Остеохондромы являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями костей . [1] [2] Опухоли имеют форму костных выступов или выростов, покрытых хрящом, на поверхности костей ( экзостозы ). [3] [4] Это характеризуется как тип разрастания, который может возникнуть в любой кости, где хрящ образует кость. Опухоли чаще всего поражают длинные кости около колена и предплечья . [ 1] [3] Кроме того, могут быть затронуты плоские кости, такие как таз и лопатка . [5]
Наследственные множественные экзостозы обычно присутствуют в детстве. Тем не менее, у подавляющего большинства затронутых лиц клинические проявления проявляются к тому времени, когда они достигают подросткового возраста. [3] [6] Остеохондромы встречаются у 3% общей популяции и представляют собой 35% всех доброкачественных опухолей и 8% всех опухолей костей. Большинство этих опухолей являются одиночными ненаследственными поражениями , и примерно 15% остеохондром возникают как наследственные множественные экзостозы, предпочтительно известные как наследственные множественные остеохондромы (НМО). [4] [7]
Остеохондромы не являются результатом травмы, и точная причина остается неизвестной. Недавние исследования показали, что множественные остеохондромы являются аутосомно-доминантным наследственным заболеванием. Мутации зародышевой линии в генах EXT1 и EXT2, расположенных на хромосомах 8 и 11, были связаны с причиной заболевания. [8]
Выбор лечения остеохондромы — хирургическое удаление одиночного поражения или частичное иссечение нароста, когда симптомы вызывают ограничения движения или ущемление нервов и кровеносных сосудов. [4] [7] При наследственных множественных экзостозах показания к операции основаны на нескольких факторах, которые рассматриваются в совокупности, а именно: возраст пациента, расположение и количество опухолей, сопутствующая симптоматика, эстетические проблемы, семейный анамнез и лежащая в основе мутация гена. [1] [3] Для лечения наследственных множественных экзостозов использовались различные хирургические процедуры, такие как иссечение остеохондромы, удлинение кости, корректирующая остеотомия и гемиэпифизеодез. Иногда используется комбинация предыдущих процедур. [3] Показатели хирургического успеха в отношении заболевания и характеристик пациента весьма спорны. [3] Поскольку большинство исследований наследственных множественных экзостозов являются ретроспективными и имеют ограниченный размер выборки с отсутствующими данными, отсутствуют наилучшие доказательства для каждой из практикуемых в настоящее время хирургических процедур. [3]
Ограниченные нормальные функции и движения вызваны остеохондромами, растущими медленно и вовнутрь. Большинство остеохондром не имеют симптомов и обнаруживаются случайно. Каждый человек с остеохондромой может испытывать симптомы по-разному, и большую часть времени люди вообще не испытывают никаких симптомов. Некоторые из наиболее распространенных симптомов - это твердая неподвижная безболезненная пальпируемая масса, болезненность прилегающих мышц и давление или раздражение при интенсивных упражнениях. [5] Основные симптомы возникают, когда возникают осложнения, такие как переломы, деформация костей или механические проблемы с суставами. Если возникновение остеохондромы находится рядом с нервом или кровеносным сосудом, пораженная конечность может испытывать онемение, слабость, потерю пульса или изменение цвета. Также могут иметь место периодические изменения кровотока. Примерно 20% пациентов, испытывающих сдавление нерва, обычно признают сдавление сосудов, артериальный тромбоз , аневризму и псевдоаневризму . Образование псевдоаневризмы и венозный тромбоз приводят к хромоте , боли, острой ишемии и симптомам флебита . Если опухоль находится под сухожилием , она может вызывать боль при движении, вызывая ограничение подвижности сустава. Боль также может возникать из-за воспаления сумки, отека или перелома у основания ножки опухоли. Некоторые из клинических признаков и симптомов злокачественной остеохондромы — боль, отек и увеличение массы. [4]
Остеохондромы длинные и тонкие, с ножкой на ножке, часто принимающей форму цветной капусты. Хрящевая крышка покрыта фиброзным надхрящницей и продолжается надкостницей подлежащей кости. Хрящевая крышка имеет толщину менее 2 см, и толщина уменьшается с возрастом. Крышка толщиной более 2 см указывает на злокачественную трансформацию опухоли. Хрящевая крышка сливается с эпифизарной областью длинных костей, называемой спонгиозой. В спонгиозе хондроциты расположены в соответствии с эпифизарной пластинкой роста. Спонгиоза ножки продолжается подлежащей губчатой костью. Переломы внутри ножки вызывают фибробластическую пролиферацию и образование новой кости. Развитие сумки происходит над остеохондромой, которая прикреплена к надхрящнице крышки. Воспаление кости определяется стенкой сумки, выстланной синовиальной оболочкой . В результате пациенты могут годами испытывать отек и боль, связанные с местоположением и местом поражения, что указывает на механическую обструкцию, ущемление нерва, псевдоаневризму вышележащего сосуда, перелом ножки поражения или образование сумки над остеохондромой. [7] Гепарансульфат (HS) представляет собой гликозаминогликаны , которые участвуют в образовании протеогликанов . Биосинтез HS происходит в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме , где цепи гликозаминогликанов поддерживаются гликозилтрансферазами типа II, кодируемыми генами EXOSTOSIN EXT1 и EXT2 . Снижение уровня HS приводит к мутациям в EXT1 или EXT2, вызывающим аномалии скелета. [9] Основной механизм возникновения одиночных и множественных остеохондром связан с генетическими изменениями в генах EXT1 или EXT2, расположенных на хромосомах 8 и 11. Примерно 65% остеохондром возникают в локусах гена EXT1 на хромосоме 8, а 35% — в локусах гена EXT2 на хромосоме 11. Около 70–75% множественных остеохондром вызваны точечными мутациями, часто включающими делецию одного или нескольких аксонов, что обнаруживается в 10% всех наследственных случаев. Примерно в 10–15% всех случаев не обнаруживается никаких геномных изменений. Механизмом, лежащим в основе образования множественных остеохондром, являются крупные геномные делеции генов EXT1 и EXT2 . Выявленным механизмом, лежащим в основе одиночных остеохондром, являются гомозиготные делеции гена EXT1 . [6]Однако точная причина остеохондромы неизвестна. [5] Кроме того, молекулярная основа генетики и клинической изменчивости множественной остеохондромы, а также основные причины злокачественной трансформации и возникновения остеохондромы у пациентов с отрицательным результатом теста на остеохондрому (EXT) в настоящее время также неизвестны. [10]
Остеохондромы часто бессимптомны и могут не вызывать никакого дискомфорта. Их часто обнаруживают случайно, когда рентген делается по несвязанной причине. [11]
Тесты на остеохондрому также могут выявить такие заболевания, как вторичная периферическая хондросаркома и множественный остеохондроматоз . В целом, вторичная хондросаркома возникает на месте остеохондромы из-за увеличения толщины хрящевой крышки, что указывает на потенциальную злокачественную трансформацию. Симптомы множественного остеохондроматоза похожи на симптомы одиночной остеохондромы, но они часто более выражены. На месте опухоли могут возникать безболезненные шишки, а также могут возникать боли и другие неприятные ощущения, если оказывается давление на мягкие ткани, нервы или кровеносные сосуды. [4] [11] Дисплазия эпифизарной гемимелики (DEH) или болезнь Тревора и метахондроматоз (MC) считаются дифференциальной диагностикой как одиночных, так и наследственных остеохондром. DEH описывается как тип избыточного роста на одном или нескольких эпифизах. Подобно остеохондроме, DEH диагностируется до 15 лет, а рост поражений заканчивается в период полового созревания, когда пластины роста закрываются. Метахондроматоз — редкое заболевание, которое проявляет симптомы как множественных остеохондром, так и энхондром у детей и также наследуется по аутосомно-доминантному типу. [13]
Тип, содержащий жир, известен как остеолипохондрома ( остео , кость, липос , жир, + хондрос , хрящ, ома , опухоль). [14]
Остеохондромы являются доброкачественными образованиями и не влияют на продолжительность жизни. [13] Полное удаление остеохондромы является излечивающим, а рецидивы происходят, когда удаление опухоли неполное. Многочисленные рецидивы в хорошо удаленном поражении указывают на то, что оно может быть злокачественным. [4] Риск злокачественной трансформации имеет место у 1–5% людей. [13] Если возникают какие-либо симптомы раковой опухоли, то пациент должен быть обследован специалистом по костям. [11] Лечение не требуется для одиночных остеохондром, которые протекают бессимптомно. Лечение одиночной остеохондромы заключается в тщательном наблюдении с течением времени и регулярном проведении рентгенографии для отслеживания любых изменений в опухоли. [11] Если поражение вызывает боль при активности, защемлении нерва или сосуда или если рост кости полностью созрел и наличие большой хрящевой крышки заметно, то рекомендуется удалить опухоль хирургическим путем. [15] [16]
Остеохондромы имеют низкий уровень злокачественности (<1%), и резекция опухоли предлагается, если возникают такие симптомы, как боль, ограничение движения или ущемление нервов или сосудов. Резекция опухоли также имеет место, когда опухоль увеличивается в размерах и прогрессирует в сторону злокачественности. Во время хирургической резекции следует удалить все поражение вместе с хрящевой крышкой, чтобы свести к минимуму любые шансы рецидивов. [7] Хирургическое лечение становится единственным методом выбора, если имеют место такие распространенные осложнения, как переломы, симптомы периферических нервов, такие как парестезия , параплегия , малоберцовая невропатия и невропатия верхних конечностей. Профилактическая резекция предлагается, если поражение находится рядом с сосудом. [ необходима цитата ]
В зависимости от размера и расположения опухоли время, необходимое для возвращения к нормальной повседневной деятельности, варьируется от человека к человеку. Ограничение некоторых видов деятельности рекомендуется, если боль или дискомфорт сохраняются после хирургического удаления. [11]
Исследования, проведенные с использованием зебровой рыбы dackel (dak), показали, что у зебровой рыбы EXT2-/- хондроциты не проходят терминальную дифференциацию, а формирование кости не переходит от стадии преостеобластов к остеобластам. Вместо этого происходит аномальное отложение липидов и преждевременная дифференциация адипоцитов. Экспрессия xbp1 , главного регулятора остерикса , снижается, что позволяет предположить, что реакции развернутых белков могут играть роль в патогенезе множественной остеохондромы. Исследование пришло к выводу, что гепарансульфаты необходимы для терминальной дифференциации и формирования каркаса, необходимого для развития костей. По крайней мере одна копия гена EXT2 необходима для правильного развития костей и поддержания баланса между линиями костных и жировых клеток. Из-за гомозиготной потери функции EXT2 возникает дисбаланс между линиями хрящевых , костных и жировых клеток . Эти наблюдения у нулевых зебровых рыб указывают на дефекты опорно-двигательного аппарата, наблюдаемые у пациентов с множественной остеохондромой. В связи с результатами исследования дисбаланса костно-жировой ткани в модели рыбы-зебры будущие исследования должны рассмотреть состояние липидного состава у пациентов с множественной остеохондромой. [9] Исследования, проведенные с использованием методов секвенирования, выявили новую мутацию сдвига рамки считывания в домене гликозилтрансферазы (c.1457insG), расположенном в кодоне 486 экзона 6 гена EXT1 , которая вызывает множественные остеохондромы. Это исследование было проведено на двух пациентах с множественной остеохондромой (МО) китайского происхождения (одна семья), и результаты были подтверждены на четырех других членах той же семьи МО и 200 неродственных здоровых субъектах. Результаты мутаций были подтверждены с использованием двух различных методов секвенирования (Exome и Sanger). Результаты иммуногистохимии и множественного выравнивания последовательностей подтверждают, что причиной МО является мутация в гене EXT1 . Однако точный молекулярный механизм множественной остеохондромы остается неясным. Ген EXT1 кодирует резидентную в эндоплазматическом ретикулуме трансмембранную гликозилтрансферазу II типа, которая катализирует полимеризацию цепи сульфата гепарина в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Сульфат гепарина регулирует передачу сигнала во время дифференциации хондроцитов, оссификации и апоптоза. Нарушение синтеза сульфата гепарина приводит к быстрой дифференциации хондроцитов. На основании этих результатов будущие исследования должны прояснить лежащий в основе молекулярный механизм домена гликозилтрансферазы EXT1 и его участие в развитии множественных остеохондром. [8]Остеохондромы связаны с вторичными периферическими хондросаркомами, но патогенез злокачественной опухоли кости остается неизвестным. Исследования показали, что хондроциты с дисфункциональным EXT1 присутствуют в одиночных остеохондромах, но EXT1 функционирует в спорадических (одиночных) вторичных периферических хондросаркомах. Исследования показывают, что остеохондромы создают особую нишу, в которой клетки дикого типа смешиваются с функциональными клетками EXT . Затем эти функциональные клетки EXT подвергаются другим мутациям, которые приводят к вторичной периферической хондросаркоме, что указывает на участие альтернативного механизма патогенеза вторичной периферической хондросаркомы. Будущие исследования должны рассмотреть ген, который вызывает образование периферической хондросаркомы. Они также должны проиллюстрировать, что заставляет хондроциты, функциональные с EXT1 и EXT2 в остеохондроме, становиться более восприимчивыми к мутациям, ведущим к злокачественности. [6]