stringtranslate.com

Обезьяний пенистый вирус

Обезьяний пенистый вирус ( SFV ) — вид рода Spumavirus , принадлежащий к семейству Retroviridae . Он был идентифицирован у широкого спектра приматов, включая полуобезьян , обезьян Нового Света и Старого Света, а также человекообразных обезьян, и было показано, что каждый вид содержит уникальный (видоспецифичный) штамм SFV, включая африканских зеленых мартышек, бабуины, макаки и шимпанзе. [1] Поскольку он связан с более известным ретровирусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), его обнаружение у приматов привело к некоторым предположениям о том, что ВИЧ мог передаваться человеческому виду в Африке через контакт с кровью обезьян. и других приматов, скорее всего, в результате охоты на диких животных .

Описание

Хотя обезьяний пенистый вирус является эндемичным для африканских обезьян и мартышек, уровень заражения в неволе чрезвычайно высок: от 70% до 100% у взрослых животных. [1] Поскольку люди находятся в непосредственной близости от инфицированных людей, люди, имевшие контакт с приматами, могут заразиться SFV, что делает SFV зоонозным вирусом. [2] Его способность передаваться человеку была доказана в 2004 году совместной командой США и Камеруна , которая обнаружила ретровирус у горилл , мандрилов и мартышек ; неожиданно они также обнаружили его у 10 из 1100 местных жителей Камеруна. Среди обнаруженных инфицированных большинство составляют самцы, укушенные приматами. Хотя это составляет лишь 1% населения, эта деталь тревожит некоторых, кто опасается вспышки новой зоонозной эпидемии . [3]

SFV заставляет клетки сливаться друг с другом с образованием синцития , в результате чего клетка становится многоядерной и образуется множество вакуолей, что придает ей «пенистый» вид.

Состав

Электронная микрофотография пенистых вирусных частиц в неизвестном образце.

SFV представляет собой сферический вирус с оболочкой диаметром от 80 до 100 нм. Клеточные рецепторы не были охарактеризованы, но предполагается, что они имеют молекулярную структуру с почти повсеместным распространением, поскольку для заражения доступен широкий спектр клеток. [4]

Как ретровирус, SFV имеет следующие структурные характеристики:

Геном

Геномный материал ретровируса представляет собой моночастную линейную одноцепочечную РНК с положительным смыслом, которая образует промежуточную двухцепочечную ДНК за счет использования фермента обратной транскриптазы . Нить РНК имеет длину примерно 12 т.п.н., имеет 5'-кэп и 3'-поли-А-хвост. Первая полная аннотация генома провирусного SFV, выделенного из яванского макака ( Macaca fascicleis ), была выполнена в декабре 2016 года, где были выявлены две регуляторные последовательности, tas и bet , в дополнение к структурным последовательностям gag, pol и env. [6] Имеются два длинных концевых повтора (LTR) длиной около 600 нуклеотидов на 5'- и 3'-концах, которые функционируют как промоторы, с дополнительным внутренним промотором (IP), расположенным вблизи 3'-конца env . [7] LTR содержат регионы U3, R и U5, характерные для ретровирусов. Также имеется сайт связывания праймера (PBS) на 5'-конце и полипуриновый тракт (PPT) на 3'-конце. [8]

В то время как gag, pol и env консервативны во всех ретровирусах, ген tas уникален и встречается только у Spumaviridae. Он кодирует белок транс-активатор, необходимый для транскрипции как с промотора LTR, так и с IP. Синтезированный белок Tas, который первоначально был известен как Bel-1, представляет собой фосфопротеин массой 36 кДа , который содержит кислый домен активации транскрипции на С-конце и центрально расположенный ДНК-связывающий домен. [7]

Белок Bet необходим для репликации вируса, поскольку он противодействует врожденной антиретровирусной активности факторов защиты семейства APOBEC3 , препятствуя их включению в вирионы. [9]

Цикл репликации

Вход в ячейку

Вирус прикрепляется к рецепторам хозяина через гликопротеин SU, а гликопротеин TM обеспечивает слияние с клеточной мембраной. Рецептор входа, который запускает проникновение вируса, не идентифицирован, но отсутствие гепарансульфата в одном исследовании привело к уменьшению инфекции, что позволяет признать его фактором прикрепления, который способствует проникновению вирусной частицы. [4] Неясно, является ли слияние pH-зависимым или независимым, хотя были предоставлены некоторые доказательства того, что SFV действительно проникает в клетки через pH-зависимый этап. [10] Как только вирус проникает внутрь клетки, ретровирусное ядро ​​подвергается структурным трансформациям под действием вирусных протеаз. Исследования показали, что существует три внутренних протеазно-зависимых сайта расщепления, которые имеют решающее значение для инфекционности вируса. Одна мутация в гене gag вызвала структурное изменение в первом сайте расщепления, предотвратив последующее расщепление в двух других сайтах с помощью вирусного PR, что отражает его выдающуюся роль. [11] После разборки генетический материал и ферменты свободно попадают в цитоплазму, позволяя продолжить репликацию вируса. В то время как большинство ретровирусов депонируют оцРНК(+) в клетку, SFV и другие родственные виды отличаются тем, что до 20% высвободившихся вирусных частиц уже содержат геномы дцДНК. Это связано с уникальной особенностью спумавирусов, у которых начало обратной транскрипции геномной РНК происходит до высвобождения, а не после проникновения в новую клетку-хозяина, как у других ретровирусов. [8]

Репликация и транскрипция

Когда и оцРНК(+), и дцДНК попадают в клетку, оставшаяся оцРНК копируется в дцДНК посредством обратной транскриптазы. Ядерная часть вирусной дцДНК ковалентно интегрируется в геном клетки с помощью вирусной интегразы , образуя провирус. Интегрированный провирус использует элементы промотора в 5'LTR для управления транскрипцией. Это приводит к образованию несращенной полноразмерной мРНК, которая будет служить геномной РНК для упаковки в вирионы или использования в качестве матрицы для трансляции gag. [8] Сплайсированные мРНК кодируют pol (PR, RT, RnaseH, IN) и env (SU, TM), которые будут использоваться для последующей сборки вирусных частиц. [ нужна цитата ]

Белок-транс-активатор Tas усиливает транскрипцию, управляемую LTR, через цис-действующие мишени в домене U3 LTR. [12] Наличие этого белка имеет решающее значение, поскольку в отсутствие Tas не может быть обнаружена LTR-опосредованная транскрипция. Пенистые вирусы используют несколько промоторов. IP необходим для вирусной инфекционности в культуре тканей, поскольку этот промотор имеет более высокий базальный уровень транскрипции, чем промотор LTR, и его использование приводит к образованию транскриптов, кодирующих Tas и Bet. Как только уровни Tas накапливаются, он начинает использовать промотор LTR, который связывает Tas с меньшим сродством, чем IP, и приводит к накоплению транскриптов gag , pol и env . [7]

Сборка и выпуск

Капсид SFV собирается в цитоплазме в результате мультимеризации молекул Gag, но в отличие от других родственных вирусов, у SFV Gag отсутствует N-концевой сигнал миристилирования, и капсиды не направляются на плазматическую мембрану (ПМ). Им необходима экспрессия белка оболочки для отпочкования внутриклеточных капсидов из клетки, что указывает на специфическое взаимодействие между белками Gag и Env. Доказательства этого взаимодействия были обнаружены в 2001 году, когда преднамеренная мутация консервативного остатка аргинина (Arg) в положении 50 на аланин в SFVcpz ингибировала правильную сборку капсида и отменяла почкование вируса даже в присутствии гликопротеинов оболочки. [13] Анализ гликопротеинов оболочки вирусной частицы показывает, что она локализована в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и что как только она отпочковывается от органеллы, процесс созревания завершается и может инфицировать дополнительные клетки. Дипептид из двух остатков лизина (дилизин) был идентифицированным мотивом, который оказался специфической молекулой, опосредующей сигнал, локализующий вирусные частицы в ЭР. [14]

Модуляция и взаимодействие клетки-хозяина

Данных о том, как SFV взаимодействует с клеткой-хозяином в ходе инфекции, мало. Наиболее очевидным эффектом, который можно наблюдать, является образование синцитий , в результате которого образуются многоядерные клетки. Хотя детали того, как SFV может вызывать это изменение, неизвестны, родственный ВИЧ действительно вызывает аналогичные случаи среди CD4+ Т-клеток. Когда клетка транскрибирует интегрированный провирусный геном, гликопротеины производятся и отображаются на поверхности клетки. Если на поверхности находится достаточное количество белков, а рядом находятся другие CD4+ Т-клетки, гликопротеины прикрепятся и приведут к слиянию нескольких клеток. [15]

Пенистая дегенерация или вакуолизация — еще одно наблюдаемое изменение внутри клеток, но неизвестно, как SFV приводит к образованию многочисленных цитоплазматических вакуолей. Это еще одна особенность ретровирусов, но исследований и объяснений, почему это происходит, нет. [16]

Передача и патогенность

Считается, что передача SFV распространяется через слюну, поскольку в клетках слизистой оболочки полости рта присутствуют большие количества вирусной РНК, свидетельствующие об экспрессии и репликации гена SFV. [1] Агрессивное поведение, такое как укусы, или заботливое поведение, например, когда мать облизывает младенца, — все они могут способствовать распространению вируса. [7] Исследования естественной передачи показывают, что младенцы от инфицированных матерей устойчивы к инфекции, предположительно из-за пассивного иммунитета от материнских антител, но инфекция становится обнаруживаемой к трем годам возраста. [17] Мало что известно о распространенности и характере передачи SFV в популяциях диких приматов. [ нужна цитата ]

Первый случай выделения спамавируса от примата произошел в 1955 г. (Рустиган и др., 1955) из почек. [18] Что любопытно в цитопатологии SFV, так это то, что, хотя он приводит к быстрой гибели клеток in vitro , он теряет свою высокоцитопатическую природу in vivo. [7] Имея мало доказательств того, что инфекция SFV вызывает заболевание, некоторые ученые полагают, что она имеет комменсальное отношение к обезьянам. [19]

В одном исследовании по определению воздействия SFV(mac239) на макак-резус, которые ранее были инфицированы другим типом вируса, эксперимент предоставил доказательства того, что предыдущее заражение может увеличить риск достижения вирусной нагрузки неустойчивого уровня, убивая CD4+ Т-клетки и, в конечном итоге, что привело к смерти дважды инфицированных субъектов. С тех пор были предложены модели SFV/SIV для воспроизведения связи между SFV и ВИЧ у людей, что может представлять собой потенциальную проблему для здоровья чиновников. [20]

Тропизм

SFV может инфицировать широкий спектр клеток; эксперименты in vitro подтвердили, что фибробласты , эпителиальные и нервные клетки демонстрируют обширную цитопатологию, характерную для пенистой вирусной инфекции. Цитопатические эффекты в В-лимфоидных клетках и макрофагах были снижены, при этом значения обратной транскриптазы были ниже по сравнению с фибробластами и эпителиальными клетками. Клетки, не выражавшие признаков цитопатии от SFV, представляли собой линии Т-клеток Jurkat и Hut-78. [21]

Совместное видообразование SFV и приматов

Филогеническое древо показывает отдаленное родство спамавирусов с другими ретровирусами.

Анализ филогенетического дерева полимеразы SFV и субъединицы II митохондриальной цитохромоксидазы (COII был показан как мощный маркер, используемый для филогении приматов) у африканских и азиатских обезьян и человекообразных обезьян обеспечивает очень схожий порядок ветвления и время расхождения между двумя деревьями, что подтверждает совместное видообразование. . Кроме того, было обнаружено, что скорость замен в гене SFV чрезвычайно низкая, т.е. SFV развивается с очень низкой скоростью (1,7×10 -8 замен на сайт в год). Эти результаты показывают, что SFV был сородичен с приматами Старого Света около 30 миллионов лет, что делает их старейшими известными РНК-вирусами позвоночных. [19]

Исследование последовательности SFV видов и подвидов в каждой кладе филогенетического дерева приматов также выявило совместное видообразование SFV и приматов-хозяев. Была обнаружена сильная линейная связь между длиной ветвей генных деревьев хозяина и SFV, что указывало на синхронную генетическую дивергенцию в обоих наборах данных. [19]

С помощью молекулярных часов было замечено, что скорости замен генов хозяина и SFV были очень похожими. Было обнаружено, что скорость замены гена COII хозяина и гена SFV составляет(1,16 ± 0,35) × 10 −8 и(1,7 ± 0,45 ) × 10–8 соответственно. Это самая медленная скорость замены, наблюдаемая для РНК-вирусов, и она ближе к скорости ДНК-вирусов и эндогенных ретровирусов. Эта скорость сильно отличается от скорости экзогенных РНК-вирусов, таких как ВИЧ и вирус гриппа А (от 10 -3 до 10 -4 замен на сайт в год). [19]

Распространенность

Исследователи из Камеруна , Демократической Республики Конго , Франции , Габона , Германии , Японии , Руанды , Великобритании и США обнаружили, что обезьяний пенистый вирус широко распространен среди диких шимпанзе по всей экваториальной Африке. [1]

Люди, контактировавшие с дикими приматами, включая шимпанзе, могут заразиться инфекциями SFV. [2] [22] Поскольку долгосрочные последствия этих межвидовых инфекций неизвестны, важно определить, в какой степени дикие приматы заражены обезьяньими пенистыми вирусами. В этом исследовании ученые проверили этот вопрос на диких шимпанзе, используя новые неинвазивные методы. Проанализировав более 700 образцов фекалий из 25 сообществ шимпанзе в странах Африки к югу от Сахары, исследователи получили вирусные последовательности из значительной части этих сообществ, показав уровень заражения от 44% до 100%. [ нужна цитата ]

Крупные вспышки заболеваний возникли в результате межвидовой передачи инфекционных агентов между приматами и людьми, поэтому важно узнать больше о том, как происходит такая межвидовая передача. Высокий уровень заражения шимпанзе SFV дает возможность отслеживать, где люди подвергаются воздействию этих вирусов. Определение мест может помочь определить, где происходит самый высокий уровень взаимодействия человека и шимпанзе. Это может предсказать, какие еще патогены смогут преодолеть видовой барьер в следующий раз. [ нужна цитата ]

Рекомендации

  1. ^ abcd Лю В., Воробей М., Ли Ю., Кил Б.Ф., Биболле-Руш Ф., Го Ю. и др. (июль 2008 г.). «Молекулярная экология и естественная история заражения обезьяньим пенистым вирусом у диких шимпанзе». ПЛОС Патогены . 4 (7): e1000097. дои : 10.1371/journal.ppat.1000097 . ПМЦ  2435277 . ПМИД  18604273.
  2. ^ аб Вулф Н.Д., Свитцер В.М., Карр Дж.К., Бхуллар В.Б., Шанмугам В., Тамуфе У. и др. (март 2004 г.). «Естественно приобретенные обезьяньи ретровирусные инфекции у охотников из Центральной Африки». Ланцет . 363 (9413): 932–937. дои : 10.1016/S0140-6736(04)15787-5. PMID  15043960. S2CID  17264100.
  3. ↑ Spectre M (20 декабря 2010 г.). «Штамм Судного дня». Письмо из Камеруна. Житель Нью-Йорка .
  4. ^ ab Плохманн К., Хорн А., Гшмак Э., Армбрустер Н., Криг Дж., Викторович Т. и др. (сентябрь 2012 г.). «Гепарансульфат является фактором прикрепления пенистого вируса». Журнал вирусологии . 86 (18): 10028–10035. дои : 10.1128/JVI.00051-12. ПМЦ 3446549 . ПМИД  22787203. 
  5. ^ Гроб J (1992). Структура и классификация ретровирусов . Нью-Йорк: Пленум Пресс. п. 20. ISBN 978-0-306-44074-8.
  6. ^ Сакаи К., Ами Ю., Сузаки Ю., Матано Т. (декабрь 2016 г.). «Первая полная последовательность генома изолята обезьяньего пенистого вируса от яванского макака». Геномные объявления . 4 (6): e01332–16. doi :10.1128/genomeA.01332-16. ПМК 5137406 . ПМИД  27908992. 
  7. ^ abcde Linial ML (март 1999 г.). «Пенистые вирусы - это нетрадиционные ретровирусы». Журнал вирусологии . 73 (3): 1747–1755. doi :10.1128/JVI.73.3.1747-1755.1999. ПМЦ 104413 . ПМИД  9971751. 
  8. ^ abc «Спумавирус». www.viralzone.expasy.org . SIB Швейцарский институт биоинформатики . Проверено 2 ноября 2017 г.
  9. ^ «Ставка - белок Bet - пенистый вирус обезьян (изолят шимпанзе) (SFVcpz) - ген ставки и белок» . www.uniprot.org . Проверено 3 ноября 2017 г.
  10. ^ Пикард-Моро М., Джарми Г., Берг А., Ретвильм А., Линдеманн Д. (апрель 2003 г.). «Вход в пенистую оболочку вируса, опосредованный гликопротеинами, включает в себя pH-зависимый процесс слияния». Журнал вирусологии . 77 (8): 4722–4730. doi :10.1128/JVI.77.8.4722-4730.2003. ПМК 152125 . ПМИД  12663779. 
  11. ^ Леманн-Че Дж., Жирон М.Л., Делелис О., Лёхельт М., Биттоун П., Тобали-Тапьеро Дж. и др. (июль 2005 г.). «Протеазозависимое снятие покрытия сложного ретровируса». Журнал вирусологии . 79 (14): 9244–9253. doi :10.1128/JVI.79.14.9244-9253.2005. ПМЦ 1168774 . ПМИД  15994819. 
  12. ^ Кэмпбелл М., Реншоу-Гегг Л., Ренне Р., Люцив П.А. (август 1994 г.). «Характеристика внутреннего промотора обезьяньих пенистых вирусов». Журнал вирусологии . 68 (8): 4811–4820. doi :10.1128/JVI.68.8.4811-4820.1994. ПМК 236420 . ПМИД  8035481. 
  13. ^ Истман SW, Линиал ML (август 2001 г.). «Идентификация консервативного остатка пенистого вируса Gag, необходимого для сборки внутриклеточного капсида». Журнал вирусологии . 75 (15): 6857–6864. doi : 10.1128/JVI.75.15.6857-6864.2001. ПМЦ 114413 . ПМИД  11435565. 
  14. ^ Гёпферт П.А., Шоу К.Л., Риттер Г.Д., Маллиган М.Дж. (январь 1997 г.). «Мотив сортировки локализует пенистый вирусный гликопротеин в эндоплазматическом ретикулуме». Журнал вирусологии . 71 (1): 778–784. doi :10.1128/JVI.71.1.778-784.1997. ЧВК 191117 . ПМИД  8985416. 
  15. ^ Уэрта Л., Лопес-Бальдерас Н., Ривера-Толедо Э., Сандовал Г., Гомес-Иказбальсета Г., Вильярреал С. и др. (август 2009 г.). «ВИЧ-оболочка-зависимое слияние клеток: количественные исследования». Научный мировой журнал . 9 : 746–763. дои : 10.1100/tsw.2009.90 . ПМК 5823155 . ПМИД  19705036. 
  16. ^ «Цитопатические эффекты вирусных протоколов». 02.06.2012. Архивировано из оригинала 2 июня 2012 г. Проверено 3 ноября 2017 г.{{cite web}}: CS1 maint: bot: original URL status unknown (link)
  17. ^ Стенбак С.Р., Крейг К.Л., Иванов С.Б., Ван X, Соливен К.С., Джексон Д.Л. и др. (Январь 2014). «Инфекции обезьяньего пенистого вируса Нового Света in vivo и in vitro». Журнал вирусологии . 88 (2): 982–991. дои : 10.1128/JVI.03154-13. ПМЦ 3911628 . ПМИД  24198412. 
  18. ^ Ло ПК (1993). «Спумавирусы». Ретровирусиды . Вирусы. Спрингер, Бостон, Массачусетс. стр. 361–397. дои : 10.1007/978-1-4899-1627-3_6. ISBN 9781489916297.
  19. ^ abcd Свитцер В.М., Салеми М., Шанмугам В., Гао Ф., Конг М.Э., Куикен С. и др. (март 2005 г.). «Древнее совместное видение обезьяньих пенистых вирусов и приматов». Природа . 434 (7031): 376–380. Бибкод : 2005Natur.434..376S. дои : 10.1038/nature03341. PMID  15772660. S2CID  4326578.
  20. ^ Чоудхари А., Галвин Т.А., Уильямс Д.К., Берен Дж., Брайант М.А., Хан А.С. (июнь 2013 г.). «Влияние природных обезьяньих пенистых вирусов (SFV) на прогрессирование заболевания SIV в модели макаки-резус (Macaca mulatta)». Вирусы . 5 (6): 1414–1430. дои : 10.3390/v5061414 . ПМЦ 3717714 . ПМИД  23744104. 
  21. ^ Мергия А., Люнг, Нью-Джерси, Блэквелл Дж. (январь 1996 г.). «Клеточный тропизм обезьяньего пенистого вируса типа 1 (SFV-1)». Журнал медицинской приматологии . 25 (1): 2–7. doi :10.1111/j.1600-0684.1996.tb00185.x. PMID  8740945. S2CID  35148544.
  22. ^ Свитцер В.М., Бхуллар В., Шанмугам В., Конг М.Э., Парех Б., Лерче Н.В. и др. (март 2004 г.). «Частое заражение обезьяньим пенистым вирусом у лиц, профессионально контактирующих с приматами, не являющимися людьми». Журнал вирусологии . 78 (6): 2780–2789. doi :10.1128/JVI.78.6.2780-2789.2004. ПМЦ 353775 . ПМИД  14990698. 

Внешние ссылки