В эпигенетике парамутация — это взаимодействие двух аллелей в одном локусе , при котором один аллель вызывает наследуемое изменение в другом аллеле. [1] Изменение может быть в схеме метилирования ДНК или модификациях гистонов. [2] Аллель, вызывающий изменение, называется парамутагенным, в то время как аллель, который был эпигенетически изменен, называется парамутабельным. [1] Парамутабельный аллель может иметь измененные уровни экспрессии генов , которые могут продолжаться у потомков, унаследовавших этот аллель, даже если парамутагенный аллель может больше не присутствовать. [1] При правильном разведении парамутация может привести к появлению братьев и сестер с одинаковой генетической последовательностью, но с кардинально разными фенотипами . [3]
Хотя парамутация изучалась в первую очередь на кукурузе , она была описана и в ряде других систем, включая такие животные системы, как Drosophila melanogaster и мыши. [1] [4] Несмотря на широкое распространение, примеров этого явления немного, а его механизм до конца не изучен.
Первое описание того, что впоследствии стало называться парамутацией, было дано Уильямом Бейтсоном и Кэролайн Пелью в 1915 году, когда они описали «изгой» горох , который всегда передавал свой «изгой» фенотип своему потомству. [5] Однако первое формальное описание парамутации было дано Р. А. Бринком в Университете Висконсин-Мэдисон в 1950-х годах, который проводил свою работу на кукурузе ( Zea mays ). [5] Бринк заметил, что определенные слабо выраженные аллели локуса red1 (r1) в кукурузе, который кодирует фактор транскрипции , который придает зернам кукурузы красный пигмент , могут наследственно изменять определенные сильно выраженные аллели в более слабое состояние экспрессии . [1] Более слабое состояние экспрессии, принятое измененным аллелем, является наследуемым и может, в свою очередь, изменять состояние экспрессии других активных аллелей в процессе, называемом вторичной парамутацией. [1] Бринк показал, что влияние парамутагенного аллеля может сохраняться на протяжении многих поколений. [1]
Аллели, вызывающие наследственные изменения в аллелях, с которыми они вступают в контакт, называются парамутагенными, а аллели, измененные ими, называются парамутабельными. Аллели, которые не принимают участия в этом взаимодействии, называются нейтральными. При совместном присутствии в организме парамутабельный аллель преобразуется в парамутагенный аллель и сохраняет свою парамутагенность в последующих поколениях. Никакие изменения в последовательности ДНК не сопровождают эту трансформацию, но вместо этого эпигенетические модификации (например, метилирование ДНК) отличают парамутагенные аллели от парамутабельных. В большинстве случаев именно парамутабельный аллель транскрибируется в высокой степени, а парамутагенный аллель транскрибируется в малой степени или вообще не транскрибируется.
Первый описанный и наиболее подробно исследованный пример — локус r1 в кукурузе. Ген в этом локусе при активной транскрипции кодирует фактор транскрипции , который стимулирует выработку антоциана , что приводит к появлению зерен пурпурного цвета. Один аллель в этом локусе, называемый B', способен вызывать метилирование в другом аллеле, BI. Это метилирование приводит к снижению транскрипции и, как следствие, снижению выработки антоциана . Эти аллели не различаются по последовательности ДНК, но различаются по степени метилирования ДНК . Как и в других примерах парамутации, это изменение аллеля BI на аллель B' является стабильным и наследуемым. Другие, похожие примеры парамутации существуют в других локусах кукурузы , а также в других растениях, таких как модельная система Arabidopsis thaliana и трансгенные петунии . [6] [7] [8]
Парамутация также была зарегистрирована у таких животных, как плодовые мушки , C. elegans и мыши . [1] [4] [9]
Хотя конкретные механизмы, посредством которых происходит парамутация, различаются от организма к организму, все хорошо документированные случаи указывают на эпигенетическую модификацию и подавление РНК как на основной механизм парамутации. [1]
В случае локуса r1 в кукурузе метилирование ДНК области тандемных повторов вблизи кодирующей области гена характерно для парамутагенного аллеля B', и когда парамутабельный аллель BI становится парамутагенным, он также принимает тот же паттерн метилирования ДНК. [10] Для того чтобы это метилирование было успешно передано, требуется ряд генов, кодирующих РНК-зависимые РНК-полимеразы и другие компоненты путей РНК-сайленсинга , что предполагает, что парамутация опосредуется эндогенными путями РНК-сайленсинга. [ 1] Транскрипция коротких интерферирующих РНК из областей тандемных повторов подтверждает это. В животных системах, таких как Drosophila , piRNA также были вовлечены в опосредование парамутации. [4] В дополнение к характерным изменениям состояния метилирования ДНК , изменения в моделях модификации гистонов в метилированных областях ДНК и/или потребность в белках, модифицирующих гистоны, для опосредования парамутации также были отмечены во многих системах. [2] [9] Было высказано предположение, что эти модификации гистонов играют роль в поддержании парамутированного состояния. [2] Ранее упомянутая область тандемного повтора в локусе r1 также типична для других локусов, демонстрирующих парамутацию или парамутационно-подобные явления. [5]
Однако было отмечено, что невозможно объяснить все случаи и особенности парамутации с помощью того, что известно о транскрипционном подавлении, опосредованном РНК-интерференцией, что предполагает, что в этом процессе задействованы и другие пути и/или механизмы. [7]
Было высказано предположение, что в любой конкретной популяции относительно небольшое количество генов будет демонстрировать наблюдаемую парамутацию, поскольку высокая пенетрантность парамутагенных аллелей (например, B' в локусе r1 у кукурузы) приведет к фиксации либо парамутагенного, либо парамутабельного аллеля . [3] Однако парамутация в других локусах с парамутагенными аллелями с более низкой пенетрантностью может сохраняться, что, возможно, необходимо учитывать селекционерам растений . [3]
Поскольку существуют примеры парамутации или парамутационно-подобных явлений у таких животных, как плодовые мушки и мыши, было высказано предположение, что парамутация может объяснить возникновение некоторых заболеваний человека , которые демонстрируют неменделевские модели наследования . [11]