — интимная связь». European Journal of Cell Biology . 87 (8–9): 601–15. doi :10.1016/j.ejcb.2008.01.012. PMID  18342983.
  31. ^ abc Yu Q, Stamenkovic I (январь 2000 г.). «Локализованная на поверхности клеток матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу». Genes & Development . 14 (2): 163–76. doi :10.1101/gad.14.2.163. PMC 316345 . PMID  10652271. 
  32. ^ ab Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (январь 1994 г.). «Скрытый трансформирующий фактор роста бета 1 ассоциируется с внеклеточным матриксом фибробластов через скрытый связывающий белок TGF-бета». Журнал клеточной биологии . 124 (1–2): 171–81. doi : 10.1083 /jcb.124.1.171. PMC 2119892. PMID  8294500. 
  33. ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (май 1988). «Протеолитическая активация латентного трансформирующего фактора роста-бета из кондиционированной фибробластами среды». Журнал клеточной биологии . 106 (5): 1659–65. doi :10.1083/jcb.106.5.1659. PMC 2115066. PMID  2967299 . 
  34. ^ Booth WJ, Berndt MC (июль 1987). «Тромбоспондин при клинических болезненных состояниях». Семинары по тромбозу и гемостазу . 13 (3): 298–306. doi :10.1055/s-2007-1003505. PMID  3317840. S2CID  28212659.
  35. ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (декабрь 1987 г.). «Тромбоспондин в раневой ткани человека». Журнал исследовательской дерматологии . 89 (6): 551–4. doi :10.1111/1523-1747.ep12461198. PMID  3680981.
  36. ^ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (август 1993). «Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста-бета, секретируемого эндотелиальными клетками, с помощью нового механизма». Журнал клеточной биологии . 122 (4): 923–32. doi :10.1083/jcb.122.4.923. PMC 2119591. PMID  8349738. 
  37. ^ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). «Активация латентного TGF-бета тромбоспондином-1: механизмы и физиология». Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (1–2): 59–69. doi :10.1016/S1359-6101(99)00029-5. PMID  10708953.
  38. ^ Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG и др. (май 1996 г.). «Инактивация гена субъединицы интегрина бета 6 выявляет роль эпителиальных интегринов в регуляции воспаления в легких и коже». The Journal of Cell Biology . 133 (4): 921–8. doi :10.1083/jcb.133.4.921. PMC 2120829 . PMID  8666675. 
  39. ^ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (ноябрь 1998 г.). «Обширный васкулогенез, ангиогенез и органогенез предшествуют летальности у мышей, у которых отсутствуют все интегрины альфа v». Cell . 95 (4): 507–19. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81618-9 . PMID  9827803. S2CID  13076974.
  40. ^ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M и др. (октябрь 1992 г.). «Целенаправленное разрушение гена трансформирующего фактора роста бета 1 у мышей приводит к многоочаговому воспалительному заболеванию». Nature . 359 (6397): 693–9. Bibcode :1992Natur.359..693S. doi :10.1038/359693a0. PMC 3889166 . PMID  1436033. 
  41. ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (сентябрь 1998 г.). «Взаимодействие факторов роста и интегринов: латентные формы трансформирующего фактора роста-бета являются лигандами для интегрина альфаvbeta1». Молекулярная биология клетки . 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809 . doi :10.1091/mbc.9.9.2627. PMC 25536. PMID  9725916 .  
  42. ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, et al. (Февраль 1999). «Интегрини альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регулирования легочного воспаления и фиброза». Cell . 96 (3): 319–28. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . PMID  10025398.
  43. ^ ab Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC и др. (январь 1993 г.). «Нулевая мутация трансформирующего фактора роста бета 1 у мышей вызывает чрезмерную воспалительную реакцию и раннюю смерть». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 770–4. Bibcode : 1993PNAS...90..770K. doi : 10.1073/pnas.90.2.770 . PMC 45747. PMID  8421714. 
  44. ^ Taylor AW (январь 2009 г.). «Обзор активации TGF-бета в иммунитете». Журнал биологии лейкоцитов . 85 (1): 29–33. doi :10.1189/jlb.0708415. PMC 3188956. PMID  18818372 . 
  45. ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et al. (апрель 2002 г.). «Интегрини альфа(v)бета8 опосредует эпителиальный гомеостаз через MT1-MMP-зависимую активацию TGF-бета1». Журнал клеточной биологии . 157 (3): 493–507. doi :10.1083/jcb.200109100. PMC 2173277. PMID  11970960 . 
  46. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (декабрь 1998 г.). "Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-beta". Cell . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  47. ^ Derynck R, Zhang YE (октябрь 2003 г.). «Smad-зависимые и Smad-независимые пути в передаче сигналов семейства TGF-бета». Nature . 425 (6958): 577–84. Bibcode :2003Natur.425..577D. doi :10.1038/nature02006. PMID  14534577. S2CID  4419607.
  48. ^ Letterio JJ (август 2005 г.). «Сигнализация TGF-бета в Т-клетках: роль в лимфоидной и эпителиальной неоплазии». Онкоген . 24 (37): 5701–12. doi : 10.1038/sj.onc.1208922 . PMID  16123803.
  49. ^ Чжан Йе (февраль 2017 г.). «Не-Smad сигнальные пути семейства TGF-β». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 9 (2): a022129. doi :10.1101/cshperspect.a022129. PMC 5287080. PMID 27864313  . 
  50. ^ Роскоски Р. (август 2012 г.). «Киназы ERK1/2 MAP: структура, функция и регуляция». Фармакологические исследования . 66 (2): 105–43. doi :10.1016/j.phrs.2012.04.005. PMID  22569528.
  51. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (июль 2015 г.). "Полиубиквитинирование β-активируемой киназы 1 трансформирующего фактора роста (TAK1) в остатке лизина 562 регулирует опосредованную TLR4 JNK и активацию p38 MAPK". Scientific Reports . 5 : 12300. Bibcode :2015NatSR...512300C. doi :10.1038/srep12300. PMC 4507259 . PMID  26189595. 
  52. ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (июнь 1997 г.). «Daxx, новый белок, связывающий Fas, который активирует JNK и апоптоз». Cell . 89 (7): 1067–76. doi :10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMC 2989411 . PMID  9215629. 
  53. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (август 2001 г.). «TGF-бета-индуцированный апоптоз опосредуется адаптерным белком Daxx, который способствует активации JNK». Nature Cell Biology . 3 (8): 708–14. doi :10.1038/35087019. PMID  11483955. S2CID  20435808.
  54. ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (декабрь 2003 г.). «HIPK2 регулирует активацию c-Jun NH(2)-терминальной киназы, индуцированную трансформирующим фактором роста бета, и апоптоз в клетках гепатомы человека». Cancer Research . 63 (23): 8271–7. PMID  14678985.
  55. ^ Йинглинг, Джонатан М.; Макмиллен, Уильям Т.; Ян, Лей; Хуан, Хоцун; Сойер, Дж. Скотт; Графф, Джереми; Клоусон, Дэвид К.; Бритт, Карен С.; Андерсон, Брайан Д.; Бейт, Дуглас В.; Десайя, Дурисала; Лан, Майкл М.; Бенхаджи, Карим А.; Лаллена, Мария Дж.; Холмгаард, Рикке Б.; Сюй, Сяохун; Чжан, Слава; Манро, Джейсон Р.; Иверсен, Филип В.; Айер, Чандрасекар В.; Бреккен, Рольф А.; Калос, Майкл Д.; Дрисколл, Кайла Э. (23 января 2018 г.). «Доклиническая оценка галунисертиба (моногидрат LY2157299), первого в своем классе ингибитора рецептора трансформирующего фактора роста β типа I». Oncotarget . 9 (6): 6659–6677. doi :10.18632/oncotarget.23795. PMC 5805504 . PMID  29467918.  В данной статье использован текст из этого источника, доступный по лицензии CC BY 3.0.
  56. ^ Джонстон, Крис Дж. К.; Смит, Даниэль Дж.; Кодали, Равиндра Б.; Уайт, Мадлен П. Дж.; Харкус, Ивонн; Филби, Кара Дж.; Хьюитсон, Джеймс П.; Хинк, Синтия С.; Ивенс, Аласдер; Кемтер, Андреа М.; Килдемоэс, Анна О.; Ле Бихан, Тьерри; Соарес, Динеш К.; Андертон, Стивен М.; Бренн, Томас; Вигмор, Стивен Дж.; Вудкок, Ханна В.; Чемберс, Рэйчел К.; Хинк, Эндрю П.; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (декабрь 2017 г.). «Структурно отличный имитатор TGF-β из кишечного паразита-гельминта мощно индуцирует регуляторные Т-клетки». Nature Communications . 8 (1): 1741. Bibcode : 2017NatCo...8.1741J. doi : 10.1038/s41467-017-01886-6. PMC 5701006. PMID  29170498 . 
  57. ^ Смит, Даниэль Дж.; Харкус, Ивонн; Уайт, Мадлен П. Дж.; Грегори, Уильям Ф.; Налер, Янина; Стивенс, Ян; Токе-Бьёльгеруд, Эдвард; Хьюитсон, Джеймс П.; Ивенс, Аласдер; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (апрель 2018 г.). «TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus». Международный журнал паразитологии . 48 (5): 379–385. doi :10.1016/j.ijpara.2017.12.004. PMC 5904571. PMID  29510118 . 
  58. ^ Мукундан, Ананья; Бён, Чанг-Хёк; Хинк, Синтия С.; Смит, Даниэль Дж.; Майзелс, Рик М.; Хинк, Эндрю П. (2020-12-09). «Структурное картирование участков связывания рецепторов TβRI и TβRII паразитического имитатора TGF-β, Hp-TGM». doi : 10.1101/2020.12.08.416701. S2CID  229293860. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  59. ^ Кук, Лора; Рид, Кайл Т; Хаккинен, Элмери; де Би, Бретт; Танака, Шигеру; Смит, Даниэль Дж.; Уайт, Мадлен П. Дж.; Вонг, Мэй К.; Хуан, Цин; Гиллис, Яна К.; Зейглер, Стивен Ф.; Майзелс, Рик М.; Левингс, Меган К. (2021-04-30). «Индукция стабильных человеческих FOXP3+ Tregs с помощью паразитарного имитатора TGF-β». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 833–847. doi : 10.1111/imcb.12475 . PMC 8453874. PMID  33929751 . 
  60. ^ ab Eisenstein EM, Williams CB (май 2009). «Баланс клеток T(reg)/Th17: новая парадигма аутоиммунитета». Pediatric Research . 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi : 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 . PMID  19218879. S2CID  1778541.
  61. ^ Моришима Н., Мидзогучи И., Такеда К., Мизугути Дж., Ёсимото Т. (август 2009 г.). «TGF-бета необходим для индукции дифференцировки IL-23R и Th17 с помощью IL-6 и IL-23». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 386 (1): 105–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.05.140. ПМИД  19501566.
  62. ^ ab Li MO, Flavell RA (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер всех профессий Т-клеток». Cell . 134 (3): 392–404. doi :10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783 . PMID  18692464. 
  63. ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (июнь 2010 г.). «Двойственная природа клеток T(H)17: смещение фокуса на функцию». Nature Immunology . 11 (6): 471–6. doi :10.1038/ni.1882. PMID  20485275. S2CID  2980102.
  64. ^ ab Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (2006-01-01). "Трансформирующий фактор роста-бета-регуляция иммунных реакций". Annual Review of Immunology . 24 (1): 99–146. doi :10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID  16551245.
  65. ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (июнь 2003 г.). «Перенаправление реагирования В-клеток путем трансформации рецептора фактора роста бета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (12): 7241–6. Bibcode : 2003PNAS..100.7241R. doi : 10.1073/pnas.0731875100 . PMC 165860. PMID  12773615 . 
  66. ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (декабрь 2000 г.). «Smad7 индуцируется CD40 и защищает WEHI 231 B-лимфоциты от ингибирования роста и апоптоза, вызванного трансформирующим фактором роста бета». Журнал биологической химии . 275 (49): 38363–70. doi : 10.1074/jbc.M004861200 . PMID  10995749.
  67. ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (июль 1996 г.). "TGF beta 1 ингибирует активность NF-kappa B/Rel, вызывая апоптоз B-клеток: транскрипционная активация I kappa B alpha". Immunity . 5 (1): 31–40. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 . PMID  8758892.
  68. ^ Кубичкова Л., Седларикова Л., Хаек Р., Шевчикова С. (сентябрь 2012 г.). «TGF-β — отличный слуга, но плохой хозяин». Журнал трансляционной медицины . 10 (1): 183. дои : 10.1186/1479-5876-10-183 . ПМЦ 3494542 . ПМИД  22943793. 
  69. ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH и др. (январь 2005 г.). «Макрофаги кишечника человека проявляют выраженную воспалительную анергию, несмотря на активную фагоцитарную и бактерицидную активность». Журнал клинических исследований . 115 (1): 66–75. doi :10.1172/JCI19229. PMC 539188. PMID  15630445. 
  70. ^ Wahl SM (февраль 2007 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета: врожденно биполярный». Current Opinion in Immunology . 19 (1): 55–62. doi :10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID  17137775.
  71. ^ ab Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK и др. (апрель 2011 г.). «Эозинофилы поддерживают жировые альтернативно активированные макрофаги, связанные с гомеостазом глюкозы». Science . 332 (6026): 243–7. Bibcode :2011Sci...332..243W. doi :10.1126/science.1201475. PMC 3144160 . PMID  21436399. 
  72. ^ ab Hanahan D, Weinberg RA (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  73. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (май 2000 г.). «Роль трансформирующего фактора роста бета в заболеваниях человека». The New England Journal of Medicine . 342 (18): 1350–8. doi :10.1056/NEJM200005043421807. PMID  10793168.
  74. ^ Хассан, Собия; Шах, Хуссейн; Шавана, Суммайя (2020). «Нарушение регуляции эпидермального фактора роста и рецептора фактора роста опухоли-бета через взаимодействие белков GFAP-ACTA2 при фиброзе печени». Pakistan Journal of Medical Sciences . 36 (4): 782–787. doi :10.12669/pjms.36.4.1845. PMC 7260937. PMID  32494274 . 
  75. ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E и др. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует опухолеобразование: новая модель, охватывающая микросреду». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834  . 
  76. ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М., Эфтехарсадат А.Т., Садиги Могаддам Б., Салек Фаррохи А. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN  1043-4666. PMID  33127257. S2CID  226218796.
  77. ^ Бонечини-Алмейда, М. Глория; Хо, Джон Л.; Боэша, Нейо; Хуард, Ричард К.; Читале, Садхана; Ду, Ховард; Гэн, Цзяюань; Рего, Лорена; Лазарини, Луис Клаудио Оливейра; Крицкий, Афранио Л.; Джонсон, Уоррен Д.; Маккаффри, Тимоти А.; Сильва, Хосе Р. Лапа и (май 2004 г.). «Понижающая модуляция иммунных ответов легких интерлейкином-10 и трансформирующим фактором роста β (TGF-β) и анализ рецепторов TGF-β I и II при активном туберкулезе». Инфекция и иммунитет . 72 (5): 2628–2634. дои : 10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. ПМЦ 387880 . ПМИД  15102771. 
  78. ^ Рук, Грэм AW; Лоури, Дуглас Б.; Эрнандес-Пандо, Рохелио (15 июля 2007 г.). «Иммунотерапия туберкулеза у экспериментальных животных: существует ли общий путь, активируемый эффективными протоколами?». Журнал инфекционных заболеваний . 196 (2): 191–198. doi : 10.1086/518937 . PMID  17570105.
  79. ^ Warsinske, Hayley C.; Pienaar, Elsje; Linderman, Jennifer J.; Mattila, Joshua T.; Kirschner, Denise E. (20 декабря 2017 г.). «Удаление TGF-β1 увеличивает бактериальный клиренс цитотоксическими Т-клетками в модели туберкулезной гранулемы». Frontiers in Immunology . 8 : 1843. doi : 10.3389/fimmu.2017.01843 . PMC 5742530. PMID  29326718. 
  80. ^ Герн, Бенджамин Х.; Адамс, Кристин Н.; Пламли, Кортни Р.; Штольцфус, Калеб Р.; Шехата, Лейла; Могуче, Альбанус О.; Бусман-Сахай, Кэтлин; Хансен, Скотт Г.; Актельм, Майкл К.; Пикер, Луи Дж.; Эстес, Джейкоб Д.; Урдал, Кевин Б.; Гернер, Майкл Ю. (март 2021 г.). «TGFβ ограничивает расширение, выживаемость и функцию Т-клеток в туберкулезной гранулеме». Клетка-хозяин и микроб . 29 (4): 594–606.e6. doi :10.1016/j.chom.2021.02.005. ПМЦ 8624870 . PMID  33711270. S2CID  232217715. 
  81. ^ Джаясвал, Шилпи; Камаль, штат Мэриленд Азхар; Дуа, Райна; Гупта, Шашанк; Маджумдар, Танмай; Дас, Гобардан; Кумар, Дирадж; Рао, Канури против (15 апреля 2010 г.). «Идентификация хозяин-зависимых факторов выживания внутриклеточных микобактерий туберкулеза с помощью скрининга миРНК». ПЛОС Патогены . 6 (4): e1000839. дои : 10.1371/journal.ppat.1000839 . ПМЦ 2855445 . PMID  20419122. S2CID  1769658. 
  82. ^ Росас-Тарако, Адриан Г.; Хиггинс, Дэвид М.; Санчес-Кампильо, Хоакин; Ли, Эрик Дж.; Орм, Ян М.; Гонсалес-Хуарреро, Mercedes (январь 2011 г.). «Локальная легочная иммунотерапия с использованием миРНК, нацеленной на TGFβ1, повышает противомикробную эффективность у мышей, инфицированных микобактерией туберкулеза». Туберкулез . 91 (1): 98–106. дои : 10.1016/j.tube.2010.11.004. ПМЦ 7238550 . ПМИД  21195670. 
  83. ^ Понимание болезней сердца: исследование объясняет связь между холестерином и болезнями сердца Архивировано 12 ноября 2007 г. на Wayback Machine
  84. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 трансформирующий фактор роста, бета-рецептор II" (запись о гене Entrez) . Получено 11 января 2007 г.
  85. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK и др. (апрель 2006 г.). «Лозартан, антагонист AT1, предотвращает аневризму аорты в мышиной модели синдрома Марфана». Science . 312 (5770): 117–21. Bibcode :2006Sci...312..117H. doi :10.1126/science.1124287. PMC 1482474 . PMID  16601194. 
  86. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A и др. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и связанных с ним расстройств». Журнал медицинской генетики . 43 (10): 769–87. doi :10.1136/jmg.2005.039669. PMC 2563177. PMID  16571647 . 
  87. ^ Selvaraj RK, Geiger TL (март 2008 г.). «Смягчение экспериментального аллергического энцефаломиелита с помощью регуляторных Т-клеток FOXP3+, индуцированных TGF-β, посредством индукции анергии и инфекционной толерантности». Журнал иммунологии . 180 (5): 2830–8. doi : 10.4049/jimmunol.180.5.2830 . PMID  18292504.
  88. ^ abcdefg Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (июль 2012 г.). «Нейропротекторные функции белков трансформирующего фактора роста бета». International Journal of Molecular Sciences . 13 (7): 8219–58. doi : 10.3390/ijms13078219 . PMC 3430231. PMID  22942700 . 
  89. ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (февраль 2012 г.). «Современные концепции рассеянного склероза: аутоиммунитет против олигодендроглиопатии». Clinical Reviews in Allergy & Immunology . 42 (1): 26–34. doi :10.1007/s12016-011-8287-6. PMID  22189514. S2CID  21058811.
  90. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Biological Psychiatry . 68 (10): 930–41. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  91. ^ Сенаторов ВВ, Фридман, АР, Миликовский ДЗ, Офер Дж, Саар-Ашкенази Р, Чарбаш А, Джахан Н, Чин Г, Михай Э, Лин ДжМ, Рамсей ХДж, Могбел А, Прейнингер МК, Эддингс К.Р., Харрисон ХВ, Патель Р, Шен Й, Ганим Х, Шенг Х, Векслер Р, Судмант ПХ, Беккер А, Харт Б, Рогавски МА, Диллин А, Фридман А и Кауфер Д (декабрь 2019 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера при старении вызывает гиперактивацию сигнализации TGFβ и хроническую, но обратимую нейронную дисфункцию». Science Translational Medicine . 11 (521): eaaw8283. bioRxiv 10.1101/537431 . doi : 10.1126/scitranslmed.aaw8283 . PMID  31801886. 
  92. ^ Даниэла Кауфер; Алон Фридман (май 2021 г.). «Повреждение защитного слоя вокруг мозга может привести к болезни Альцгеймера и другим заболеваниям». Scientific American .
  93. ^ Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (июль 2007 г.). «Уровень активного трансформирующего фактора роста бета2 увеличивается в водянистой влаге пациентов с кератоконусом». Molecular Vision . 13 : 1198–202. PMID  17679942.
  94. ^ Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ и др. (май 2011 г.). «Активация сигнального пути трансформирующего фактора роста-β при кератоконусе». American Journal of Ophthalmology . 151 (5): 752–759.e2. doi :10.1016/j.ajo.2010.11.008. PMC 3079764 . PMID  21310385. 
  95. ^ Oddy WH, Rosales F (февраль 2010 г.). «Систематический обзор важности молочного TGF-бета для иммунологических результатов у младенцев и детей младшего возраста». Pediatric Allergy and Immunology . 21 (1 Pt 1): 47–59. doi : 10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x . PMID  19594862.
  96. ^ Галиндо, Ядира (2018-12-26). «Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего выявили, как кожа стареет, теряет жир и иммунитет» (пресс-релиз). Калифорнийский университет в Сан-Диего.
  97. ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y и др. (январь 2019 г.). «Возрастная потеря врожденной иммунной антимикробной функции дермального жира опосредована трансформирующим фактором роста бета». Иммунитет . 50 (1): 121–136.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.003 . PMC 7191997. PMID  30594464 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки