stringtranslate.com

Пенициллинсвязывающие белки

Ленточное представление атомной структуры пенициллинсвязывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2), изображение [1] , созданное с помощью PyMol .
PBP обычно катализируют поперечное сшивание бактериальной клеточной стенки, но их можно постоянно ингибировать пенициллином и другими β-лактамными антибиотиками. (NAM = N-ацетилмурамовая кислота; NAG = N-ацетилглюкозамин) [2]

Пенициллин-связывающие белки ( PBP ) представляют собой группу белков , которые характеризуются своим сродством и связыванием пенициллина . Они являются нормальным компонентом многих бактерий ; название просто отражает способ открытия белка. Все β-лактамные антибиотики (за исключением табтоксинин-β-лактама , который ингибирует глутаминсинтетазу ) связываются с PBP, которые необходимы для синтеза бактериальной клеточной стенки . PBP являются членами подгруппы ферментов, называемых транспептидазами . В частности, PBP представляют собой DD-транспептидазы .

Разнообразие

Существует большое количество PBP, обычно несколько в каждом организме, и они встречаются как в мембраносвязанных, так и в цитоплазматических белках. Например, Spratt (1977) сообщает, что шесть различных PBP обычно обнаруживаются во всех штаммах E. coli с молекулярной массой от 40 000 до 91 000. [3] Различные PBP встречаются в разном количестве на клетку и имеют различное сродство к пенициллину. PBP обычно разделяют на категории с высокой молекулярной массой (HMW) и с низкой молекулярной массой (LMW). [4] Белки, которые произошли от PBP, встречаются во многих высших организмах и включают белок LACTB млекопитающих . [5]

Функция

Все PBP участвуют в заключительных стадиях синтеза пептидогликана , который является основным компонентом клеточных стенок бактерий. Синтез бактериальной клеточной стенки необходим для роста, деления клеток (таким образом, размножения) и поддержания клеточной структуры бактерий. [2] Ингибирование PBP приводит к дефектам структуры клеточной стенки и нарушениям формы клеток, например, филаментации , псевдомногоклеточным формам, повреждениям, ведущим к образованию сферопластов , и возможной гибели и лизису клеток . [6]

Было показано, что PBP катализируют ряд реакций, участвующих в процессе синтеза поперечно-сшитого пептидогликана из липидных промежуточных продуктов и опосредуют удаление D - аланина из предшественника пептидогликана. Было показано, что очищенные ферменты катализируют следующие реакции: D -аланинкарбоксипептидаза, пептидогликантранспептидаза и пептидогликанэндопептидаза. Было показано, что у всех изученных бактерий ферменты катализируют более чем одну из вышеперечисленных реакций. [3] Фермент имеет N-концевой домен нечувствительной к пенициллину трансгликозилазы (участвующий в образовании линейных нитей гликанов) и C-концевой домен пенициллин-чувствительной транспептидазы (участвующий в сшивании пептидных субъединиц) и серин на конце. активный сайт консервативен у всех членов семейства PBP. [4]

Некоторые PBP с низкой молекулярной массой связываются с цитоскелетом MreB и следуют за его вращением вокруг клетки, ориентированно встраивая петипдогликан во время роста клеток. [7] Напротив, PBP с высокой молекулярной массой независимы от MreB и поддерживают целостность клеточной стенки путем обнаружения и устранения дефектов в пептидогликане. [8]

Антибиотики

PBP связываются с β-лактамными антибиотиками, поскольку по химической структуре они сходны с модульными фрагментами, образующими пептидогликан. [9] Когда они связываются с пенициллином, амидная связь β-лактама разрывается с образованием ковалентной связи с каталитическим остатком серина в активном сайте PBP. Это необратимая реакция, которая инактивирует фермент.

Было проведено большое количество исследований PBP из-за их роли в антибиотиках и устойчивости. Синтез бактериальной клеточной стенки и роль PBP в его синтезе являются очень хорошей мишенью для лекарств избирательной токсичности, поскольку метаболические пути и ферменты уникальны для бактерий. [10] Устойчивость к антибиотикам возникает за счет перепроизводства PBP и образования PBP, которые имеют низкое сродство к пенициллинам (среди других механизмов, таких как выработка лактамаз ). Эти эксперименты изменяют структуру PBP, добавляя в белок различные аминокислоты, что позволяет по-новому открыть, как лекарство взаимодействует с белком. Исследования PBP привели к открытию новых полусинтетических β-лактамов, в которых изменение боковых цепей исходной молекулы пенициллина увеличило сродство PBP к пенициллину и, таким образом, повысило эффективность воздействия на бактерии с развивающейся устойчивостью.

Наличие белка 2А, связывающего пенициллин (PBP2A), отвечает за устойчивость к антибиотикам , наблюдаемую у метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). [11]

β-лактамное кольцо представляет собой структуру, общую для всех β-лактамных антибиотиков. [12]

Другие изображения

Смотрите также

ПАСТА-домен

Рекомендации

  1. ^ Сэйнсбери С., Бёрд Л., Рао В., Шеперд С.М., Стюарт Д.И., Хантер В.Н., Оуэнс Р.Дж., Рен Дж. (январь 2011 г.). «Кристаллические структуры пенициллинсвязывающего белка 3 Pseudomonas aeruginosa: сравнение нативной и связанной с антибиотиком форм». Журнал молекулярной биологии . 405 (1): 173–84. дои : 10.1016/j.jmb.2010.10.024. ПМК  3025346 . ПМИД  20974151.
  2. ^ аб Миячиро М.М., Контрерас-Мартель С., Дессен А. (январь 2020 г.). «Пенициллинсвязывающие белки (PBPS) и комплексы удлинения бактериальных клеточных стенок». Макромолекулярные белковые комплексы II: строение и функции . Субклеточная биохимия. Том. 93. стр. 273–289. дои : 10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN 978-3-030-28150-2. PMID  31939154. S2CID  210814189.
  3. ^ аб Спратт Б.Г. (январь 1977 г.). «Свойства пенициллинсвязывающих белков Escherichia coli K12». Европейский журнал биохимии . 72 (2): 341–52. дои : 10.1111/j.1432-1033.1977.tb11258.x . ПМИД  319999.
  4. ^ Аб Басу Дж., Чаттопадхьяй Р., Кунду М., Чакрабарти П. (июль 1992 г.). «Очистка и частичная характеристика пенициллинсвязывающего белка из Mycobacterium smegmatis». Журнал бактериологии . 174 (14): 4829–32. дои : 10.1128/jb.174.14.4829-4832.1992. ПМК 206282 . ПМИД  1624470. 
  5. ^ Пейтсаро Н., Полианските З., Туимала Дж., Перн-Арес И., Лиобикас Дж., Шпеер О., Линдхольм Д., Томпсон Дж., Эрикссон О. (январь 2008 г.). «Эволюция семейства сериновых ферментов активного центра многоклеточных животных из пенициллин-связывающих белков: новый аспект бактериального наследия». Эволюционная биология BMC . 8:16 . дои : 10.1186/1471-2148-8-26 . ПМК 2266909 . ПМИД  18226203. 
  6. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как показатель механизма антибактериального действия». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. дои : 10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID  27392605. S2CID  2065821. Архивировано из оригинала 07 октября 2017 г. Проверено 1 мая 2020 г.
  7. ^ Дион, Майкл Ф.; Капур, Мринал; Сунь, Инцзе; Уилсон, Шон; Райан, Джоэл; Вигуру, Антуан; Теффелен, Свен ван; Ольденбург, Рудольф; Гарнер, Итан К. (13 мая 2019 г.). «Диаметр клеток Bacillus subtilis определяется противоположными действиями двух различных синтетических систем клеточной стенки». Природная микробиология . 4 (8): 1294–1305. дои : 10.1038/s41564-019-0439-0. ISSN  2058-5276. ПМК 6656618 . ПМИД  31086310. 
  8. ^ Вигуру, Антуан; Кордье, Батист; Аристов Андрей; Альварес, Лаура; Озбайкал, Гизем; Чейз, Тибо; Олдевуртель, Энно Райнер; Матондо, Мариетт; Кава, Фелипе; Бикард, Дэвид; ван Теффелен, Свен (06 января 2020 г.). «Белки, связывающие пенициллин класса А, не влияют на форму клеток, но восстанавливают дефекты клеточной стенки». электронная жизнь . 9 . Цзе Сяо (ред.): –51998. doi : 10.7554/eLife.51998 . ISSN  2050-084X. ПМК 7002073 . ПМИД  31904338. 
  9. ^ Нгуен-Дистеш М., Лей-Буй М., Гуйсен Дж.М. (октябрь 1982 г.). «Выделение мембраносвязанного 26 000-Mr пенициллин-связывающего белка штамма Streptomyces K15 в форме пенициллин-чувствительной D-аланил-D-аланин-расщепляющей транспептидазы». Биохимический журнал . 207 (1): 109–15. дои : 10.1042/bj2070109. ПМЦ 1153830 . ПМИД  7181854. 
  10. ^ Чемберс HF (март 1999 г.). «Резистентность, опосредованная пенициллин-связывающим белком, у пневмококков и стафилококков». Журнал инфекционных болезней . 179 (Приложение 2): С353-9. дои : 10.1086/513854 . ПМИД  10081507.
  11. ^ Убуката К., Ноногути Р., Мацухаши М., Конно М. (май 1989 г.). «Экспрессия и индуцируемость в Staphylococcus aureus гена mecA, который кодирует устойчивый к метициллину пенициллин-связывающий белок, специфичный для S. aureus». Журнал бактериологии . 171 (5): 2882–5. дои : 10.1128/jb.171.5.2882-2885.1989. ПМК 209980 . ПМИД  2708325. 
  12. ^ Пандей Н., Каселла М. (март 2020 г.). «Бета-лактамные антибиотики». СтатПерлс . PMID  31424895. Архивировано из оригинала 15 декабря 2020 г. Проверено 1 мая 2020 г.
  13. ^ Бардал С.К., Вехтер Дж.Э., Мартин Д.С. (январь 2011 г.). «Глава 18 – Инфекционные болезни». Прикладная фармакология : 233–291. doi : 10.1016/B978-1-4377-0310-8.00018-X. ISBN 9781437703108. Архивировано из оригинала 5 июля 2020 г. Проверено 1 мая 2020 г.