Нестероидный антиандроген

Антиандроген с нестероидной химической структурой.

Нестероидный антиандроген ( НПАА ) – это антиандроген с нестероидной химической структурой . ^{[1] [2] [3]} Они, как правило, являются селективными и полными или молчащими антагонистами андрогенных рецепторов (АР) и действуют путем прямого блокирования эффектов андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). ^{[2] [3]} НПСА используются при лечении андроген-зависимых состояний у мужчин и женщин. ^[2] Они являются противоположностью стероидных антиандрогенов (САА), которые являются антиандрогенами, которые являются стероидами и структурно связаны с тестостероном. ^{[2] [3]}

Медицинское использование

НПЖА используются в клинической медицине по следующим показаниям: ^[2]

• Рак простаты у мужчин
• Андрогензависимые заболевания кожи и волос, такие как прыщи , гирсутизм , ^[4] себорея и выпадение волос (андрогенная алопеция) у женщин.
• Гиперандрогения , например, вследствие синдрома поликистозных яичников или врожденной гиперплазии надпочечников , у женщин
• В качестве компонента гормональной терапии трансгендерных женщин ^[5]
• Преждевременное половое созревание у мальчиков
• Приапизм у мужчин

Доступные формы

Фармакология

В отличие от SAA, NSAA обладают незначительной способностью или вообще не активируют AR, не проявляют нецелевой гормональной активности, такой как прогестагенная , глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность, и лишены антигонадотропных эффектов. ^[2] По этим причинам они обладают улучшенной эффективностью и селективностью в качестве антиандрогенов и не снижают уровень андрогенов, а действуют исключительно путем прямого блокирования действия андрогенов на уровне их биологической мишени , АР. ^[2]

Список NSAA

Продается

Первое поколение

• Флутамид (эулексин): продается для лечения рака простаты, а также используется при лечении прыщей, гирсутизма и гиперандрогении у женщин. ^{[3] [4]} Его также изучали при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы . ^[6] В настоящее время мало используется из-за высокой частоты повышения уровня печеночных ферментов и гепатотоксичности , а также доступности более безопасных препаратов.
• Нилутамид (Анандрон, Ниландрон): продается для лечения рака простаты. ^[3] Очень мало используется из-за высокой заболеваемости интерстициальным пневмонитом и высокой частотой ряда уникальных и неблагоприятных побочных эффектов , таких как тошнота и рвота , нарушения зрения и непереносимость алкоголя .
• Бикалутамид (Касодекс): продается для лечения рака простаты, а также используется при лечении гирсутизма у женщин, ^[4] как компонент гормональной терапии для трансгендерных женщин, ^[5] для задержки преждевременного полового созревания у мальчиков, ^[7] для предотвратить или облегчить приапизм [ ^8] и по другим показаниям. Его также изучали при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. ^[6] Безусловно, наиболее широко используемый НПВП благодаря благоприятному профилю эффективности, переносимости и безопасности .
• Топилутамид (Эвкапил): также известен как флуридил. Продается как препарат местного применения для лечения выпадения волос (андрогенной алопеции) в Чехии и Словакии . Ограниченная доступность и отсутствие пероральной формы для системного применения делают его очень малоизвестным препаратом. ^[9]

Второе поколение

• Апалутамид (Эрлеада): продается для лечения рака простаты. Очень похож на энзалутамид, но с уменьшенным распределением в центральной нервной системе и, следовательно, ожидается, что он будет иметь меньший риск судорог и других побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.
• Энзалутамид (Кстанди): продается для лечения рака простаты. Более эффективен, чем НПВП первого поколения, благодаря повышенной эффективности и действенности и не демонстрирует риска повышения активности печеночных ферментов или гепатотоксичности. Тем не менее, он имеет небольшой (1%) риск возникновения судорог и имеет побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство и бессонница из-за нецелевого ингибирования рецептора ГАМК _А , которого нет у НПВП первого поколения. Кроме того, он имеет выраженное лекарственное взаимодействие из-за умеренной или сильной индукции нескольких ферментов цитохрома P450 . В настоящее время он запатентован, непатентованный препарат не доступен и, следовательно, очень дорог.
• Даролутамид (Нубека): продается для лечения рака простаты. Структурно отличается от энзалутамида, апалутамида и других НПВП. По сравнению с энзалутамидом и апалутамидом он проявляет большую эффективность в качестве антагониста AR, улучшенную активность против мутировавших вариантов AR при раке простаты, незначительное или полное отсутствие ингибирования или индукции ферментов цитохрома P450 и незначительное или полное отсутствие распределения в центральной нервной системе. Однако он имеет гораздо более короткий период полувыведения и более низкую эффективность.

Разнообразный

• Циметидин (тагамет): безрецептурный антагонист гистаминовых H ₂ -рецепторов , который также проявляет очень слабую активность в качестве антагониста AR. Также ингибирует ферменты цитохрома P450 и тем самым подавляет метаболизм эстрадиола в печени и повышает уровни циркулирующего эстрадиола. Его исследовали при лечении гирсутизма, но он показал минимальную эффективность. Иногда вызывает гинекомастию как редкий побочный эффект.

Нестероидные ингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол , также могут быть описаны как «НПСА», хотя этот термин обычно используется для описания антагонистов АР.

Не продается

В разработке

• Проксалутамид (GT-0918): НПВС второго поколения. Он находится в стадии разработки для лечения рака простаты. Сходен с энзалутамидом и апалутамидом, но с повышенной эффективностью в качестве антагониста АР, незначительным распределением или его отсутствием в центральной нервной системе и отсутствием индукции судорог у животных.
• Севитронел (VT-464) — нестероидный ингибитор биосинтеза андрогенов, который разрабатывается для лечения рака простаты.

Разработка прекращена

• Циотеронел (CPC-10997; Cyoctol, Ethocyn, X-Andron): структурно уникальное NSAA первого поколения. Он разрабатывался как пероральный препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и как препарат местного действия для лечения прыщей и выпадения волос. Он достиг фазы II и фазы III клинических исследований по этим показаниям, прежде чем был прекращен из-за недостаточной эффективности.
• Инокотерона ацетат (RU-38882, RU-882): стероидоподобное НПВП. Он находился в стадии разработки как средство местного применения для лечения прыщей, но было прекращено из-за недостаточной эффективности в клинических испытаниях.
• RU-58841 (PSK-3841, HMR-3841): НПВС первого поколения, родственные нилутамиду. Он находился в стадии разработки в качестве препарата для местного применения для лечения прыщей и выпадения волос, но его разработка была прекращена во время I фазы клинических испытаний.

Смотрите также

• Селективный модулятор андрогенных рецепторов
• N-концевой домен антиандроген
• Открытие и разработка антиандрогенов
• Нестероидный эстроген

Рекомендации

1. Колвенбаг, Герт JCM; Ферр, Баррингтон, Дж. А. (2009). «Нестероидные антиандрогены». В В. Крейге Джордане; Баррингтон Дж. А. Ферр (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Хумана Пресс. стр. 347–368. дои : 10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN 978-1-60761-471-5.
2. Сингх С.М., Готье С., Лабри Ф (2000). «Антагонисты андрогенных рецепторов (антиандрогены): взаимосвязь структура-активность». Курс. Мед. Хим . 7 (2): 211–47. дои : 10.2174/0929867003375371. ПМИД  10637363.
3. Мильяри Р., Мускас Г., Мурру М., Вердакки Т., Де Бенедетто Г., Де Анжелис М. (1999). «Антиандрогены: краткий обзор фармакодинамических свойств и переносимости терапии рака простаты». Арх Итал Урол Андрол . 71 (5): 293–302. ПМИД  10673793.
4. Эрем C (2013). «Обновленная информация об идиопатическом гирсутизме: диагностика и лечение». Акта Клин Бельг . 68 (4): 268–74. дои : 10.2143/ACB.3267. PMID  24455796. S2CID  39120534.
5. Гурен LJ (2011). «Клиническая практика. Уход за транссексуалами». Н. англ. Дж. Мед . 364 (13): 1251–7. doi : 10.1056/NEJMcp1008161. ПМИД  21449788.
6. Кенни Б., Баллард С., Блэгг Дж., Фокс Д. (1997). «Фармакологические возможности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы». Дж. Мед. Хим . 40 (9): 1293–315. дои : 10.1021/jm960697s. ПМИД  9135028.
7. Рейтер Э.О., Норджаваара Э. (2005). «Тестотоксикоз: современная точка зрения». Педиатр Эндокринол Ред . 3 (2): 77–86. ПМИД  16361981.
8. Юань Дж., Десуза Р., Вестни О.Л., Ван Р. (2008). «Понимание механизма приапизма и обоснование лечения рецидивирующего приапизма». Азиат Дж. Андрол . 10 (1): 88–101. дои : 10.1111/j.1745-7262.2008.00314.x . ПМИД  18087648.
9. Совак, Милош; Селигсон, Аллен Л.; Куцерова, Рената; Биенова, Мари; Хайдух, Мариан; Бучек, Милан (август 2002 г.). «Флуридил, рационально разработанное местное средство от андрогенной алопеции: первый клинический опыт». Дерматологическая хирургия . 28 (8): 678–685. дои : 10.1046/j.1524-4725.2002.02017.x. ISSN  1076-0512. PMID  12174057. S2CID  36439600. Архивировано из оригинала 15 ноября 2023 г. Проверено 24 февраля 2024 г.

дальнейшее чтение

• Тойч Г., Губе Ф., Баттманн Т., Бонфилс А., Бушу Ф., Середе Э., Гоффло Д., Гайяр-Келли М., Филибер Д. (1994). «Нестероидные антиандрогены: синтез и биологический профиль лигандов с высоким сродством к рецептору андрогенов». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 48 (1): 111–9. дои : 10.1016/0960-0760(94)90257-7. PMID  8136296. S2CID  31404295.
• Сингх С.М., Готье С., Лабри Ф. (2000). «Антагонисты андрогенных рецепторов (антиандрогены): взаимосвязь структура-активность». Курс. Мед. Хим . 7 (2): 211–47. дои : 10.2174/0929867003375371. ПМИД  10637363.
• Иверсен П., Мелезинек И., Шмидт А. (2001). «Нестероидные антиандрогены: вариант лечения для пациентов с запущенным раком простаты, которые хотят сохранить сексуальный интерес и функцию». БЖУ Междунар . 87 (1): 47–56. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x . ПМИД  11121992.
• Клотц Л., Шеллхаммер П. (2005). «Комбинированная андрогенная блокада: аргументы в пользу бикалутамида». Клин Рак простаты . 3 (4): 215–9. doi :10.3816/cgc.2005.n.002. ПМИД  15882477.
• Гао В., Ким Дж., Далтон Дж.Т. (2006). «Фармакокинетика и фармакодинамика лигандов нестероидных рецепторов андрогенов». Фарм. Рез . 23 (8): 1641–58. дои : 10.1007/s11095-006-9024-3. ПМК  2072875 . ПМИД  16841196.
• Колвенбаг, Герт Дж.К.М.; Ферр, Баррингтон, Дж. А. (2009). «Нестероидные антиандрогены». В В. Крейге Джордане; Баррингтон Дж. А. Ферр (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Хумана Пресс. стр. 347–368. дои : 10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN 978-1-60761-471-5.
• Лю Б, Су Л, Гэн Дж, Лю Дж, Чжао Г (2010). «Разработки нестероидных антиандрогенов, нацеленных на рецепторы андрогенов». ХимМедХим . 5 (10): 1651–61. doi : 10.1002/cmdc.201000259. PMID  20853390. S2CID  23228778.
• Кунат Ф., Гробе Х.Р., Рюкер Г., Мотшалл Э., Антес Г., Дам П., Вуллих Б., Меерполь Дж.Дж. (2015). «Монотерапия нестероидными антиандрогенами по сравнению с агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона или монотерапией хирургической кастрации при распространенном раке простаты: Кокрейновский систематический обзор». БЖУ Междунар . 116 (1): 30–6. дои : 10.1111/bju.13026. PMID  25523493. S2CID  26204957.
• Каур П., Хатик Г.Л. (2016). «Достижения в области нестероидных антиандрогенов как потенциальных терапевтических средств для лечения рака простаты». Mini Rev Med Chem . 16 (7): 531–46. дои : 10.2174/1389557516666160118112448. ПМИД  26776222.

Внешние ссылки

• СМИ, связанные с нестероидными антиандрогенами, на Викискладе?