Нейруляция относится к процессу складывания у эмбрионов позвоночных , который включает трансформацию нервной пластинки в нервную трубку . [1] Эмбрион на этой стадии называется нейрулой .
Процесс начинается, когда хорда индуцирует формирование центральной нервной системы (ЦНС), посылая сигнал зародышевому слою эктодермы над ней о формировании толстой и плоской нервной пластинки . Нервная пластинка складывается сама по себе, образуя нервную трубку , которая позже дифференцируется в спинной и головной мозг , образуя в конечном итоге центральную нервную систему. [2] Компьютерное моделирование показало, что заклинивание клеток и дифференциальная пролиферация достаточны для нейруляции млекопитающих. [3]
Различные части нервной трубки у разных видов формируются в результате двух разных процессов, называемых первичной и вторичной нейруляцией. [4]
Концепция индукции возникла в работе Пандора в 1817 году. [5] Первые эксперименты, подтверждающие индукцию, были приписаны Виктором Гамбургером [6] независимым открытиям Ганса Спеманна из Германии в 1901 году [7] и Уоррена Льюиса из США в 1904 году. [8] Именно Ганс Спеманн первым популяризировал термин «первичная нервная индукция» в отношении первой дифференцировки эктодермы в нервную ткань во время нейруляции . [9] [10] Его назвали «первичным», потому что считалось, что это первое событие индукции в эмбриогенезе. Эксперимент, получивший Нобелевскую премию, провела его ученица Хильда Мангольд . [9] Эктодерму из области дорсальной губы бластопора развивающегося эмбриона саламандры трансплантировали в другой эмбрион, и эта ткань-организатор «индуцировала» формирование полноценной вторичной оси, изменяя окружающую ткань в исходном эмбрионе с эктодермальной на нервная ткань. Поэтому ткань донорского эмбриона называли индуктором, поскольку она вызывала изменения. [9] Важно отметить, что хотя организатором является дорсальная губа бластопора, это не один набор клеток, а скорее постоянно меняющаяся группа клеток, которые мигрируют по дорсальной губе бластопора, образуя апикально суженные бутылочные клетки. В любой момент времени во время гаструляции органайзер образуют разные клетки. [11]
Последующие работы над индукторами, проведенные учеными в 20-м веке, показали, что не только спинная губа бластопора может действовать как индуктор, но и огромное количество других, казалось бы, не связанных друг с другом элементов. Это началось с того, что Йоханнес Хольтфретер обнаружил, что вареная эктодерма все еще способна индуцировать . [12] Такие разнообразные факторы, как низкий уровень pH, циклический АМФ и даже напольная пыль, могут действовать как индукторы, приводящие к значительному испугу. [13] Даже ткань, которая не могла индуцироваться при жизни, могла индуцироваться при кипячении. [14] Другие предметы, такие как сало, воск, банановая кожура и свернувшаяся лягушачья кровь, не вызывают воздействия. [15] Охотой за химически обоснованной молекулой-индуктором занялись молекулярные биологи, занимающиеся вопросами развития, и обширная литература, посвященная объектам, обладающим индукторными способностями, продолжала расти. [16] [17] Совсем недавно молекулу-индуктор стали приписывать генам, а в 1995 году прозвучал призыв каталогизировать все гены, участвующие в первичной нейронной индукции, и все их взаимодействия, чтобы определить «молекулярную природу молекулы Спемана». организатор». [18] Некоторые другие белки и факторы роста также использовались в качестве индукторов, включая растворимые факторы роста , такие как костный морфогенетический белок , и потребность в «ингибирующих сигналах», таких как ноггин и фоллистатин .
Еще до популяризации термина «индукция» несколько авторов, начиная с Ганса Дриша в 1894 году, [19] предположили, что первичная нейронная индукция может иметь механическую природу. Механохимическая модель первичной нейронной индукции была предложена в 1985 году Г. В. Бродландом и Р. Гордоном . [20] Было показано, что реальная физическая волна сокращения возникает из-за точного местоположения организатора Спемана, который затем пересекает презумптивный нервный эпителий [21] и полная рабочая модель того, как первичная нейронная индукция была предложена в 2006 году. [22] [23] Долгое время в этой области существовало общее нежелание рассматривать возможность того, что первичная нейронная индукция может быть инициирована механическими эффектами. [24] Полное объяснение первичной нейронной индукции еще предстоит найти.
По мере продолжения нейруляции после индукции клетки нервной пластинки становятся высокостолбчатыми и могут быть идентифицированы с помощью микроскопии как отличающиеся от окружающей презумптивной эпителиальной эктодермы ( эпибластической энтодермы у амниот). Клетки движутся латерально и в сторону от центральной оси и принимают форму усеченной пирамиды. Эта форма пирамиды достигается за счет тубулина и актина в апикальной части клетки, которые сжимаются при движении. Изменение формы клеток частично определяется расположением ядра внутри клетки, что приводит к выпучиванию участков клетки, вызывая изменение высоты и формы клетки. Этот процесс известен как апикальное сужение . [25] [26] Результатом является уплощение дифференцирующейся нервной пластинки, что особенно заметно у саламандр, когда ранее круглая гаструла становится округлым шаром с плоской вершиной. [27] См. Нервную пластинку.
Процесс сворачивания плоской нервной пластинки в цилиндрическую нервную трубку называется первичной нейруляцией . В результате изменения формы клеток нервная пластинка образует медиальную шарнирную точку (МПТ). Расширяющийся эпидермис оказывает давление на MHP и заставляет нервную пластинку сгибаться, что приводит к образованию нервных складок и образованию нервной борозды . Нервные складки образуют дорсолатеральные шарнирные точки (DLHP), и давление на этот шарнир заставляет нервные складки встречаться и сливаться по средней линии. Слияние требует регуляции молекул клеточной адгезии. Нервная пластинка переключается с экспрессии E-кадгерина на экспрессию N-кадгерина и N-CAM, чтобы распознать друг друга как одну и ту же ткань и закрыть трубку. Это изменение экспрессии останавливает связывание нервной трубки с эпидермисом.
Хорда играет важную роль в развитии нервной трубки. До нейруляции, во время миграции клеток эпибластической энтодермы к гипобластической энтодерме, нотохордальный отросток открывается в дугу, называемую нотохордальной пластинкой , и прикрепляет вышележащий нейроэпителий нервной пластинки. Затем нотохордальная пластинка служит якорем для нервной пластинки и толкает два края пластинки вверх, сохраняя при этом среднюю часть закрепленной. Некоторые из нотоходральных клеток включаются в центральную часть нервной пластинки, чтобы позже сформировать пластинку дна нервной трубки. Пластинка хорды отделяется и образует твердую хорду. [4]
Складывание нервной трубки в настоящую трубку не происходит сразу. Вместо этого он начинается примерно на уровне четвертого сомита на 9-й стадии Карнеги (около 20-го дня эмбрионального развития у человека ). Латеральные края нервной пластинки соприкасаются по средней линии и соединяются. Это продолжается как краниально (по направлению к голове), так и каудально (по направлению к хвосту). Отверстия, образующиеся в краниальной и каудальной областях, называются краниальными и каудальными нейропорами . У эмбрионов человека краниальный нейропор закрывается примерно на 24-й день, а каудальный нейропор - на 28-й день. [28] Нарушение закрытия краниального (верхнего) и каудального (нижнего) нейропора приводит к состояниям, называемым анэнцефалией и расщелиной позвоночника соответственно. Кроме того, нарушение закрытия нервной трубки по всей длине тела приводит к состоянию, называемому рахишизисом . [29]
Согласно модели French Flag , где стадии развития управляются градиентами продуктов генов, некоторые гены считаются важными для индукции паттернов в открытой нервной пластинке, особенно для развития нейрогенных плакод . Эти плакоды впервые обнаруживаются гистологически в открытой нервной пластинке. После того, как передача сигнала sonic hedgehog (SHH) из хорды индуцирует его формирование, пластинка дна зарождающейся нервной трубки также секретирует SHH. После закрытия нервная трубка образует базальную или нижнюю пластинку и крышу или крыловую пластинку в ответ на комбинированные эффекты SHH и факторов, включая BMP4 , секретируемых верхней пластинкой. Базальная пластинка образует большую часть вентральной части нервной системы, включая двигательную часть спинного мозга и ствола головного мозга; Крылья пластинка образует дорсальную часть, предназначенную в основном для сенсорной обработки. [30]
Дорсальный эпидермис экспрессирует BMP4 и BMP7 . Верхняя пластинка нервной трубки реагирует на эти сигналы, экспрессируя больше сигналов BMP4 и других трансформирующих факторов роста бета (TGF-β), образуя дорсальный/вентральный градиент среди нервной трубки. Хорда выражает SHH. Пластина пола реагирует на SHH, производя собственный SHH и образуя градиент. Эти градиенты позволяют дифференциальную экспрессию факторов транскрипции. [30]
Закрытие нервной трубки до конца не изучено. Закрытие нервной трубки зависит от вида. У млекопитающих закрытие происходит путем встречи в нескольких точках, которые затем закрываются вверх и вниз. У птиц закрытие нервной трубки начинается в одной точке среднего мозга и продвигается вперед и назад. [31] [32]
Первичная нейруляция развивается во вторичную нейруляцию, когда каудальный нейропор подвергается окончательному закрытию. Полость спинного мозга переходит в нервный мозг. [33] При вторичной нейруляции нейральная эктодерма и некоторые клетки энтодермы образуют мозговой тяж . Медуллярный тяж уплотняется, разделяется и затем образует полости. [34] Эти полости затем сливаются, образуя единую трубку. Вторичная нейруляция встречается в заднем отделе большинства животных, но лучше выражена у птиц. Трубочки как первичной, так и вторичной нейруляции в конечном итоге соединяются примерно на шестой неделе развития. [35]
У человека механизмы вторичной нейруляции играют важную роль, поскольку они влияют на правильное формирование заднего отдела спинного мозга человека. Ошибки на любом этапе процесса могут привести к проблемам. Например, сохранение медуллярного тяжа происходит из-за частичной или полной остановки вторичной нейруляции, в результате чего на рудиментарном конце образуется нефункциональная часть. [36]
Передняя часть нервной трубки образует три основные части головного мозга: передний мозг ( prosencephalon ), средний мозг ( mesencephalon ) и задний мозг ( ромбенцефалон ). [37] Эти структуры первоначально появляются сразу после закрытия нервной трубки в виде выпуклостей, называемых мозговыми пузырьками , по образцу, определяемому генами формирования передне-заднего паттерна, включая гены Hox , другими факторами транскрипции, такими как гены Emx, Otx и Pax, а также секретируемыми сигнальными факторами, такими как как факторы роста фибробластов (FGF) и Wnts . [38] Эти мозговые везикулы далее делятся на субрегионы. Прозэнцефалон дает начало телэнцефалону и промежуточному мозгу , а ромбэнцефалон порождает метэнцефалон и промежуточный мозг . Задний мозг, который является эволюционно самой древней частью мозга хордовых , также делится на различные сегменты, называемые ромбомерами . Ромбомеры генерируют множество наиболее важных нервных цепей, необходимых для жизни, в том числе те, которые контролируют дыхание и частоту сердечных сокращений, а также производят большую часть черепных нервов . [37] Клетки нервного гребня образуют ганглии над каждым ромбомером. Ранняя нервная трубка в основном состоит из зародышевого нейроэпителия , позже названного желудочковой зоной , который содержит первичные нервные стволовые клетки , называемые радиальными глиальными клетками , и служит основным источником нейронов , образующихся во время развития мозга в процессе нейрогенеза . [39] [40]
Параксиальная мезодерма, окружающая хорду по бокам, разовьется в сомиты (будущие мышцы, кости и способствует формированию конечностей позвоночных ) . [41]
Массы ткани, называемые нервным гребнем , которые расположены на самых краях боковых пластинок складчатой нервной трубки, отделяются от нервной трубки и мигрируют, образуя множество различных, но важных клеток. [ нужна цитата ]
Клетки нервного гребня будут мигрировать через эмбрион и давать начало нескольким популяциям клеток, включая пигментные клетки и клетки периферической нервной системы. [ нужна цитата ]
Нарушение нейруляции, особенно нарушение закрытия нервной трубки, являются одними из наиболее распространенных и инвалидизирующих врожденных дефектов у человека, встречаясь примерно у 1 из каждых 500 живорождений. [42] Неспособность рострального конца нервной трубки закрыться приводит к анэнцефалии или отсутствию развития мозга и чаще всего приводит к летальному исходу. [43] Неспособность каудального конца нервной трубки закрыться вызывает состояние, известное как расщелина позвоночника , при котором спинной мозг не закрывается. [44]