stringtranslate.com

ММП9

Матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), также известная как коллагеназа типа IV 92 кДа , желатиназа 92 кДа или желатиназа B (ГЕЛБ), представляет собой матриксин, класс ферментов , принадлежащих к семейству цинк - металлопротеиназ, участвующих в деградации внеклеточного матрикса . У людей ген ММП9 [5] кодирует сигнальный пептид , пропептид , каталитический домен со вставленными тремя повторами домена фибронектина типа II, за которым следует С-концевой гемопексин-подобный домен . [6]

Функция

Белки семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) участвуют в расщеплении внеклеточного матрикса в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие , размножение , ангиогенез , развитие костей , заживление ран , миграция клеток, обучение и память , а также в патологических процессах, таких как артрит , внутримозговое кровоизлияние [7] и метастазирование . [8] Большинство ММП секретируются в виде неактивных пропротеинов , которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназами . Фермент, кодируемый этим геном, разрушает коллагены IV и V типов и другие белки внеклеточного матрикса. [9] Исследования на макаках-резусах показывают, что фермент участвует в вызванной ИЛ-8 мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников из костного мозга, а исследования на мышах указывают на роль в ремоделировании тканей, ассоциированных с опухолями. [5]

Тромбоспондины , белки межпозвоночных дисков, регулируют взаимодействие с матриксными металлопротеиназами (ММП) 2 и 9, которые являются ключевыми эффекторами ремоделирования ВКМ . [10]

Действие нейтрофилов

MMP9, наряду с эластазой, по-видимому, является регуляторным фактором миграции нейтрофилов через базальную мембрану . [11]

MMP9 выполняет несколько важных функций в действии нейтрофилов, таких как деградация внеклеточного матрикса, активация IL-1β и расщепление нескольких хемокинов . [12] В мышиной модели дефицит MMP9 привел к устойчивости к эндотоксиновому шоку, что позволяет предположить, что MMP9 играет важную роль при сепсисе . [13]

Ангиогенез

MMP9 может играть важную роль в ангиогенезе и неоваскуляризации. Например, MMP9, по-видимому, участвует в ремоделировании, связанном с неоваскуляризацией злокачественной глиомы . [14] Он также является ключевым регулятором формирования пластины роста — как ангиогенеза пластины роста , так и генерации гипертрофических хондроцитов . Модели с нокаутом MMP9 приводят к отсроченной апоптозу, васкуляризации и окостенению гипертрофических хондроцитов. [15] Наконец, имеются существенные доказательства того, что желатиназа B необходима для рекрутинга эндотелиальных стволовых клеток, критического компонента ангиогенеза [16]

Заживление ран

MMP9 значительно активируется во время заживления эпителия дыхательных путей человека . [17] Используя модель мышей с дефицитом MMP9, было замечено, что MMP9 координирует заживление эпителиальных ран, а мыши с дефицитом не способны удалять матрицу фибриногена во время заживления ран. [18] При взаимодействии с TGF-ß1 желатиназа B также стимулирует сокращение коллагена, способствуя закрытию ран. [19]

Структура

ProMMP9 (пропептид (красный), каталитический домен (зеленый) с доменами фибронектина (голубой), с подробностями «цистеинового переключателя» (из записи PDB 1L6J)

MMP9 синтезируется как препрофермент из 707 аминокислотных остатков, включая 19 аминокислотных сигнальных пептидов , и секретируется как неактивный про-MMP. Человеческий профермент MMP9 состоит из пяти доменов. Аминоконцевой пропептид , цинксвязывающий каталитический домен и карбоксильноконцевой гемопексин-подобный домен сохраняются. Его первичная структура включает несколько доменных мотивов . Пропептидный домен характеризуется консервативной последовательностью PRCGVPD. Cys в этой последовательности известен как «цистеиновый переключатель». Он лигирует каталитический цинк , чтобы поддерживать фермент в неактивном состоянии. [6]

Каталитический домен MMP-9 в комплексе с флуорогенным синтетическим пептидным субстратом. Из записи PDB 4JIJ. [20]

Активация достигается посредством взаимодействующего каскада протеаз с участием плазмина и стромелизина 1 (ММП-3) . Плазмин генерирует активный ММП-3 из своего зимогена. Активный ММП-3 расщепляет пропептид от 92-кДа про-ММП-9, давая 82-кДа ферментативно активный фермент. [21] В активном ферменте субстрат , или зонд флуорогенной активности., [20] заменяет пропептид в активном центре фермента, где он расщепляется. Каталитический домен содержит два атома цинка и три атома кальция. Каталитический цинк координируется тремя гистидинами из консервативного связывающего мотива HEXXHXXGXXH. Другой атом цинка и три атома кальция являются структурными. Консервативный метионин, который образует уникальную структуру «Met-turn», классифицирует ММП9 как метцинцин. [22] Три повтора фибронектина типа II вставлены в каталитический домен, хотя эти домены опущены в большинстве кристаллографических структур MMP9 в комплексе с ингибиторами. Активная форма MMP9 также содержит C-концевой гемопексин-подобный домен. Этот домен имеет эллипсоидальную форму, образованный четырьмя β-лопастями пропеллера и α-спиралью . Каждая лопасть состоит из четырех антипараллельных β-нитей, расположенных вокруг воронкообразного туннеля, который содержит два иона кальция и два иона хлорида. [23] Домен гемопексина важен для облегчения расщепления тройных спиральных интерстициальных коллагенов.

Клиническое значение

Было обнаружено, что MMP9 связан с многочисленными патологическими процессами, включая рак, плацентарную малярию, иммунологические и сердечно-сосудистые заболевания.

Артрит

Повышенный уровень ММП9 может быть обнаружен в случаях ревматоидного артрита [24] и очаговой ишемии мозга. [25]

Рак

Одной из наиболее широко ассоциированных патологий MMP9 является связь с раком из-за его роли в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе. Например, его повышенная экспрессия была замечена в метастатической линии клеток рака молочной железы. [26] Желатиназа B играет центральную роль в прогрессировании опухоли, от ангиогенеза до стромального ремоделирования и, в конечном итоге, метастазирования. [27] Однако из-за ее физиологической функции может быть сложно использовать ингибирование Желатиназы B в методах терапии рака. Тем не менее, Желатиназа B была исследована в диагностике метастазов опухоли - комплексы Желатиназа B/Тканевые ингибиторы металлопротеиназ, как видно, увеличиваются при желудочно-кишечном раке и гинекологических злокачественных новообразованиях [28]

ММП, такие как ММП9, могут быть вовлечены в развитие нескольких злокачественных опухолей человека, поскольку деградация коллагена IV в базальной мембране и внеклеточном матриксе способствует прогрессированию опухоли, включая инвазию, метастазирование, рост и ангиогенез. [29]

Сердечно-сосудистые

Уровень MMP9 увеличивается с прогрессированием идиопатической фибрилляции предсердий . [30]

Было обнаружено, что MMP9 связан с развитием аневризм аорты [31] , а его нарушение предотвращает развитие аневризм аорты. [32] Доксициклин подавляет рост аневризм аорты в животных моделях посредством ингибирования MMP9, что снижает воспаление аорты у людей. [33]

Малярия, связанная с беременностью (плацентарная малярия)

Исследование населения Ганы показало, что однонуклеотидный полиморфизм MMP-9 1562 C > T (rs3918242) защищает от плацентарной малярии, что предполагает возможную роль MMP-9 в восприимчивости к малярии. [34]

Сухой глаз

У пациентов с синдромом сухого глаза , особенно с дисфункцией мейбомиевых желез, наблюдаются более высокие уровни ММП-9. [35]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000100985 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000017737 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Матричная металлопептидаза 9 (желатиназа B, 92 кДа желатиназа, 92 кДа коллагеназа типа IV)".
  6. ^ ab Nagase H, Woessner JF (июль 1999). «Матричные металлопротеиназы». Журнал биологической химии . 274 (31): 21491–4. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID  10419448.
  7. ^ Wang J, Tsirka SE (июль 2005 г.). «Нейропротекция путем ингибирования матриксных металлопротеиназ в мышиной модели внутримозгового кровоизлияния». Brain . 128 (Pt 7): 1622–33. doi : 10.1093/brain/awh489 . PMID  15800021.
  8. ^ Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G (2013). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9): следующее десятилетие». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 48 (3): 222–72. doi :10.3109/10409238.2013.770819. PMID  23547785. S2CID  33781725.
  9. ^ Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Rudd PM, Dwek RA, Opdenakker G (декабрь 2002 г.). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9)». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 37 (6): 375–536. doi :10.1080/10409230290771546. PMID  12540195. S2CID  35833950.
  10. ^ Hirose Y, Chiba K, Karasugi T, Nakajima M, Kawaguchi Y, Mikami Y, Furuichi T, Mio F, Miyake A, Miyamoto T, Ozaki K, Takahashi A, Mizuta H, Kubo T, Kimura T, Tanaka T, Toyama Y, Ikegawa S (май 2008 г.). «Функциональный полиморфизм в THBS2, который влияет на альтернативный сплайсинг и связывание MMP, связан с грыжей поясничного диска». American Journal of Human Genetics . 82 (5): 1122–9. doi :10.1016/j.ajhg.2008.03.013. PMC 2427305 . PMID  18455130. 
  11. ^ Delclaux C, Delacourt C, D'Ortho MP, Boyer V, Lafuma C, Harf A (март 1996 г.). «Роль желатиназы B и эластазы в миграции полиморфноядерных нейтрофилов человека через базальную мембрану». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 14 (3): 288–95. doi :10.1165/ajrcmb.14.3.8845180. PMID  8845180.
  12. ^ Опденаккер Г., Ван ден Стин П.Е., Дюбуа Б., Нелиссен И., Ван Койли Э., Масуре С., Пруст П., Ван Дамм Дж. (июнь 2001 г.). «Желатиназа B действует как регулятор и эффектор в биологии лейкоцитов». Журнал биологии лейкоцитов . 69 (6): 851–9. дои : 10.1189/jlb.69.6.851 . PMID  11404367. S2CID  15851048.
  13. ^ Dubois B, Starckx S, Pagenstecher A, Oord Jv, Arnold B, Opdenakker G (август 2002 г.). «Дефицит желатиназы B защищает от эндотоксинового шока». European Journal of Immunology . 32 (8): 2163–71. doi : 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2163::AID-IMMU2163>3.0.CO;2-Q . PMID  12209628.
  14. ^ Forsyth PA, Wong H, Laing TD, Rewcastle NB, Morris DG, Muzik H, Leco KJ, Johnston RN, Brasher PM, Sutherland G, Edwards DR (апрель 1999 г.). «Желатиназа-A (MMP-2), желатиназа-B (MMP-9) и матриксная металлопротеиназа-1 мембранного типа (MT1-MMP) участвуют в различных аспектах патофизиологии злокачественных глиом». British Journal of Cancer . 79 (11–12): 1828–35. doi :10.1038/sj.bjc.6690291. PMC 2362801 . PMID  10206300. 
  15. ^ Vu TH, Shipley JM, Bergers G, Berger JE, Helms JA, Hanahan D, Shapiro SD, Senior RM, Werb Z (май 1998 г.). "ММП-9/желатиназа B является ключевым регулятором ангиогенеза пластинки роста и апоптоза гипертрофических хондроцитов". Cell . 93 (3): 411–22. doi :10.1016/s0092-8674(00)81169-1. PMC 2839071 . PMID  9590175. 
  16. ^ Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, Crystal RG, Besmer P, Lyden D, Moore MA, Werb Z, Rafii S (май 2002 г.). «Рекрутирование стволовых и прогениторных клеток из ниши костного мозга требует опосредованного ММП-9 высвобождения лиганда kit». Cell . 109 (5): 625–37. doi :10.1016/s0092-8674(02)00754-7. PMC 2826110 . PMID  12062105. 
  17. ^ Buisson AC, Zahm JM, Polette M, Pierrot D, Bellon G, Puchelle E, Birembaut P, ​​Tournier JM (февраль 1996 г.). «Желатиназа B участвует в in vitro заживлении ран респираторного эпителия человека». Журнал клеточной физиологии . 166 (2): 413–26. doi :10.1002/(sici)1097-4652(199602)166:2<413::aid-jcp20>3.0.co;2-a. PMID  8592002. S2CID  24996115.
  18. ^ Mohan R, Chintala SK, Jung JC, Villar WV, McCabe F, Russo LA, Lee Y, McCarthy BE, Wollenberg KR, Jester JV, Wang M, Welgus HG, Shipley JM, Senior RM, Fini ME (январь 2002 г.). «Матричная металлопротеиназа желатиназа B (MMP-9) координирует и влияет на регенерацию эпителия». Журнал биологической химии . 277 (3): 2065–72. doi : 10.1074/jbc.m107611200 . PMID  11689563.
  19. ^ Kobayashi T, Kim H, Liu X, Sugiura H, Kohyama T, Fang Q, Wen FQ, Abe S, Wang X, Atkinson JJ, Shipley JM, Senior RM, Rennard SI (июнь 2014 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 активирует TGF-β и стимулирует сокращение фибробластов коллагеновых гелей». American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 306 (11): L1006-15. doi :10.1152/ajplung.00015.2014. PMC 4042193. PMID  24705725 . 
  20. ^ ab Tranchant I, Vera L, Czarny B, Amoura M, Cassar E, Beau F, Stura EA, Dive V (март 2014 г.). «Галогеновые связи контролируют селективность зондов субстрата FRET для MMP-9». Химия и биология . 21 (3): 408–13. doi :10.1016/j.chembiol.2014.01.008. PMID  24583051.
  21. ^ Ramos-DeSimone N, Hahn-Dantona E, Sipley J, Nagase H, French DL, Quigley JP (май 1999). «Активация матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) через конвергентный каскад плазмина/стромелизин-1 усиливает инвазию опухолевых клеток». Журнал биологической химии . 274 (19): 13066–76. doi : 10.1074/jbc.274.19.13066 . PMID  10224058.
  22. ^ Bode W, Gomis-Rüth ​​FX, Stöckler W (сентябрь 1993 г.). «Астацины, серрализины, змеиный яд и матриксные металлопротеиназы демонстрируют идентичные цинксвязывающие среды (HEXXHXXGXXH и Met-turn) и топологии и должны быть сгруппированы в общее семейство, «метцинцины»". Письма FEBS . 331 (1–2): 134–40. doi :10.1016/0014-5793(93)80312-I. PMID  8405391. S2CID  27244239.
  23. ^ Gomis-Rüth ​​FX, Gohlke U, Betz M, Knäuper V, Murphy G, López-Otín C, Bode W (декабрь 1996 г.). «Помощь коллагеназы-3 (ММП-13): 2.7 Кристаллическая структура ее С-концевого гемопексин-подобного домена». Журнал молекулярной биологии . 264 (3): 556–66. doi :10.1006/jmbi.1996.0661. PMID  8969305.
  24. ^ Gruber BL, Sorbi D, French DL, Marchese MJ, Nuovo GJ, Kew RR, Arbeit LA (февраль 1996 г.). «Значительно повышенные уровни сывороточной MMP-9 (желатиназы B) при ревматоидном артрите: потенциально полезный лабораторный маркер». Клиническая иммунология и иммунопатология . 78 (2): 161–71. doi :10.1006/clin.1996.0025. PMID  8625558.
  25. ^ Clark AW, Krekoski CA, Bou SS, Chapman KR, Edwards DR (ноябрь 1997 г.). «Повышенная активность желатиназы A (MMP-2) и желатиназы B (MMP-9) в мозге человека после фокальной ишемии». Neuroscience Letters . 238 (1–2): 53–6. doi :10.1016/s0304-3940(97)00859-8. PMID  9464653. S2CID  916260.
  26. ^ Morini M, Mottolese M, Ferrari N, Ghiorzo F, Buglioni S, Mortarini R, Noonan DM, Natali PG, Albini A (август 2000 г.). «Интегрини альфа-3-бета-1 связаны с метастазами клеток карциномы молочной железы, инвазией и активностью желатиназы B (MMP-9)». International Journal of Cancer . 87 (3): 336–42. doi : 10.1002/1097-0215(20000801)87:3<336::aid-ijc5>3.3.co;2-v . PMID  10897037.
  27. ^ Farina AR, Mackay AR (январь 2014 г.). «Желатиназа B/MMP-9 в патогенезе и прогрессировании опухолей». Cancers . 6 (1): 240–96. doi : 10.3390/cancers6010240 . PMC 3980597 . PMID  24473089. 
  28. ^ Zucker S, Lysik RM, DiMassimo BI, Zarrabi HM, Moll UM, Grimson R, Tickle SP, Docherty AJ (август 1995 г.). "Плазменный анализ желатиназы B: тканевой ингибитор комплексов металлопротеиназ при раке". Cancer . 76 (4): 700–8. doi :10.1002/1097-0142(19950815)76:4<700::aid-cncr2820760426>3.0.co;2-5. PMID  8625169. S2CID  41700819.
  29. ^ Groblewska M, Siewko M, Mroczko B, Szmitkowski M (апрель 2012 г.). «Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (ТИМП) в развитии рака пищевода». Folia Histochemica et Cytobiologica . 50 (1): 12–9. doi : 10.5603/fhc.2012.0002 . PMID  22532131.
  30. ^ Li M, Yang G, Xie B, Babu K, Huang C (февраль 2014 г.). «Изменения уровней матриксной металлопротеиназы-9 во время прогрессирования фибрилляции предсердий». Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 224–30. doi : 10.1177/0300060513488514 . PMID  24345823.
  31. ^ Newman KM, Ogata Y, Malon AM, Irizarry E, Gandhi RH, Nagase H, Tilson MD (август 1994). «Идентификация матриксных металлопротеиназ 3 (стромелизин-1) и 9 (желатиназа B) при аневризме брюшной аорты». Артериосклероз и тромбоз . 14 (8): 1315–20. doi : 10.1161/01.atv.14.8.1315 . PMID  8049193.
  32. ^ Pyo R, Lee JK, Shipley JM, Curci JA, Mao D, Ziporin SJ, Ennis TL, Shapiro SD, Senior RM, Thompson RW (июнь 2000 г.). «Целевое нарушение гена матриксной металлопротеиназы-9 (желатиназы B) подавляет развитие экспериментальных аневризм брюшной аорты». Журнал клинических исследований . 105 (11): 1641–9. doi :10.1172/jci8931. PMC 300851. PMID  10841523 . 
  33. ^ Lindeman JH, Abdul-Hussien H, van Bockel JH, Wolterbeek R, Kleemann R (апрель 2009 г.). «Клиническое исследование доксициклина для ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с аневризмой брюшной полости: доксициклин селективно истощает нейтрофилы стенки аорты и цитотоксические Т-клетки». Circulation . 119 (16): 2209–16. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.806505 . PMID  19364980.
  34. ^ Apoorv TS, Babu PP, Meese S, Gai PP, Bedu-Addo G, Mockenhaupt FP (июль 2015 г.). «Полиморфизм матриксной металлопротеиназы-9 1562 C > T (rs3918242), связанный с защитой от плацентарной малярии». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 93 (1): 186–8. doi :10.4269/ajtmh.14-0816. PMC 4497894. PMID  26013370 . 
  35. ^ Мессмер, Элизабет М.; фон Линденфельс, Виктория; Гарбе, Александра; Кампик, Ансельм (ноябрь 2016 г.). «Тестирование матриксной металлопротеиназы 9 при синдроме сухого глаза с использованием коммерчески доступного иммуноферментного анализа в месте оказания медицинской помощи». Офтальмология . 123 (11): 2300–2308. doi :10.1016/j.ophtha.2016.07.028. PMID  27665213.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки