stringtranslate.com

Обетихолевая кислота

Обетихолевая кислота ( ОКА ), продаваемая под торговой маркой Ocaliva , представляет собой полусинтетический аналог желчной кислоты , имеющий химическую структуру 6α-этилхенодезоксихолевая кислота . Он используется в качестве лекарства для лечения первичного билиарного холангита . Intercept Pharmaceuticals Inc. владеет правами на разработку OCA по всему миру за пределами Японии и Китая, где лицензия на нее предоставлена ​​Dainippon Sumitomo Pharma . [5]

Изобретения и разработки

Природная желчная кислота хенодезоксихолевая кислота была идентифицирована в 1999 году как наиболее активный физиологический лиганд фарнезоидного X-рецептора (FXR), который участвует во многих физиологических и патологических процессах. Ряд аналогов алкилированных желчных кислот был разработан, изучен и запатентован Роберто Пелличиари и его коллегами из Университета Перуджи , причем 6α-этилхенодезоксихолевая кислота оказалась наиболее мощным агонистом FXR. [6] FXR-зависимые процессы в печени и кишечнике были предложены в качестве терапевтических мишеней при заболеваниях человека. [7] Обетихолевая кислота является первым агонистом FXR, который будет использоваться в исследованиях лекарств на людях. [ нужна медицинская ссылка ]

Клинические исследования

Обетихолевая кислота подвергается [ когда? ] разработка в фазах II и III исследований конкретных заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. [8] 27 мая 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило обетихолевую кислоту для лечения первичного билиарного холангита. Он был одобрен как орфанный препарат на основании снижения уровня биомаркера щелочной фосфатазы в качестве суррогатного конечного показателя клинической пользы. [9] Он показан для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии у взрослых, не переносящих УДХК. [10] Требуются дополнительные исследования, чтобы доказать его клиническую пользу. [11]

Первичный билиарный холангит

Первичный билиарный холангит (ПБХ), также известный как первичный билиарный цирроз, представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание печени, которое приводит к повреждению желчных протоков , фиброзу , холестазу и в конечном итоге к циррозу печени . [12] Это заболевание гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и может вызывать желтуху , зуд ( зуд ) и усталость. Терапия урсодезоксихолевой кислотой полезна, но заболевание часто прогрессирует и может потребоваться трансплантация печени . [13] Исследования на животных показали, что лечение агонистами FXR должно быть полезным при холестатических заболеваниях, таких как ПБЦ. [14] Было показано, что OCA в дозах от 10 до 50 мг обеспечивает значительную биохимическую пользу, но зуд возникал чаще при приеме более высоких доз. [15] [16] Результаты рандомизированного двойного слепого исследования III фазы ОСА в дозах 5 мг или 10 мг в сравнении с плацебо (POISE) были представлены в апреле 2014 года и показали, что препарат достиг основной конечной точки исследования — значительное снижение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови , биомаркера , предсказывающего прогрессирование заболевания, трансплантацию печени или смерть. [17]

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Неалкогольный стеатогепатит является частой причиной нарушения функции печени с гистологическими признаками жировой дистрофии печени , воспаления и фиброза . Оно может прогрессировать до цирроза печени и становится все более показанием к трансплантации печени . Его распространенность увеличивается. ОСА предлагается для лечения НАСГ. [18] Исследование фазы II, опубликованное в 2013 году, показало, что прием ОСА в дозе 25 или 50 мг ежедневно в течение шести недель снижает маркеры воспаления и фиброза печени и повышает чувствительность к инсулину. [19]

Исследование фарнезоида X-рецептора-лиганда обетихолевой кислоты в лечении неалкогольного стеатогепатита (FLINT), спонсируемое NIDDK , было остановлено в начале января 2014 года, после того как около половины из 283 участников завершили исследование, когда запланированный промежуточный анализ показал, что а) первичный конечная точка была достигнута и б) были обнаружены отклонения от нормы липидов, что вызвало проблемы безопасности. Лечение ОКА (25 мг/день в течение 72 недель) привело к высоко статистически значимому улучшению первичной гистологической конечной точки, определяемой как снижение показателя активности НАЖБП как минимум на два балла, без ухудшения фиброза. Такое улучшение наблюдалось у 45% (50 из 110) участников группы, принимавшей лечение, по сравнению с 21% (23 из 109) в контрольной группе, принимавшей плацебо. [20] Однако опасения по поводу долгосрочных проблем безопасности, таких как повышение уровня холестерина и неблагоприятные сердечно-сосудистые события, могут служить основанием для одновременного использования статинов у пациентов, получающих ОКА. [21]

В 2023 году комиссия FDA проголосовала против одобрения обетихолевой кислоты для лечения НАСГ, сославшись на отсутствие доказательств того, что польза от препарата перевешивает риски. [22] [23]

Портальная гипертензия

Исследования на животных показывают, что OCA улучшает внутрипеченочное сосудистое сопротивление и поэтому может иметь терапевтический эффект при портальной гипертензии . [24] В настоящее время проводится открытое клиническое исследование фазы IIa. [ когда? ] [ нужна цитата ]

Диарея с желчной кислотой

Диарея желчных кислот (также называемая мальабсорбцией желчных кислот ) может быть вторичной по отношению к болезни Крона или быть первичным заболеванием. При этом состоянии были обнаружены сниженные средние уровни FGF19 , гормона подвздошной кишки , который регулирует повышенный синтез желчных кислот в печени. [25] FGF19 мощно стимулируется желчными кислотами и особенно OCA. [26] Доказательство концептуального исследования ОСА (25 мг/день) показало клиническую и биохимическую пользу. [27]

Общество и культура

Легальное положение

В июне 2024 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам завершил проверку препарата Окалива (обетихолевая кислота) и рекомендовал отозвать регистрационное удостоверение препарата, поскольку считается, что его польза больше не перевешивает риски. [3] [28] [29] Окалива используется для лечения взрослых с первичным билиарным холангитом, аутоиммунным заболеванием, которое вызывает постепенное разрушение желчных протоков в печени, что может привести к печеночной недостаточности и увеличить риск рака печени. [28]

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ «Заболевание печени». Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
  3. ^ аб "Окалива ЭПАР". Европейское агентство по лекарственным средствам . 27 июля 2010 г. Проверено 12 июля 2024 г.
  4. ^ Джоелло А., Маккиаруло А., Каротти А., Филиппони П., Константино Г., Риццо Г. и др. (апрель 2011 г.). «Расширение SAR желчных кислот как лигандов FXR: открытие 23-N-(карбоциннамилокси)-3α,7α-дигидрокси-6α-этил-24-нор-5β-холан-23-амина». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (8): 2650–2658. doi :10.1016/j.bmc.2011.03.004. ПМИД  21459580.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  5. ^ «Сюрприз на 4 миллиарда долларов для биотехнологических компаний из 45 человек» . Журнал "Уолл Стрит . Проверено 10 января 2014 г.
  6. ^ Пелличиари Р., Фиоруччи С., Камайони Э., Клеричи С., Константино Г., Мэлони PR и др. (август 2002 г.). «6-альфа-этилхенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью». Журнал медицинской химии . 45 (17): 3569–3572. дои : 10.1021/jm025529g. ПМИД  12166927.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  7. ^ Риццо Дж., Ренга Б., Менкарелли А., Пелличчиари Р., Фиоруччи С. (сентябрь 2005 г.). «Роль FXR в регулировании гомеостаза желчных кислот и значимость для заболеваний человека». Текущие цели по борьбе с наркотиками. Иммунные, эндокринные и метаболические нарушения . 5 (3): 289–303. дои : 10.2174/1568008054863781. ПМИД  16178789.
  8. ^ "ClinicalTrials.gov".
  9. ^ «FDA одобряет Ocaliva для лечения редкого хронического заболевания печени» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 31 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. . Проверено 15 ноября 2016 г.
  10. ^ «Окалива - таблетка обетихолевой кислоты, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 17 декабря 2020 г.
  11. ^ Иган АГ. «Письмо Управления по контролю за продуктами и лекарствами о перехвате фармацевтических препаратов» (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 15 ноября 2016 г.
  12. ^ «Цирроз печени». Библиотека медицинских концепций Lecturio . 28 сентября 2020 г. Проверено 9 июля 2021 г.
  13. ^ ГМ Хиршфилда, Гершвин М.Э. (январь 2013 г.). «Иммунобиология и патофизиология первичного билиарного цирроза». Ежегодный обзор патологии . 8 : 303–330. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-164014. ПМИД  23347352.
  14. ^ Линдор К.Д. (май 2011 г.). «Агонисты рецепторов фарнезоида X при первичном билиарном циррозе». Современное мнение в гастроэнтерологии . 27 (3): 285–288. дои : 10.1097/MOG.0b013e32834452c8. PMID  21297469. S2CID  43806943.
  15. ^ Фиоруччи С., Чиприани С., Менкарелли А., Балделли Ф., Бифулько Г., Зампелла А. (август 2011 г.). «Агонист рецептора фарнезоида X для лечения заболеваний печени и метаболических нарушений: фокус на 6-этил-CDCA». Мини-обзоры по медицинской химии . 11 (9): 753–762. дои : 10.2174/138955711796355258. ПМИД  21707532.
  16. ^ Хиршфилд Г.М., Мейсон А., Лукетич В., Линдор К., Гордон С.С., Мэйо М. и др. (апрель 2015 г.). «Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Гастроэнтерология . 148 (4): 751–61.e8. дои : 10.1053/j.gastro.2014.12.005 . ПМИД  25500425.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  17. ^ «Пресс-релиз: Intercept объявляет о положительных результатах решающего испытания POISE фазы 3» . Интерцепт Фарма. Архивировано из оригинала 26 марта 2014 года . Проверено 27 марта 2014 г.
  18. ^ Адорини Л., Прузански М., Шапиро Д. (сентябрь 2012 г.). «Рецептор фарнезоида X, нацеленный на лечение неалкогольного стеатогепатита». Открытие наркотиков сегодня . 17 (17–18): 988–997. doi :10.1016/j.drudis.2012.05.012. ПМИД  22652341.
  19. ^ Мудальяр С., Генри Р.Р., Саньял А.Дж., Морроу Л., Маршалл Х.У., Кипнес М. и др. (Сентябрь 2013). «Эффективность и безопасность агониста фарнезоидных X-рецепторов обетихолевой кислоты у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени». Гастроэнтерология . 145 (3): 574–82.e1. дои : 10.1053/j.gastro.2013.05.042 . ПМИД  23727264.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  20. ^ Нойшвандер-Тетри Б.А., Лумба Р., Саньял А.Дж., Лавин Дж.Э., Ван Натта М.Л., Абдельмалек М.Ф. и др. (март 2015 г.). «Лиганд ядерного рецептора фарнезоида X обетихолевая кислота при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 385 (9972): 956–965. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61933-4. ПМЦ 4447192 . ПМИД  25468160. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  21. ^ «Intercept Pharma, правительственные ученые спорят по поводу отрицательной безопасности препарата для печени, показывают электронные письма» . 20 мая 2014 г.
  22. ^ «Отрицательное голосование AdCom FDA за обетихолевую кислоту Intercept при НАСГ» . ГлобалДата Здравоохранение . Фармацевтическая технология. 1 июня 2023 г. Проверено 26 сентября 2023 г.
  23. ^ «'Неблагоприятная польза-риск': комиссия FDA голосует против одобрения обетихолевой кислоты для лечения НАСГ» . www.healio.com . Проверено 26 сентября 2023 г.
  24. ^ Вербеке Л., Фарре Р., Требичка Дж., Комута М., Роскамс Т., Кляйн С. и др. (июнь 2014 г.). «Обетихолевая кислота, агонист фарнезоидных X-рецепторов, улучшает портальную гипертензию у крыс с циррозом печени двумя различными путями». Гепатология . 59 (6): 2286–2298. дои : 10.1002/hep.26939 . PMID  24259407. S2CID  205891475.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  25. ^ Уолтерс-младший, Таслим А.М., Омер ОС, Брайдон В.Г., Дью Т., Ле Ру CW (ноябрь 2009 г.). «Новый механизм диареи желчных кислот: дефектное ингибирование биосинтеза желчных кислот по обратной связи». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 7 (11): 1189–1194. дои : 10.1016/j.cgh.2009.04.024 . ПМИД  19426836.
  26. ^ Чжан Дж.Х., Нолан Дж.Д., Кенни С.Л., Джонстон И.М., Дью Т., Диксон П.Х. и др. (Май 2013). «Мощная стимуляция экспрессии фактора роста фибробластов 19 в подвздошной кишке человека желчными кислотами». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 304 (10): G940–G948. дои : 10.1152/ajpgi.00398.2012. ПМЦ 3652069 . ПМИД  23518683. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  27. ^ Уолтерс-младший, Джонстон IM, Нолан JD, Вэсси С., Прузански М.Э., Шапиро Д.А. (январь 2015 г.). «Реакция пациентов с диареей желчных кислот на агонист фарнезоидных X-рецепторов обетихоловую кислоту». Алиментарная фармакология и терапия . 41 (1): 54–64. дои : 10.1111/кв.12999. hdl : 10044/1/21617 . PMID  25329562. S2CID  44661338.
  28. ^ ab «EMA рекомендует отозвать условное разрешение на продажу Окаливы» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 г. Проверено 29 июня 2024 г.
  29. ^ «Основные сведения о заседании Комитета по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) 24-27 июня 2024 г.» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 года. Архивировано из оригинала 12 июля 2024 года . Проверено 12 июля 2024 г.