stringtranslate.com

Нистатин

Нистатин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Микостатин , является противогрибковым препаратом . [1] Он используется для лечения кандидозных инфекций кожи, включая опрелости , молочницу , кандидоз пищевода и вагинальные дрожжевые инфекции . [1] Его также можно использовать для профилактики кандидоза у тех, кто находится в группе высокого риска. [1] Нистатин можно применять внутрь, во влагалище или наносить на кожу. [1]

Общие побочные эффекты при нанесении на кожу включают жжение, зуд и сыпь. [1] Общие побочные эффекты при приеме внутрь включают рвоту и диарею. [1] Во время беременности применение во влагалище безопасно, хотя другие препараты в этой группе не изучались. [1] Он действует путем разрушения клеточной мембраны грибковых клеток. [1]

Нистатин был открыт в 1950 году Рэйчел Фуллер Браун и Элизабет Ли Хейзен . [2] Это был первый противогрибковый препарат из полиеновых макролидов. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [1] Он производится из бактерии Streptomyces noursei . [2] В 2021 году это было 233-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1  миллиона рецептов. [5] [6]

Медицинское использование

Кожные , вагинальные , ротовые и пищеводные инфекции Candida обычно хорошо поддаются лечению нистатином. Инфекции ногтей или гиперкератинизированной кожи не поддаются лечению. [7]

При парентеральном введении его активность снижается из-за присутствия плазмы. [8]

Нистатин для перорального применения часто используется в качестве профилактического лечения у людей, подверженных риску грибковых инфекций, например, у больных СПИДом с низким уровнем CD4 + и людей, получающих химиотерапию . Его исследовали на предмет использования у пациентов после трансплантации печени, но было обнаружено, что флуконазол гораздо более эффективен для предотвращения колонизации, инвазивной инфекции и смерти. [9] Он эффективен при лечении кандидоза полости рта у пожилых людей, носящих зубные протезы. [10]

Его также используют у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (менее 1500 г или 3 фунта 5 унций) для предотвращения инвазивных грибковых инфекций, хотя флуконазол является предпочтительным лечением. Было обнаружено, что он снижает уровень инвазивных грибковых инфекций, а также снижает смертность при использовании у этих детей. [11]

Липосомальный нистатин коммерчески недоступен, но его исследовательское применение показало большую активность in vitro , чем коллоидные формы амфотерицина B , и продемонстрировало эффективность против некоторых форм грибов, устойчивых к амфотерицину B. [12] Он открывает интригующую возможность лечения трудно поддающихся лечению системных инфекций, таких как инвазивный аспергиллез или инфекций, которые демонстрируют устойчивость к амфотерицину B. Криптококк также чувствителен к нистатину. Кроме того, липосомальный нистатин, по-видимому, вызывает меньше случаев и менее выраженную нефротоксичность, чем амфотерицин B. [12]

Побочные эффекты

Горький привкус и тошнота встречаются чаще, чем большинство других побочных эффектов. [7]

Пероральная суспензия вызывает ряд побочных эффектов, включая, помимо прочего: [13]

  1. Диарея
  2. Боль в животе
  3. Редко - тахикардия, бронхоспазм, отек лица, мышечные боли.

Как пероральная суспензия, так и форма для местного применения могут вызывать:

  1. Реакции гиперчувствительности, включая в некоторых случаях синдром Стивенса-Джонсона [14].
  2. Сыпь, зуд, жжение и острый генерализованный экзантематозный пустулез [15]

Слишком высокая дозировка потенциально может привести к дополнительным побочным эффектам, таким как: [16]

  1. Нефротоксичность
  2. Гипокалиемия
  3. Озноб и кожная сыпь

Механизм действия

Подобно амфотерицину B и натамицину , нистатин является ионофором . [17] Он связывается с эргостерином , основным компонентом мембраны грибковых клеток . Присутствуя в достаточных концентрациях, он образует поры в мембране, которые приводят к утечке К + , закислению и гибели гриба. [18] Эргостерин – это стерин, уникальный для грибов, поэтому препарат не оказывает такого катастрофического воздействия на животных и растения. Однако многие системные/токсические эффекты нистатина у человека обусловлены его связыванием со стеролами млекопитающих, а именно с холестерином . Именно этот эффект объясняет нефротоксичность , наблюдаемую при достижении высоких уровней нистатина в сыворотке крови. [16] Несмотря на молекулярное сходство и различия эргостерина и холестерина, в настоящее время нет единого мнения относительно того, почему нистатин имеет более высокую аффинность связывания с эргостерином, поскольку мы не понимаем, как устроены нистатиновые поры. [19] На данный момент исследователи пришли к выводу, что нистатиновые поры образуются из 4-12 молекул нистатина с неизвестным количеством необходимых стероловых взаимодействий. [20]

Нистатин также влияет на потенциал клеточной мембраны и транспорт за счет перекисного окисления липидов . [21] Сопряженные двойные связи в структуре нистатина крадут электронную плотность у эргостерина в мембранах грибковых клеток. Перекисное окисление липидов изменяет гидрофильность внутренней части каналов мембраны, которая необходима для транспорта ионов и полярных молекул. Нарушение мембранного транспорта нистатина приводит к быстрой гибели клеток. Перекисное окисление липидов нистатином также вносит значительный вклад в утечку К + вследствие структурных модификаций мембраны. [22]

Биосинтез

Нистатин А 1 (часто называемый нистатином) биосинтезируется бактериальным штаммом Streptomyces noursei . [23] Структура этого активного соединения характеризуется как полиеновый макролид с дезоксисахаром D - микозамином , аминогликозидом . [23] Геномная последовательность нистатина показывает наличие модуля загрузки поликетида (nysA), шести модулей синтеза поликетидов (nysB, nysC, nysI, nysJ и nysK) и двух модулей тиоэстеразы (nysK и nysE). [23] Очевидно, что биосинтез функциональных групп макролидов происходит по пути поликетидсинтазы I. [24]

После биосинтеза макролида соединение подвергается постсинтетическим модификациям, которым способствуют следующие ферменты: GDP-маннозодегидратаза (nysIII), монооксигеназа P450 (nysL и nysN), аминотрансфераза (nysDII) и гликозилтрансфераза (nysDI). [23] Считается, что путь биосинтеза протекает так, как показано, с образованием нистатина.

Температура плавления нистатина составляет 44–46 °С. [25]

История

Элизабет Ли Хейзен (слева) и Рэйчел Фуллер Браун в 1955 году.

Как и многие другие противогрибковые средства и антибиотики, нистатин имеет бактериальное происхождение. Он был выделен из Streptomyces noursei в 1950 году Элизабет Ли Хейзен и Рэйчел Фуллер Браун , которые проводили исследования для Отдела лабораторий и исследований Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк. Хейзен обнаружил многообещающий микроорганизм в почве молочной фермы своего друга. Она назвала его Streptomyces noursei в честь Джесси Нурс, жены владельца фермы. [26] Хейзен и Браун назвали нистатин в честь Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк в 1954 году. [27] Оба первооткрывателя запатентовали препарат, а затем пожертвовали 13 миллионов долларов прибыли в фонд для финансирования аналогичных исследований. [28]

Другое использование

Мандарин, зараженный Penicillium : на место, где не было роста, нанесли нистатин до того, как грибок покрыл плод.

Он также используется в клеточной биологии в качестве ингибитора пути эндоцитоза липидный рафт - кавеолы ​​в клетках млекопитающих в концентрациях около 3 мкг/мл. [ нужна цитата ]

В некоторых случаях производное нистатина использовалось для предотвращения распространения плесени на таких объектах, как произведения искусства. Например, его наносили на деревянные панели, поврежденные в результате наводнения на реке Арно в 1966 году во Флоренции, Италия . [29]

Нистатин также используется в качестве инструмента учеными, выполняющими «перфорированные» электрофизиологические записи клеток с помощью патч-зажима. При загрузке в записывающую пипетку он позволяет проводить измерения электрических токов без вымывания внутриклеточного содержимого, поскольку образует поры в клеточной мембране, проницаемые только для одновалентных ионов , [30] предпочтительно катионов, таких как натрий, калий, литий, и цезий. [31]

Это изображение того, как может выглядеть событие термоядерного синтеза при измерении тока. Происходит внезапный скачок тока, за которым следует более медленное восстановление, поскольку ток возвращается к исходному значению, измеренному до события термоядерного синтеза. Это событие слияния нарушит стабильность нистатиновой поры.

Еще одним электрофизиологическим измерением, которое можно провести, является продолжительность события слияния в системе на основе нистатина-эргостерина. Слияние измеряется при постоянном напряжении и характеризуется всплеском тока, который затем возвращается к исходному току, когда нистатиновые каналы закрываются. Присутствие в меньших концентрациях нистатин на мгновение образует поры, которые позволяют легче происходить слиянию пузырьков; затем это слияние нарушает стабильность пор, и нистатин и эргостерин расходятся друг от друга. [32] И наоборот, исследователи обнаружили, что период полураспада этих нистатиновых пор увеличивается с увеличением уровня дозы нистатина в мембранных системах. Это указывает на более низкую энергию как липидной мембраны, так и ионофоров при более высокой концентрации нистатина. [33]

Составы

Из-за профиля токсичности при достижении высоких уровней в сыворотке на рынке США в настоящее время нет инъекционных форм этого препарата. Однако инъекционные составы исследовались в прошлом. [12]

Торговые марки

Первоначальное торговое название было «Фунгицидин».

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijk "Нистатин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 3 февраля 2016 года . Проверено 27 января 2016 г.
  2. ^ аб Эшпинель-Ингрофф А.В. (2013). Медицинская микология в Соединенных Штатах: исторический анализ (1894–1996). Дордрехт: Springer Нидерланды. п. 62. ИСБН 9789401703116. Архивировано из оригинала 2 февраля 2016 года.
  3. ^ Гупте М., Кулкарни П., Гангули Б.Н. (январь 2002 г.). «Противогрибковые антибиотики». Прикладная микробиология и биотехнология . 58 (1): 46–57. дои : 10.1007/s002530100822. PMID  11831475. S2CID  8015426.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06.
  5. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  6. ^ «Нистатин - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  7. ^ аб Хилал-Дандан Р., Ноллманн Б., Брантон Л. (5 декабря 2017 г.). Брантон Л.Л., Ноллманн Б.С., Хилал-Дандан Р. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (тринадцатое изд.). Нью-Йорк. ISBN 9781259584732. ОКЛК  994570810.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
  8. ^ Сатоскар Р.С., Реге Н., Бхандаркар С.Д. (2015). Фармакология и фармакотерапия . Ченнаи: Эльзевир. ISBN 978-8131243619. ОКЛК  978526697.
  9. ^ Gøtzsche PC, Йохансен Гонконг (сентябрь 2014 г.). «Профилактика и лечение нистатином у пациентов с тяжелой иммунодепрессией». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (9): CD002033. дои : 10.1002/14651858.CD002033.pub2. ПМК 6457783 . ПМИД  25188770. 
  10. ^ аб Лю X, Чжао С, Ян ЗМ, Хуа Х (2016). «Эффективность нистатина при лечении кандидоза полости рта: систематический обзор и метаанализ». Дизайн, разработка и терапия лекарств . 10 : 1161–1171. дои : 10.2147/DDDT.S100795 . ПМЦ 4801147 . ПМИД  27042008. 
  11. ^ Паппас П.Г., Кауфман Калифорния, Андес Д., Бенджамин Д.К., Каландра Т.Ф., Эдвардс Дж.Э. и др. (март 2009 г.). «Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление Американского общества инфекционистов за 2009 г.». Клинические инфекционные болезни . 48 (5): 503–535. дои : 10.1086/596757 . ПМЦ 7294538 . ПМИД  19191635. 
  12. ^ abc Хэмилл Р.Дж. (2003). «Липосомальный Нистатин». В Dismukes WE, Pappas PG, Sobel JD (ред.). Клиническая микология . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. стр. 50–53. ISBN 978-0-19-514809-1.
  13. ^ «Нистатин (пероральный путь)» . Подробная информация о препарате Микромедекс . PubMed Health, Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 21 декабря 2013 года . Проверено 1 апреля 2014 г.
  14. ^ «Вкладыш в упаковку, одобренный FDA» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 21 апреля 2014 г.
  15. ^ Розенбергер А, Теббе Б, Трейдлер Р, Орфанос CE (июнь 1998 г.). «[Острый генерализованный экзантематозный пустулез, вызванный нистатином]». Дер Хаутарцт; Zeitschrift Fur Dermatologie, Venerologie и Verwandte Gebiete (на немецком языке). 49 (6): 492–495. дои : 10.1007/s001050050776. PMID  9675578. S2CID  10935411.
  16. ^ Ab Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ (1 января 1998 г.), August JT, Anders MW, Murad F, Coyle JT (ред.), Клиническая фармакология системных противогрибковых агентов: всесторонний обзор агентов, находящихся в клиническом использовании, текущие исследования Соединения и предполагаемые цели для разработки противогрибковых препаратов, Достижения в фармакологии, том. 44, Academic Press, стр. 343–500, номер документа : 10.1016/S1054-3589(08)60129-5, ISBN. 9780120329458, PMID  9547888 , получено 9 декабря 2023 г.
  17. ↑ Rang HP, Дейл М.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (21 января 2015 г.). Фармакология Ранга и Дейла (Восьмое изд.). [Великобритания]. ISBN 9780702053627. ОКЛК  903083639.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
  18. ^ Хаммонд С.М. (1977). Биологическая активность полиеновых антибиотиков . Прогресс медицинской химии. Том. 14. С. 105–79. дои : 10.1016/S0079-6468(08)70148-6. ISBN 9780720406450. ПМИД  345355.
  19. ^ Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ (1998), «Клиническая фармакология системных противогрибковых агентов: всесторонний обзор агентов, находящихся в клиническом использовании, текущих исследуемых соединений и предполагаемых целей для разработки противогрибковых препаратов», Advances in Pharmacology , vol. 44, Elsevier, стр. 343–500, номер документа : 10.1016/s1054-3589(08)60129-5, ISBN. 978-0-12-032945-8, PMID  9547888 , получено 9 декабря 2023 г.
  20. ^ Хелрих К.С., Шмукер Дж.А., ди-джей Вудбери (август 2006 г.). «Доказательства того, что нистатиновые каналы образуются на границах, а не внутри липидных доменов». Биофизический журнал . 91 (3): 1116–1127. Бибкод : 2006BpJ....91.1116H. doi : 10.1529/biophysj.105.076281. ISSN  0006-3495. ПМЦ 1563755 . ПМИД  16679364. 
  21. ^ Велман Э., Питерс Т.Дж. (июнь 1976 г.). «Свойства лизосом сердца морской свинки: субклеточное распределение и стабильность in vitro». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 8 (6): 443–463. Бибкод : 1993BpJ....64...92B. дои : 10.1016/S0006-3495(93)81343-2. ПМЦ 1262305 . ПМИД  7679. 
  22. ^ Старк Дж. (июль 1991 г.). «Влияние ионизирующей радиации на липидные мембраны». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) — Обзоры биомембран . 1071 (2): 103–122. дои : 10.1016/0304-4157(91)90020-w. ПМИД  1854791.
  23. ^ abcd Фьервик Э, Зотчев С.Б. (июнь 2005 г.). «Биосинтез полиенового макролидного антибиотика нистатина в Streptomyces noursei». Прикладная микробиология и биотехнология . 67 (4): 436–443. дои : 10.1007/s00253-004-1802-4. PMID  15700127. S2CID  19291518.
  24. ^ Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.) . Великобритания: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-97478-9.
  25. ^ Эльснер З., Лещиньска-Бакал Х., Павляк Э., Смазыньски Т. (1976). «Гель с нистатином для лечения микозов легких». Польский журнал фармакологии и фармации . 28 (4): 349–352. ПМИД  981024.
  26. ^ Эспинель-Ингрофф А (2003). Медицинская микология в США: исторический анализ (1894-1996) . Спрингер. п. 62.
  27. ^ Келли К. (2010). Медицина становится наукой: 1840–1999. Информационная база. п. 71. ИСБН 978-1-4381-2752-1. Архивировано из оригинала 23 марта 2017 года.
  28. ^ Зихерман Б., Грин CH (1980). Известные американские женщины: современный период: биографический словарь. Belknap Press издательства Гарвардского университета. п. 327. ИСБН 978-0-674-62733-8. Архивировано из оригинала 23 марта 2017 года.
  29. ^ Броммель Н.С. (1970). «Реставрация поврежденных художественных ценностей во Флоренции и Венеции». Журнал Королевского общества искусств . 118 (5165): 260–269. ISSN  0035-9114. JSTOR  41370578.
  30. ^ Акаике Н., Харата Н. (1994). «Запись перфорированного патча с нистатином и ее применение для анализа внутриклеточных механизмов». Японский журнал физиологии . 44 (5): 433–473. дои : 10.2170/jjphysicalol.44.433 . ПМИД  7534361.
  31. ^ Корн С.Дж., Марти А., Коннор Дж.А., Хорн Р. (1 января 1991 г.), Конн П.М. (редактор), «[22] - Запись перфорированных патчей», Методы в нейронауках , электрофизиологии и микроинъекциях, том. 4, Academic Press, стр. 364–373, номер документа : 10.1016/B978-0-12-185257-3.50027-6, ISBN. 9780121852573, получено 9 декабря 2023 г.
  32. ^ Рогнлиен К.Т., Вудбери DJ (1 января 2003 г.), Тьен Х.Т., Оттова-Лейтманнова А. (ред.), «Глава 16 - Восстановление белков SNARE в BLM», Мембранная наука и технология , Планарные липидные бислои (BLM) и их применение, том. 7, Elsevier, стр. 479–488, номер документа : 10.1016/S0927-5193(03)80040-2, ISBN. 9780444509406, получено 9 декабря 2023 г.
  33. ^ Коутиньо А, Прието М (май 2003 г.). «Модель кооперативного разделения взаимодействия нистатина с фосфолипидными везикулами». Биофизический журнал . 84 (5): 3061–3078. Бибкод : 2003BpJ....84.3061C. дои : 10.1016/s0006-3495(03)70032-0. ISSN  0006-3495. ПМК 1302868 . ПМИД  12719237. 
  34. ^ «Ньята, 100 000 единиц / грамм порошка для местного применения - применение, побочные эффекты и многое другое» . ООО «ВебМД» . Проверено 11 ноября 2018 г.