Нейрогенетика изучает роль генетики в развитии и функционировании нервной системы . Она рассматривает нейронные характеристики как фенотипы (т. е. проявления, измеримые или нет, генетического состава индивидуума) и в основном основана на наблюдении, что нервные системы индивидуумов, даже тех, которые принадлежат к одному виду , могут быть не идентичны. Как следует из названия, она черпает аспекты из исследований как нейронауки , так и генетики, уделяя особое внимание тому, как генетический код, который несет организм, влияет на его выраженные черты . Мутации в этой генетической последовательности могут иметь широкий спектр последствий для качества жизни индивидуума. Неврологические заболевания, поведение и личность изучаются в контексте нейрогенетики. Область нейрогенетики возникла в середине-конце 20-го века, и ее достижения тесно связаны с достижениями доступных технологий. В настоящее время нейрогенетика является центром многих исследований, использующих передовые методы.
Область нейрогенетики возникла из достижений молекулярной биологии, генетики и желания понять связь между генами, поведением, мозгом и неврологическими расстройствами и заболеваниями. Область начала расширяться в 1960-х годах благодаря исследованиям Сеймура Бензера , которого некоторые считают отцом нейрогенетики. [1]
Его новаторская работа с Drosophila помогла выяснить связь между циркадными ритмами и генами, что привело к дальнейшим исследованиям других поведенческих черт. Он также начал проводить исследования нейродегенерации у плодовых мушек в попытке найти способы подавления неврологических заболеваний у людей. Многие из использованных им методов и сделанных им выводов будут продвигать эту область вперед. [2]
Ранний анализ опирался на статистическую интерпретацию с помощью таких процессов, как оценки LOD (логарифм шансов) родословных и других наблюдательных методов, таких как затронутые пары сибсов, которые рассматривают фенотип и конфигурацию IBD (идентичность по происхождению). Многие из расстройств, изученных на ранних этапах, включая болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), по сей день находятся в центре внимания многих исследований. [3] К концу 1980-х годов новые достижения в генетике, такие как технология рекомбинантной ДНК и обратная генетика, позволили более широко использовать полиморфизмы ДНК для проверки связи между ДНК и дефектами генов. Этот процесс иногда называют анализом сцепления. [4] [5] К 1990-м годам постоянно развивающиеся технологии сделали генетический анализ более осуществимым и доступным. В это десятилетие наблюдался заметный рост выявления конкретной роли генов в отношении неврологических расстройств. Достижения были достигнуты в следующих областях, но не ограничивались ими: синдром ломкой Х-хромосомы , болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона , эпилепсия и боковой амиотрофический склероз. [6]
Хотя генетическая основа простых заболеваний и расстройств была точно определена, генетика, лежащая в основе более сложных неврологических расстройств, по-прежнему является источником продолжающихся исследований. Новые разработки, такие как исследования ассоциаций по геному (GWAS), открыли новые обширные ресурсы. С этой новой информацией генетическая изменчивость в популяции людей и, возможно, связанные заболевания могут быть более легко распознаны. [7] Нейродегенеративные заболевания являются более распространенным подвидом неврологических расстройств, примерами которых являются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . В настоящее время не существует жизнеспособных методов лечения, которые фактически обращают вспять прогрессирование нейродегенеративных заболеваний; однако нейрогенетика становится одной из областей, которая может выявить причинную связь. Открытие связей может затем привести к созданию терапевтических препаратов, которые могут обратить вспять дегенерацию мозга. [8]
Одним из наиболее заметных результатов дальнейших исследований в области нейрогенетики является более глубокое знание локусов генов, которые показывают связь с неврологическими заболеваниями. Таблица ниже представляет выборку определенных локализаций генов, которые, как было установлено, играют роль в отдельных неврологических заболеваниях на основе распространенности в Соединенных Штатах . [9] [10] [11] [12]
Логарифм шансов (LOD) — это статистический метод, используемый для оценки вероятности генной связи между признаками. LOD часто используется в сочетании с родословными, картами генетического состава семьи, для получения более точных оценок. Ключевым преимуществом этого метода является его способность давать надежные результаты как в больших, так и в малых выборках, что является заметным преимуществом в лабораторных исследованиях. [14] [15]
Картирование количественных признаков (QTL) — еще один статистический метод, используемый для определения хромосомных позиций набора генов, ответственных за данный признак. Путем идентификации специфических генетических маркеров для интересующих генов в рекомбинантном инбредном штамме можно определить количество взаимодействия между этими генами и их связь с наблюдаемым фенотипом с помощью сложного статистического анализа. В нейрогенетической лаборатории фенотип модельных организмов наблюдается путем оценки морфологии их мозга с помощью тонких срезов. [16] Картирование QTL также может быть проведено у людей, хотя морфология мозга исследуется с помощью ядерной магнитно-резонансной томографии (МРТ), а не срезов мозга. Люди представляют собой большую проблему для анализа QTL, поскольку генетическую популяцию нельзя контролировать так же тщательно, как популяцию инбредного рекомбинанта, что может привести к источникам статистической ошибки. [17]
Рекомбинантная ДНК является важным методом исследования во многих областях, включая нейрогенетику. Она используется для внесения изменений в геном организма, обычно заставляя его чрезмерно или недостаточно экспрессировать определенный интересующий ген или экспрессировать его мутированную форму. Результаты этих экспериментов могут предоставить информацию о роли этого гена в организме организма и его важности для выживания и приспособленности. Затем хозяева проверяются с помощью токсичного препарата, к которому селективный маркер устойчив. Использование рекомбинантной ДНК является примером обратной генетики, где исследователи создают мутантный генотип и анализируют полученный фенотип. В прямой генетике сначала идентифицируется организм с определенным фенотипом, а затем анализируется его генотип. [18] [19]
Модельные организмы являются важным инструментом во многих областях исследований, включая область нейрогенетики. Изучая существа с более простой нервной системой и меньшими геномами, ученые могут лучше понять их биологические процессы и применить их к более сложным организмам, таким как люди. Благодаря их неприхотливым и хорошо картированным геномам мыши, Drosophila [ 20] и C. elegans [21] очень распространены. Зебровые зебры [22] и степные полевки [23] также стали более распространенными, особенно в социальных и поведенческих областях нейрогенетики.
Помимо изучения того, как генетические мутации влияют на фактическую структуру мозга, исследователи в области нейрогенетики также изучают, как эти мутации влияют на познание и поведение. Один из методов изучения этого заключается в намеренном конструировании модельных организмов с мутациями определенных интересующих генов. Затем эти животные классически обусловлены на выполнение определенных типов задач, таких как нажатие рычага для получения вознаграждения. Скорость их обучения, сохранение выученного поведения и другие факторы затем сравниваются с результатами здоровых организмов, чтобы определить, какое влияние — если таковое имеется — оказала мутация на эти высшие процессы. Результаты этого исследования могут помочь идентифицировать гены, которые могут быть связаны с состояниями, включающими когнитивные и обучающие недостатки. [24]
Многие исследовательские учреждения ищут добровольцев с определенными состояниями или заболеваниями для участия в исследованиях. Модельные организмы, хотя и важны, не могут полностью моделировать сложность человеческого тела, что делает добровольцев ключевой частью прогресса исследований. Наряду со сбором некоторой базовой информации о медицинской истории и степени их симптомов, у участников берутся образцы, включая кровь, спинномозговую жидкость и/или мышечную ткань. Затем эти образцы тканей генетически секвенируются, и геномы добавляются в текущие коллекции баз данных. Рост этих баз данных в конечном итоге позволит исследователям лучше понять генетические нюансы этих состояний и приблизить терапевтическое лечение к реальности. Текущие области интересов в этой области имеют широкий диапазон, охватывающий все: от поддержания циркадных ритмов , прогрессирования нейродегенеративных расстройств, сохранения периодических расстройств и влияния митохондриального распада на метаболизм. [25]
Такие базы данных используются в исследованиях ассоциаций по всему геному (GWAS). Примеры фенотипов, исследованных известными нейрогенетическими GWAS, включают:
Достижения в области методов молекулярной биологии и проект генома всего вида позволили составить карту всего генома индивидуума. Вопрос о том, являются ли генетические или экологические факторы в первую очередь ответственными за личность индивидуума, долгое время был предметом споров. [28] [29] Благодаря достижениям в области нейрогенетики исследователи начали решать этот вопрос, начав составлять карту генов и соотносить их с различными чертами личности. [28] Практически нет никаких доказательств того, что наличие одного гена указывает на то, что индивидуум будет проявлять один стиль поведения по сравнению с другим; скорее, наличие определенного гена может сделать человека более предрасположенным к проявлению этого типа поведения. Начинает становиться ясно, что большинство генетически обусловленных форм поведения обусловлены эффектами многих вариантов во многих генах, в дополнение к другим неврологическим регулирующим факторам, таким как уровни нейротрансмиттеров. В связи с тем, что многие поведенческие характеристики сохраняются у разных видов на протяжении поколений, исследователи могут использовать животных в качестве объектов исследования, таких как мыши и крысы, а также плодовые мушки, черви и данио-рерио, [20] [21], чтобы попытаться определить конкретные гены, которые коррелируют с поведением, и попытаться сопоставить их с человеческими генами. [30]
Хотя верно, что различия между видами могут казаться выраженными, в своей основе они разделяют много схожих черт поведения, которые необходимы для выживания. Такие черты включают спаривание, агрессию, поиск пищи, социальное поведение и режимы сна. Это сохранение поведения между видами привело биологов к гипотезе, что эти черты могут иметь схожие, если не одинаковые, генетические причины и пути. Исследования, проведенные на геномах множества организмов, показали, что многие организмы имеют гомологичные гены , что означает, что некоторый генетический материал был сохранен между видами. Если эти организмы разделяли общего эволюционного предка, то это может означать, что аспекты поведения могут быть унаследованы от предыдущих поколений, что подтверждает генетические причины поведения, а не экологические причины. [29] Различия в личностях и поведенческих чертах, наблюдаемые среди особей одного и того же вида, можно объяснить различными уровнями экспрессии этих генов и соответствующих им белков. [30]
Также проводятся исследования того, как гены человека могут вызывать различные уровни агрессии и контроля агрессии [ необходима ссылка ] .
В животном мире можно наблюдать различные стили, типы и уровни агрессии, что привело ученых к мысли о возможном генетическом вкладе, сохранившем эту конкретную поведенческую черту. [31] Для некоторых видов различные уровни агрессии действительно демонстрируют прямую корреляцию с более высоким уровнем дарвиновской приспособленности . [32]
Было проведено много исследований по влиянию генов на формирование мозга и центральной нервной системы. Следующие ссылки на вики могут оказаться полезными:
Существует множество генов и белков, которые способствуют формированию и развитию центральной нервной системы, многие из которых можно найти в вышеупомянутых ссылках. Особое значение имеют те, которые кодируют BMP , ингибиторы BMP и SHH . При экспрессии в раннем развитии BMP отвечают за дифференциацию эпидермальных клеток из вентральной эктодермы . Ингибиторы BMP, такие как NOG и CHRD , способствуют дифференциации клеток эктодермы в будущую нервную ткань на дорсальной стороне. Если какой-либо из этих генов регулируется неправильно, то правильное формирование и дифференциация не будут происходить. BMP также играет очень важную роль в формировании паттерна, который происходит после формирования нервной трубки . Из-за градуированной реакции клеток нервной трубки на сигнализацию BMP и Shh эти пути конкурируют за определение судьбы пренейральных клеток. BMP способствует дорсальной дифференциации пренейральных клеток в сенсорные нейроны , а Shh способствует вентральной дифференциации в двигательные нейроны . Существует много других генов, которые помогают определить судьбу нейронов и правильное развитие, включая RELN , SOX9 , WNT , кодирующие гены Notch и Delta , HOX и различные кодирующие гены кадгерина, такие как CDH1 и CDH2 . [33]
Некоторые недавние исследования показали, что уровень экспрессии генов резко меняется в мозге в разные периоды на протяжении жизненного цикла. Например, во время пренатального развития количество мРНК в мозге (индикатор экспрессии генов) исключительно высоко и падает до значительно более низкого уровня вскоре после рождения. Единственная другая точка жизненного цикла, в течение которой экспрессия настолько высока, — это период от середины до позднего возраста, в возрасте 50–70 лет. В то время как повышенная экспрессия в пренатальный период может быть объяснена быстрым ростом и формированием мозговой ткани, причина всплеска экспрессии в позднем возрасте остается темой продолжающихся исследований. [34]
Нейрогенетика — это область, которая быстро расширяется и растет. Текущие области исследований очень разнообразны по своим фокусам. Одна область занимается молекулярными процессами и функцией определенных белков, часто в сочетании с сигнализацией клеток и высвобождением нейротрансмиттеров, развитием и восстановлением клеток или пластичностью нейронов. Поведенческие и когнитивные области исследований продолжают расширяться в попытке определить способствующие генетические факторы. В результате расширения области нейрогенетики возникло лучшее понимание конкретных неврологических расстройств и фенотипов, имеющих прямую связь с генетическими мутациями . При тяжелых расстройствах, таких как эпилепсия , пороки развития мозга или умственная отсталость , в 60% случаев был идентифицирован один ген или причинное состояние; однако, чем слабее интеллектуальное отставание, тем ниже вероятность того, что была выявлена конкретная генетическая причина. Например, аутизм связан с определенным мутировавшим геном только примерно в 15–20% случаев, в то время как самые легкие формы умственных отклонений объясняются генетически только менее чем в 5% случаев. Исследования в области нейрогенетики дали некоторые многообещающие результаты, хотя в том, что мутации в определенных локусах генов были связаны с вредными фенотипами и их последующими нарушениями. Например, мутация сдвига рамки считывания или миссенс-мутация в месте расположения гена DCX вызывают дефект нейронной миграции, также известный как лиссэнцефалия . Другим примером является ген ROBO3 , где мутация изменяет длину аксона , отрицательно влияя на нейронные связи. Горизонтальный паралич взора с прогрессирующим сколиозом (HGPPS) сопровождает мутацию здесь. [35] Это всего лишь несколько примеров того, чего достигли текущие исследования в области нейрогенетики. [36]