Устойчивость к противомикробным препаратам

Устойчивость к противомикробным препаратам ( УПП ) возникает, когда у микробов развиваются механизмы, защищающие их от воздействия противомикробных препаратов (препаратов, используемых для лечения инфекций). ^[2] У всех классов микробов может развиться устойчивость, когда лекарства перестают быть эффективными. У грибов развивается противогрибковая устойчивость, у вирусов — противовирусная устойчивость, у простейших — антипротозойная устойчивость, а у бактерий — устойчивость к антибиотикам . Вместе все это подпадает под понятие устойчивости к противомикробным препаратам. Микробы, устойчивые к нескольким противомикробным препаратам, называются мультирезистентными (МЛУ) и иногда называются супербактериями . ^[3] Хотя устойчивость к противомикробным препаратам является естественным процессом, она часто является результатом неправильного использования лекарств и борьбы с инфекциями. ^[4]^[5]

Устойчивость к антибиотикам — это основная разновидность УПП, которая относится конкретно к бактериям , которые становятся устойчивыми к антибиотикам . ^[2] Устойчивость бактерий может возникнуть естественным путем в результате генетической мутации или в результате приобретения устойчивости одним видом от другого. ^[6] Устойчивость может возникать спонтанно из-за случайных мутаций, но также возникает в результате распространения резистентных генов посредством горизонтального переноса генов . Однако расширенное использование антибиотиков, по-видимому, стимулирует отбор мутаций, которые могут сделать антибиотики неэффективными. ^[7] Устойчивость к противогрибковым препаратам — это подвид УПП, который конкретно применяется к грибам, которые стали устойчивыми к противогрибковым препаратам. Устойчивость к противогрибковым препаратам может возникнуть естественным путем, например, в результате генетической мутации или анеуплоидии . Длительное использование противогрибковых препаратов приводит к развитию противогрибковой резистентности посредством различных механизмов. ^[8]

Клинические состояния, вызванные инфекциями, вызванными микробами, содержащими АМР, ежегодно становятся причиной миллионов смертей. ^[9] В 2019 году во всем мире зарегистрировано около 1,27 миллиона случаев смерти от бактериальных УПП. ^[10] Инфекции, вызванные резистентными микробами, лечить труднее, требуются более высокие дозы противомикробных препаратов, более дорогие антибиотики или альтернативные лекарства , которые могут оказаться более токсичными . Эти подходы также могут стоить дороже. ^[4]^[5]

Профилактика злоупотребления антибиотиками , которое может привести к развитию устойчивости к антибиотикам, включает прием антибиотиков только по назначению. ^[11]^[12] Антибиотики узкого спектра действия предпочтительнее антибиотиков широкого спектра действия , когда это возможно, поскольку эффективное и точное воздействие на конкретные организмы с меньшей вероятностью вызовет резистентность, а также побочные эффекты. ^[13]^[14]^[15] Для людей, которые принимают эти лекарства дома, крайне важно просвещать их о правильном использовании. Медицинские работники могут свести к минимуму распространение резистентных инфекций, соблюдая надлежащие санитарные и гигиенические меры , включая мытье рук и дезинфекцию между пациентами, и должны поощрять к этому пациентов, посетителей и членов семьи. ^[16]

Рост лекарственной устойчивости вызван главным образом применением противомикробных препаратов у людей и других животных, а также распространением резистентных штаммов между ними. ^[11] Растущая резистентность также связана с выбросами недостаточно очищенных сточных вод фармацевтической промышленности, особенно в странах, где производятся лекарства в больших объемах. ^[17] Антибиотики усиливают селективное давление в бактериальных популяциях, убивая уязвимые бактерии; это увеличивает процент устойчивых бактерий, которые продолжают расти. Даже при очень низких уровнях антибиотика устойчивые бактерии могут иметь преимущество в росте и расти быстрее, чем уязвимые бактерии. ^[18] Аналогичным образом, использование противогрибковых препаратов в сельском хозяйстве увеличивает селективное давление на популяции грибов, что провоцирует появление противогрибковой резистентности. ^[8] Поскольку устойчивость к противомикробным препаратам становится все более распространенной, возрастает потребность в альтернативных методах лечения. Раздавались призывы к новым противомикробным методам лечения, но разработка новых лекарств, которые могли бы привести к улучшению исследовательского процесса, очень мала. ^[19]

Устойчивость к противомикробным препаратам растет во всем мире из-за увеличения числа назначений и отпуска антибиотиков в развивающихся странах . ^[20] По оценкам, ежегодно в результате этого заболевания умирает от 700 000 до нескольких миллионов человек, и оно продолжает представлять собой серьезную угрозу общественному здравоохранению во всем мире. ^[21]^[22]^[23] Каждый год в Соединенных Штатах по меньшей мере 2,8 миллиона человек заражаются бактериями, устойчивыми к антибиотикам, и по меньшей мере 35 000 человек умирают, а 55 миллиардов долларов США тратится на увеличение расходов на здравоохранение и потерю производительности. . ^[24]^[25] По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году от УПП может умереть 350 миллионов человек. ^[26] К тому времени ежегодное число смертей составит 10 миллионов, согласно отчету Организации Объединенных Наций . ^[27]

Публично звучат призывы к глобальным коллективным действиям по устранению этой угрозы, включая предложения о международных договорах по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. ^[28] Бремя всемирной устойчивости к антибиотикам полностью не выявлено, но в большей степени страдают страны с низким и средним уровнем дохода и более слабыми системами здравоохранения, при этом уровень смертности является самым высоким в странах Африки к югу от Сахары . ^[10]^[12] Во время пандемии COVID-19 приоритеты изменились: меры по борьбе с замедлением устойчивости к противомикробным препаратам были связаны с тем, что ученые и правительства стали уделять больше внимания исследованиям SARS-CoV-2 . ^[29]^[30] В то же время во время пандемии возросла угроза УПП. ^[31]

Определение

Диаграмма, показывающая разницу между нерезистентными бактериями и бактериями, устойчивыми к лекарствам. Нерезистентные бактерии размножаются, а при лечении препаратом бактерии погибают. Бактерии, устойчивые к лекарствам, также размножаются, но после лечения лекарствами бактерии продолжают распространяться. ^[32]

ВОЗ определяет устойчивость к противомикробным препаратам как устойчивость микроорганизма к противомикробному препарату , который когда-то был способен лечить инфекцию , вызываемую этим микроорганизмом. ^[2] Человек не может стать устойчивым к антибиотикам. Резистентность — это свойство микроба, а не человека или другого организма, инфицированного микробом. ^[33] У всех типов микробов может развиться устойчивость к лекарствам. Таким образом, существует устойчивость к антибиотикам, противогрибковым, противовирусным и противопаразитарным препаратам. ^[4]^[5]

Устойчивость к антибиотикам представляет собой разновидность устойчивости к противомикробным препаратам. Эта более специфическая устойчивость связана с бактериями и, таким образом, подразделяется на две дополнительные подгруппы: микробиологическую и клиническую. Микробиологическая устойчивость является наиболее распространенной и возникает из-за мутированных или наследственных генов, которые позволяют бактериям противостоять механизму уничтожения микроба, связанному с определенными антибиотиками. Клиническая устойчивость проявляется в неэффективности многих терапевтических методов, когда бактерии, которые обычно чувствительны к лечению, становятся устойчивыми после выживания в результате лечения. В обоих случаях приобретенной устойчивости бактерии могут передать генетический катализатор устойчивости посредством горизонтального переноса генов: конъюгации, трансдукции или трансформации. Это позволяет резистентности распространяться среди одних и тех же видов патогенов или даже схожих бактериальных патогенов. ^[34]

Обзор

В докладе ВОЗ, опубликованном в апреле 2014 года, говорится: «Эта серьезная угроза больше не является прогнозом на будущее, она происходит прямо сейчас в каждом регионе мира и потенциально может затронуть любого человека, любого возраста и в любой стране. Устойчивость к антибиотикам — когда бактерии изменяются и антибиотики перестают действовать на людей, нуждающихся в них для лечения инфекций, это становится серьезной угрозой для общественного здравоохранения». ^[35]

Число смертей, связанных с УПП, в 2019 году составило 1,27 миллиона человек в мире. В том же году УПП, возможно, способствовала 5 миллионам смертей, и каждый пятый человек, умерший из-за УПП, был ребенком в возрасте до пяти лет. ^[36]

В 2018 году ВОЗ признала устойчивость к антибиотикам одной из крупнейших угроз глобальному здоровью, продовольственной безопасности и развитию. ^[37] Смертность от УПП варьируется в зависимости от региона:

Европейский центр профилактики и контроля заболеваний подсчитал, что в 2015 году в ЕС и Европейской экономической зоне было зарегистрировано 671 689 инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями, что привело к 33 110 смертельным случаям. Большинство из них были приобретены в медицинских учреждениях. ^[38]^[39] В 2019 году от УПП умерло 133 000 человек. ^[40]

Причины

Устойчивость к противомикробным препаратам в основном вызвана чрезмерным/неправильным применением противомикробных препаратов. Это приводит к тому, что микробы либо развивают защиту от лекарств, используемых для их лечения, либо определенные штаммы микробов, обладающие естественной устойчивостью к противомикробным препаратам, становятся гораздо более распространенными, чем те, которые легко победить с помощью лекарств. ^[41] Несмотря на то, что устойчивость к противомикробным препаратам действительно возникает естественным образом с течением времени, использование противомикробных агентов в различных условиях как в сфере здравоохранения, так и за ее пределами привело к тому, что устойчивость к противомикробным препаратам становится все более распространенной. ^[42]

Хотя у многих микробов со временем развивается устойчивость к антибиотикам, в результате естественной мутации, чрезмерное и неправильное назначение антибиотиков усугубило проблему. Вполне возможно, что 1 из 3 выписанных рецептов на антибиотики окажется ненужным. ^[43] Ежегодно выписывается около 154 миллионов рецептов на антибиотики. Из них до 46 миллионов являются ненужными или несоответствующими состоянию пациента. ^[43] Микробы могут естественным образом развивать устойчивость посредством генетических мутаций, которые происходят во время деления клеток, и хотя случайные мутации редки, многие микробы размножаются часто и быстро, увеличивая шансы членов популяции приобрести мутацию, которая увеличивает устойчивость. ^[44] Многие люди прекращают прием антибиотиков, когда начинают чувствовать себя лучше. В этом случае вполне возможно, что в организме все еще остаются микробы, менее восприимчивые к лечению. Если эти микробы смогут продолжать размножаться, это может привести к заражению бактериями, которые менее восприимчивы или даже устойчивы к антибиотику. ^[44]

Естественное явление

Устойчивость к противомикробным препаратам может развиваться естественным путем из-за продолжающегося воздействия противомикробных препаратов. Естественный отбор означает, что организмы, способные адаптироваться к окружающей среде, выживают и продолжают производить потомство. ^[45] В результате типы микроорганизмов, которые способны выживать с течением времени при продолжающемся воздействии определенных противомикробных агентов, естественным образом станут более распространенными в окружающей среде, а микроорганизмы, не обладающие такой устойчивостью, устареют. ^[42]

Некоторые современные формы устойчивости к противомикробным препаратам также развились естественным путем до начала использования противомикробных препаратов в клинических целях у человека. Например, устойчивость к метициллину развилась как возбудитель у ежей, возможно, как коэволюционная адаптация возбудителя к ежам, инфицированным дерматофитами, которые естественным образом продуцируют антибиотики. ^[46] Кроме того, многие почвенные грибы и бактерии являются естественными конкурентами, а оригинальный антибиотик пенициллин , открытый Александром Флемингом, быстро утратил клиническую эффективность при лечении человека и, тем более, ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время используются в клинической практике. ^{[ нужна цитата ]}

Устойчивость к противомикробным препаратам может быть приобретена у других микробов путем замены генов в процессе, называемом горизонтальным переносом генов . Это означает, что как только ген устойчивости к антибиотику появляется в микробном сообществе, он может затем распространиться на другие микробы в сообществе, потенциально переходя от микроба, не вызывающего болезни, к микробу, вызывающему болезнь. Этот процесс в значительной степени обусловлен процессами естественного отбора , которые происходят во время применения или неправильного применения антибиотиков. ^[47]

Со временем большинство присутствующих штаммов бактерий и инфекций станут устойчивыми к противомикробному агенту, используемому для их лечения, что сделает этот агент теперь неэффективным для победы над большинством микробов. С увеличением использования противомикробных препаратов этот естественный процесс ускоряется. ^[48]

Самолечение

В 89% стран антибиотики может назначать только врач и продавать в аптеке. ^[49] Самолечение потребителями определяется как «прием лекарств по собственной инициативе или по предложению другого лица, не являющегося сертифицированным медицинским работником», и считается одной из основных причин развития устойчивость к противомикробным препаратам. ^[50] Самолечение антибиотиками – неподходящий способ их применения, но обычная практика в странах с ограниченными ресурсами. Такая практика подвергает людей риску заражения бактериями, у которых развилась устойчивость к противомикробным препаратам. ^[51] Многие люди прибегают к этому по необходимости, когда доступ к врачу недоступен из-за карантина и закрытия клиник общей практики, или когда у пациентов ограниченное количество времени или денег для посещения врача, назначившего лечение. ^[52] Такой расширенный доступ делает получение противомикробных препаратов чрезвычайно простым, примером может служить Индия, где в штате Пенджаб 73% населения прибегают к лечению незначительных проблем со здоровьем и хронических заболеваний путем самолечения. ^[50]

Уровень самолечения выше за пределами больниц, и это связано с более широким использованием антибиотиков, при этом большинство антибиотиков используется на уровне местного сообщества, а не в больницах. Распространенность самолечения в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) колеблется от 8,1% до очень высокой – 93%. Доступность, ценовая доступность и условия медицинских учреждений, а также поведение, связанное с обращением за медицинской помощью, являются факторами, влияющими на самолечение в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC). ^[51] Двумя важными проблемами самолечения являются недостаточная осведомленность общественности, во-первых, об опасных эффектах некоторых противомикробных препаратов (например, ципрофлоксацина , который может вызвать тендинит , разрыв сухожилия и расслоение аорты ) ^[53]^[54] и , во-вторых, широкая микробная резистентность и когда обращаться за медицинской помощью, если инфекция не проходит. Чтобы определить знания общественности и предвзятые представления об устойчивости к антибиотикам, был проведен анализ 3537 статей, опубликованных в Европе, Азии и Северной Америке. Из 55 225 человек, опрошенных в статьях, 70% ранее слышали об устойчивости к антибиотикам, но 88% из них считали, что это связано с каким-то типом физических изменений в человеческом организме. ^[50] Учитывая, что так много людей во всем мире способны заниматься самолечением с помощью антибиотиков, а подавляющее большинство не знает, что такое устойчивость к противомикробным препаратам, рост устойчивости к противомикробным препаратам и ее глобальные негативные последствия становятся гораздо более вероятными. ^{[ нужна цитата ]}

Клиническое злоупотребление

Клиническое злоупотребление медицинскими работниками является еще одним фактором, способствующим повышению устойчивости к противомикробным препаратам. Исследования, проведенные в США, показывают, что показания к лечению антибиотиками, выбор используемого препарата и продолжительность терапии были неправильными почти в 50% изученных случаев. ^[55] В 2010 и 2011 годах около трети назначений антибиотиков в амбулаторных условиях в США не были необходимыми. ^[56] Другое исследование, проведенное в отделении интенсивной терапии крупной больницы во Франции, показало, что от 30% до 60% назначенных антибиотиков были ненужными. ^[55] Такое ненадлежащее использование противомикробных препаратов способствует развитию устойчивости к противомикробным препаратам, поддерживая бактерии в развитии генетических изменений, которые приводят к устойчивости. ^[57]

По данным исследования, проведенного в США и направленного на оценку отношения врачей и знаний об устойчивости к противомикробным препаратам в амбулаторных условиях, только 63% опрошенных сообщили об устойчивости к антибиотикам как о проблеме в своей местной практике, а 23% сообщили об агрессивном назначении антибиотиков как о проблеме. необходимо, чтобы избежать неспособности обеспечить адекватный уход. ^[58] Это демонстрирует, как большинство врачей недооценивают влияние, которое их собственные привычки назначать лекарства на устойчивость к противомикробным препаратам в целом. Это также подтверждает, что некоторые врачи могут проявлять чрезмерную осторожность и назначать антибиотики как по медицинским, так и по юридическим причинам, даже если клинические показания к применению этих препаратов не всегда подтверждаются. Это может привести к ненужному использованию противомикробных препаратов, и эта ситуация могла ухудшиться во время пандемии COVID-19 . ^[59]^[60]

Исследования показали, что распространенные заблуждения об эффективности и необходимости антибиотиков для лечения распространенных легких заболеваний способствуют их чрезмерному использованию. ^[61]^[62]

Пандемии, дезинфицирующие средства и системы здравоохранения

Увеличение использования антибиотиков во время первых волн пандемии COVID-19 может усугубить эту глобальную проблему здравоохранения . ^[63]^[64] Более того, пандемическое бремя некоторых систем здравоохранения может способствовать развитию инфекций, устойчивых к антибиотикам. ^[65] С другой стороны, «улучшение гигиены рук, сокращение международных поездок и сокращение плановых больничных процедур могли в краткосрочной перспективе снизить отбор и распространение возбудителей УПП» во время пандемии COVID-19. ^[66] Использование дезинфицирующих средств , таких как дезинфицирующие средства для рук на спиртовой основе и антисептические средства для мытья рук, также может потенциально повысить устойчивость к противомикробным препаратам. ^[67] Широкое использование дезинфицирующих средств может привести к мутациям, вызывающим устойчивость к противомикробным препаратам. ^[68]

Загрязнение окружающей среды

Неочищенные сточные воды фармацевтических производств, ^[69] больниц и клиник, а также ненадлежащая утилизация неиспользованных или просроченных лекарств могут подвергнуть микробы в окружающей среде воздействию антибиотиков и спровоцировать развитие резистентности. ^{[ нужна цитата ]}

Производство продуктов питания

Домашний скот

Инфографика CDC о том, как устойчивость к антибиотикам распространяется среди сельскохозяйственных животных

Кризис устойчивости к противомикробным препаратам распространяется и на пищевую промышленность, особенно на животных, производящих продукты питания. Учитывая постоянно растущую численность населения, существует постоянная необходимость повышения производительности во многих секторах сельского хозяйства, включая производство мяса как источника белка. ^[70] Антибиотики скармливают домашнему скоту в качестве добавки для роста и в качестве профилактической меры для снижения вероятности инфекций. ^[71]

Это может привести к попаданию устойчивых бактериальных штаммов в пищу, которую едят люди, что может привести к потенциально смертельной передаче заболевания. Хотя практика использования антибиотиков в качестве стимуляторов роста действительно приводит к повышению урожайности и мясных продуктов, это серьезная проблема, и ее необходимо уменьшить, чтобы предотвратить устойчивость к противомикробным препаратам. ^[72] Хотя доказательства, связывающие использование противомикробных препаратов у домашнего скота с устойчивостью к противомикробным препаратам, ограничены, Консультативная группа Всемирной организации здравоохранения по комплексному надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам настоятельно рекомендовала сократить использование важных с медицинской точки зрения противомикробных препаратов у домашнего скота. Кроме того, Консультативная группа заявила, что такие противомикробные препараты должны быть категорически запрещены как для стимулирования роста, так и для профилактики заболеваний у животных, производящих пищевые продукты. ^[73]

Путем картирования потребления противомикробных препаратов в животноводстве во всем мире было предсказано, что к 2030 году в 228 странах потребление антибиотиков в животноводстве вырастет на 67%. В некоторых странах, таких как Бразилия, Россия, Индия, Китай и Южная Африка, этот показатель составляет 67%. предсказал, что произойдет увеличение на 99%. ^[48] Несколько стран ограничили использование антибиотиков в животноводстве, включая Канаду, Китай, Японию и США. Эти ограничения иногда связаны со снижением распространенности резистентности к противомикробным препаратам у людей. ^[73]

Пестициды

Большинство пестицидов защищают сельскохозяйственные культуры от насекомых и растений, но в некоторых случаях противомикробные пестициды используются для защиты от различных микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы, грибы, водоросли и простейшие. Чрезмерное использование многих пестицидов в целях повышения урожайности сельскохозяйственных культур привело к тому, что многие из этих микробов приобрели толерантность к этим противомикробным агентам. В настоящее время в Агентстве по охране окружающей среды США (EPA) зарегистрировано и продано на рынок более 4000 противомикробных пестицидов, что свидетельствует о широком использовании этих агентов. ^[74] Подсчитано, что на каждый прием пищи человек потребляет 0,3 г пестицидов, поскольку 90% всех пестицидов используются в сельском хозяйстве. Большинство этих продуктов используются для защиты от распространения инфекционных заболеваний и, как мы надеемся, для защиты здоровья населения. Но, по оценкам, из большого количества используемых пестицидов менее 0,1% этих противомикробных агентов действительно достигают своих целей. В результате более 99% всех используемых пестицидов загрязняют другие ресурсы. ^[75] В почве, воздухе и воде эти противомикробные агенты способны распространяться, вступая в контакт с большим количеством микроорганизмов и приводя к тому, что у этих микробов развиваются механизмы толерантности и дальнейшей устойчивости к пестицидам. Использование противогрибковых азоловых пестицидов, вызывающих устойчивость к азолам в окружающей среде, было связано со случаями устойчивости к азолу в клинических условиях. ^[76] С теми же проблемами сталкиваются новые классы противогрибковых средств (например, оротомиды ), которые снова используются как в клинике, так и в сельском хозяйстве. ^[77]

Перенос генов от древних микроорганизмов

Вечная мерзлота — это термин, используемый для обозначения любой почвы, которая оставалась замороженной в течение двух и более лет, при этом самые старые известные примеры непрерывно замерзали около 700 000 лет. ^[79] В последние десятилетия вечная мерзлота быстро тает из-за изменения климата . ^[80]^{: 1237} Холод сохраняет любые органические вещества внутри вечной мерзлоты, и микроорганизмы могут возобновить свои жизненные функции после ее таяния. В то время как некоторые распространенные патогены , такие как грипп , оспа или бактерии, связанные с пневмонией , не смогли выжить при преднамеренных попытках их возродить, ^[81] более адаптированные к холоду микроорганизмы, такие как сибирская язва или несколько древних вирусов растений и амеб , успешно пережили длительную оттепель. . ^[82]^[83]^[84]^[85]^[86]

Некоторые ученые утверждают, что неспособность известных возбудителей инфекционных заболеваний выживать при замораживании и оттаивании делает эту угрозу маловероятной. Вместо этого высказывались предположения, что когда современные патогенные бактерии взаимодействуют с древними, они могут посредством горизонтального переноса генов перенять генетические последовательности , связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам, что усугубляет и без того сложную проблему. ^[87] Антибиотики, к которым бактерии вечной мерзлоты проявили хотя бы некоторую устойчивость, включают хлорамфеникол , стрептомицин , канамицин , гентамицин , тетрациклин , спектиномицин и неомицин . ^[88] Однако другие исследования показывают, что уровень резистентности древних бактерий к современным антибиотикам остается ниже, чем у современных бактерий из активного слоя талой почвы над ними, ^[78] что может означать, что этот риск «не больше», чем от любая другая почва. ^[89]

Профилактика

Все чаще звучат публичные призывы к глобальным коллективным действиям по устранению этой угрозы, включая предложение о заключении международного договора по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. Дальнейшая детализация и внимание по-прежнему необходимы для того, чтобы распознать и измерить тенденции сопротивления на международном уровне; была предложена идея глобальной системы отслеживания, но ее реализация еще не произошла. Система такого рода обеспечит понимание областей с высокой устойчивостью, а также информацию, необходимую для оценки программ, внедрения вмешательств и других изменений, внесенных для борьбы или обращения вспять устойчивости к антибиотикам. ^[90]^[91]

Продолжительность лечения противомикробными препаратами

Отсрочка или сведение к минимуму использования антибиотиков при определенных состояниях может помочь безопасно сократить их использование. ^[92] Продолжительность противомикробного лечения должна зависеть от инфекции и других проблем со здоровьем, которые могут возникнуть у человека. ^[13] Для многих инфекций после улучшения состояния человека мало доказательств того, что прекращение лечения вызывает усиление резистентности. ^[13] Поэтому некоторые считают, что в некоторых случаях ранняя остановка может быть разумной. ^[13] Однако другие инфекции требуют длительных курсов независимо от того, чувствует ли человек себя лучше. ^[13]

Отсрочка назначения антибиотиков при таких заболеваниях, как боль в горле и средний отит, может не отличаться по частоте осложнений по сравнению, например, с немедленным назначением антибиотиков. ^[92] При лечении инфекций дыхательных путей необходимо клиническое заключение относительно соответствующего лечения (отсроченное или немедленное применение антибиотиков). ^[92]

Мониторинг и картирование

Существует множество национальных и международных программ мониторинга угроз, связанных с лекарственной устойчивостью, включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивый к ванкомицину S. aureus (VRSA), бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), продуцирующие Enterobacterales , устойчивый к ванкомицину Enterococcus ( VRE) и Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью (MRAB). ^[93]

ResistanceOpen — это глобальная онлайн-карта устойчивости к противомикробным препаратам, разработанная HealthMap , которая отображает агрегированные данные об устойчивости к противомикробным препаратам из общедоступных и предоставленных пользователем данных. ^[94]^[95] На веб-сайте могут отображаться данные в радиусе 25 миль (40 км) от определенного местоположения. Пользователи могут отправлять данные антибиотикограмм для отдельных больниц или лабораторий. Европейские данные взяты из EARS-Net (Европейской сети по надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам), входящей в состав ECDC . ResistanceMap — это веб-сайт Центра динамики, экономики и политики заболеваний , на котором представлены данные об устойчивости к противомикробным препаратам на глобальном уровне. ^[96]

Для сравнения: национальные и международные программы мониторинга устойчивости к противогрибковым препаратам отсутствуют. ^[8]

Ограничение применения противомикробных препаратов у людей

Программы управления противомикробными препаратами оказываются полезными для снижения уровня устойчивости к противомикробным препаратам. ^[97] Программа управления противомикробными препаратами также предоставит фармацевтам знания, позволяющие информировать пациентов о том, что антибиотики не действуют, например, на вирус. ^[98]

Чрезмерное использование противомикробных препаратов стало одним из основных факторов, способствующих развитию устойчивости к противомикробным препаратам. С самого начала антимикробной эры противомикробные препараты использовались для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний. ^[99] Чрезмерное использование противомикробных препаратов стало основной причиной повышения уровня устойчивости к противомикробным препаратам. Основная проблема заключается в том, что врачи готовы прописывать противомикробные препараты плохо информированным людям, которые считают, что противомикробные препараты могут вылечить почти все болезни, включая вирусные инфекции, такие как простуда. Анализ рецептов на лекарства показал, что 36% людей с простудой или инфекцией верхних дыхательных путей (как правило, вирусной природы) получали рецепты на антибиотики. ^[100] Эти рецепты не привели ни к чему иному, как к увеличению риска дальнейшей эволюции бактерий, устойчивых к антибиотикам. ^[101] Использование противомикробных препаратов без рецепта является еще одной движущей силой, ведущей к чрезмерному использованию антибиотиков для самостоятельного лечения таких заболеваний, как простуда, кашель, лихорадка и дизентерия, что приводит к эпидемии устойчивости к антибиотикам в таких странах, как Бангладеш, рискуя ее распространением по всему миру. глобус. ^[102] Введение строгого контроля использования антибиотиков в амбулаторных условиях с целью сокращения случаев ненадлежащего назначения антибиотиков может снизить возникающую бактериальную резистентность. ^[103]

Руководство ВОЗ AWaRe (Доступ, наблюдение, резерв) и книга по антибиотикам были представлены для руководства по выбору антибиотиков для лечения 30 наиболее распространенных инфекций у взрослых и детей, чтобы сократить количество ненадлежащих назначений в первичной медико-санитарной помощи и больницах. Предпочтительны антибиотики узкого спектра действия из-за их более низкого потенциала резистентности, а антибиотики широкого спектра рекомендуются только людям с более тяжелыми симптомами. Некоторые антибиотики с большей вероятностью вызывают резистентность, поэтому в книге AWaRe они сохранены в качестве резервных антибиотиков. ^[15]

Различные диагностические стратегии использовались для предотвращения чрезмерного использования противогрибковой терапии в клинике, что доказало безопасную альтернативу эмпирической противогрибковой терапии и, таким образом, послужило основой для схем противогрибкового управления. ^[104]

На уровне больницы

Группы по управлению противомикробными препаратами в больницах поощряют оптимальное использование противомикробных препаратов. ^[105] Цели рационального использования противомикробных препаратов – помочь практикующим врачам выбрать правильный препарат в правильной дозе и длительности терапии, предотвращая при этом неправильное использование и сводя к минимуму развитие резистентности. Вмешательства по управлению могут сократить продолжительность пребывания в среднем чуть более чем на 1 день, не увеличивая при этом риск смерти. ^[106]

На уровне первичной медицинской помощи

Учитывая объем медицинской помощи, оказываемой в первичной медико-санитарной помощи (общая практика), недавние стратегии были направлены на сокращение ненужного назначения противомикробных препаратов в этой сфере. Было показано, что простые меры, такие как письменное разъяснение случаев, когда прием антибиотиков не требуется, например, при распространенных инфекциях верхних дыхательных путей, позволяют сократить количество назначений антибиотиков. ^[107] Также доступны различные инструменты, которые помогут специалистам решить, необходимо ли назначать противомикробные препараты.

Ожидания родителей, вызванные беспокойством за здоровье своих детей, могут влиять на то, как часто детям назначают антибиотики. Родители часто полагаются на своего врача за советом и утешением. Однако отсутствие информации на простом языке и отсутствие достаточного времени для консультаций отрицательно влияют на эти отношения. Фактически родители в своих ожиданиях часто полагаются на прошлый опыт, а не на заверения врача. Достаточное время для консультаций и информация простым языком могут помочь родителям принять обоснованные решения и избежать ненужного использования антибиотиков. ^[108]

Врач, назначающий лекарство, должен строго соблюдать пять прав при назначении лекарства: правильному пациенту, правильному лекарству, правильной дозе, правильному пути введения и правильному времени. ^[109] Перед лечением, если это указано, следует взять микробиологические образцы для посева и тестирования на чувствительность, а лечение может быть изменено на основании отчета о чувствительности. ^[16]^[110]

Работники здравоохранения и фармацевты могут помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам путем: усиления профилактики инфекций и борьбы с ними; назначение и отпуск антибиотиков только тогда, когда они действительно необходимы; назначение и отпуск подходящего антибиотика(ов) для лечения заболевания. ^[35]

На индивидуальном уровне

Люди могут помочь справиться с резистентностью, используя антибиотики только по назначению врача; полностью выписать рецепт, никогда не делиться антибиотиками с другими и не использовать остатки рецептов. ^[35]

Примеры стран

В Нидерландах самый низкий уровень назначения антибиотиков в ОЭСР : в 2011 году он составлял 11,4 установленных суточных доз (УСД) на 1000 человек в день. Установленная суточная доза (УСД) является статистическим показателем потребления лекарств, определяемым Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). ^[111]
В Германии и Швеции также наблюдается более низкий уровень выписывания рецептов, при этом в Швеции этот показатель снижается с 2007 года.
В Греции , Франции и Бельгии наблюдается высокий уровень назначения антибиотиков, превышающих 28 DDD. ^[112]

Вода, санитария, гигиена

Борьба с инфекционными заболеваниями посредством улучшения инфраструктуры водоснабжения, санитарии и гигиены (ВСГ) должна быть включена в программу борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (УПП). «Межведомственная координационная группа по антимикробной резистентности» заявила в 2018 году, что «распространение патогенов через небезопасную воду приводит к высокому бремени желудочно-кишечных заболеваний, что еще больше увеличивает потребность в лечении антибиотиками». ^[113] Это особенно проблема в развивающихся странах , где распространение инфекционных заболеваний, вызванное неадекватными стандартами WASH, является основным фактором спроса на антибиотики. ^[114] Рост использования антибиотиков вместе с постоянными уровнями инфекционных заболеваний привели к опасному циклу, в котором зависимость от противомикробных препаратов возрастает, а эффективность лекарств снижается. ^[114] Правильное использование инфраструктуры водоснабжения, санитарии и гигиены (WASH) может привести к снижению на 47–72 процентов случаев диареи, лечившихся антибиотиками, в зависимости от типа вмешательства и его эффективности. ^[114] Сокращение бремени диарейных заболеваний за счет улучшения инфраструктуры приведет к значительному снижению числа случаев диареи, получающих лечение антибиотиками. По оценкам, к 2030 году это число будет варьироваться от 5 миллионов в Бразилии до 590 миллионов в Индии. ^[114] Тесная связь между ростом потребления и устойчивостью указывает на то, что это напрямую смягчит ускоряющееся распространение УПП. ^[114] Санитария и водоснабжение для всех к 2030 году – это цель номер 6 Целей устойчивого развития . ^[115]

Более строгое соблюдение правил мытья рук персоналом больницы приводит к снижению уровня резистентных микроорганизмов. ^[116]

Инфраструктура водоснабжения и канализации в медицинских учреждениях дает значительные сопутствующие выгоды для борьбы с УПП, поэтому инвестиции следует увеличить. ^[113] Есть много возможностей для улучшения: по оценкам ВОЗ и ЮНИСЕФ в 2015 году, в 38% медицинских учреждений во всем мире не было источника воды, почти 19% не имели туалетов, а 35% не имели воды, мыла или спиртосодержащих рук. натереть для мытья рук. ^[117]

Очистка промышленных сточных вод

Производителям противомикробных препаратов необходимо улучшить очистку сточных вод (путем использования процессов очистки промышленных сточных вод ), чтобы сократить выбросы остатков в окружающую среду. ^[113]

Ограничение использования противомикробных препаратов в животноводстве и сельском хозяйстве

Установлено, что применение антибиотиков в животноводстве может вызывать у бактерий, обнаруженных у пищевых животных, резистентность к УПП к вводимым антибиотикам (инъекционно или с помощью лечебных кормов). ^[118] По этой причине в этой практике используются только те противомикробные препараты, которые считаются «неклинически значимыми».

В отличие от устойчивости к антибактериальным препаратам, устойчивость к противогрибковым препаратам может быть обусловлена земледелием , однако в настоящее время не существует правил использования аналогичных классов противогрибковых средств в сельском хозяйстве и клинике. ^[8]^[77]

Недавние исследования показали, что профилактическое использование «неприоритетных» или «неклинически значимых» противомикробных препаратов в кормах потенциально может, при определенных условиях, привести к совместной селекции бактерий AMR из окружающей среды, устойчивых к важным с медицинской точки зрения антибиотикам. ^[119] Возможность совместного отбора резистентностей к УПП в пищевой цепи может иметь далеко идущие последствия для здоровья человека. ^[119]^[120]

Примеры стран

Европа

В 1997 году министры здравоохранения Европейского Союза проголосовали за запрет авопарцина и четырех дополнительных антибиотиков, используемых для стимулирования роста животных в 1999 году . ^[121] В 2006 году запрет на использование антибиотиков в европейских кормах, за исключением двух антибиотиков в кормах для птицы, стал эффективен. ^[122] В Скандинавии есть свидетельства того, что запрет привел к снижению распространенности устойчивости к антибиотикам среди (неопасных) популяций бактерий животных. ^[123] По состоянию на 2004 год несколько европейских стран установили снижение резистентности к противомикробным препаратам у людей за счет ограничения использования противомикробных препаратов в сельском хозяйстве и пищевой промышленности без ущерба для здоровья животных или экономических затрат. ^[124]

Соединенные Штаты

Министерство сельского хозяйства США (USDA) и Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) собирают данные об использовании антибиотиков у людей и, в более ограниченном объеме, у животных. ^[125] FDA впервые установило в 1977 году, что существуют доказательства появления устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий у домашнего скота. Давно установившаяся практика разрешения безрецептурной продажи антибиотиков (включая пенициллин и другие лекарства) владельцам животных-непрофессионалов для введения их собственным животным, тем не менее, продолжалась во всех штатах. В 2000 году FDA объявило о своем намерении отозвать разрешение на использование фторхинолонов в птицеводстве из-за существенных доказательств, связывающих его с появлением устойчивых к фторхинолонам инфекций Campylobacter у людей. ^{Юридические проблемы} со стороны животноводческой и фармацевтической промышленности отложили окончательное решение об этом до 2006 года ^. компаньоны и экзотические животные. ^[128]

Глобальные планы действий и осведомленность

Растущая взаимосвязанность мира и тот факт, что новые классы антибиотиков не разрабатывались и не были одобрены более 25 лет, подчеркивают, в какой степени устойчивость к противомикробным препаратам является глобальной проблемой здравоохранения. ^[129] Глобальный план действий по решению растущей проблемы устойчивости к антибиотикам и другим противомикробным препаратам был одобрен на Шестьдесят восьмой сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2015 года. ^[130] Одной из ключевых целей плана является повышение осведомленности и понимание устойчивости к противомикробным препаратам посредством эффективной коммуникации, образования и обучения. Этот глобальный план действий, разработанный Всемирной организацией здравоохранения, был создан для борьбы с проблемой устойчивости к противомикробным препаратам и основывался на рекомендациях стран и ключевых заинтересованных сторон. Глобальный план действий ВОЗ состоит из пяти ключевых целей, которые могут быть достигнуты различными способами, и представляет собой объединение стран для решения серьезной проблемы, которая может иметь будущие последствия для здоровья. ^[48] Эти цели заключаются в следующем:

улучшить осведомленность и понимание проблемы устойчивости к противомикробным препаратам посредством эффективной коммуникации, образования и обучения.
укрепить базу знаний и фактических данных посредством надзора и исследований.
снизить заболеваемость за счет эффективных мер санитарии, гигиены и профилактики инфекций.
оптимизировать использование противомикробных препаратов в здравоохранении человека и животных.
разработать экономическое обоснование устойчивых инвестиций, учитывающих потребности всех стран, и увеличить инвестиции в новые лекарства, диагностические инструменты, вакцины и другие вмешательства.

Шаги к прогрессу

Компания React, базирующаяся в Швеции, подготовила для широкой публики информативные материалы по УПП. ^[131]
Видео создаются для широкой публики, чтобы вызвать интерес и осведомленность. ^[132]^[133]
В октябре 2017 года Министерство здравоохранения Ирландии опубликовало Национальный план действий по борьбе ^с противомикробной резистентностью ^. Совместно с Центром по надзору за охраной здоровья они были опубликованы в 2009 году. После их публикации была начата информационная кампания для общественности «Действия в отношении антибиотиков» ^[136] », чтобы подчеркнуть необходимость изменения в назначении антибиотиков. Несмотря на это, количество назначений антибиотиков остается высоким, а соблюдение рекомендаций варьируется. ^[137]
Великобритания опубликовала 20-летнюю концепцию борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам, в которой изложена цель сдерживания и контроля УПП к 2040 ^году . план (2013-2018 гг.). ^[139]

Неделя осведомленности об антибиотиках

Всемирная организация здравоохранения организовала первую Всемирную неделю осведомленности об антибиотиках, которая пройдет с 16 по 22 ноября 2015 года. Цель недели — повысить глобальную осведомленность об устойчивости к антибиотикам. Он также хочет способствовать правильному использованию антибиотиков во всех областях, чтобы предотвратить дальнейшие случаи устойчивости к антибиотикам. ^[140]

Всемирная неделя знаний об антибиотиках проводится каждый ноябрь, начиная с 2015 года. В 2017 году Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО), Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Всемирная организация по охране здоровья животных (МЭБ) вместе призывают к ответственному использование антибиотиков у людей и животных для уменьшения возникновения устойчивости к антибиотикам. ^[141]

Объединенные Нации

В 2016 году Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций созвал Межведомственную координационную группу (МКГ) по проблеме устойчивости к противомикробным препаратам. ^[142] IACG работала с международными организациями и экспертами в области здоровья человека, животных и растений над созданием плана по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. ^[142] Их доклад, опубликованный в апреле 2019 г., подчеркивает серьезность устойчивости к противомикробным препаратам и угрозу, которую она представляет для здравоохранения во всем мире. Он предлагает пять рекомендаций, которым государства-члены должны следовать, чтобы справиться с этой растущей угрозой. Рекомендации IACG заключаются в следующем: ^[143]

Ускорить прогресс в странах
Инновации для обеспечения будущего
Сотрудничайте для более эффективных действий
Инвестируйте в устойчивое реагирование
Укрепить подотчетность и глобальное управление

Механизмы и организмы

Бактерии

Пять основных механизмов, с помощью которых бактерии проявляют устойчивость к антибиотикам:

Инактивация или модификация лекарственного средства: например, ферментативная дезактивация пенициллина G у некоторых устойчивых к пенициллину бактерий посредством продукции β-лактамаз . Лекарства также могут быть химически модифицированы путем добавления функциональных групп с помощью ферментов трансфераз ; например, ацетилирование , фосфорилирование или аденилирование являются распространенными механизмами устойчивости к аминогликозидам . Ацетилирование является наиболее широко используемым механизмом и может влиять на ряд классов лекарств . ^[144]^[145]^{: 6–8}
Изменение сайта-мишени или сайта связывания: например, изменение PBP — сайта-мишени связывания пенициллинов — у MRSA и других бактерий, устойчивых к пенициллину. Другим защитным механизмом, обнаруженным у видов бактерий, являются рибосомальные защитные белки. Эти белки защищают бактериальную клетку от антибиотиков, которые нацелены на рибосомы клетки и ингибируют синтез белка. Механизм предполагает связывание белков рибосомальной защиты с рибосомами бактериальной клетки, что, в свою очередь, изменяет ее конформационную форму. Это позволяет рибосомам продолжать синтезировать белки, необходимые клетке, в то же время предотвращая связывание антибиотиков с рибосомой и ингибирование синтеза белка. ^[146]
Изменение метаболического пути: например, некоторые сульфаниламидно -резистентные бактерии не нуждаются в парааминобензойной кислоте (ПАБА), важном предшественнике синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот в бактериях, ингибируемых сульфаниламидами, вместо этого, подобно клеткам млекопитающих, они превращаются в использовать предварительно приготовленную фолиевую кислоту. ^[147]
Снижение накопления лекарств: за счет уменьшения проницаемости лекарств или увеличения активного оттока (откачивания) лекарств через поверхность клетки ^[148]. Эти насосы внутри клеточной мембраны некоторых видов бактерий используются для выкачивания антибиотиков из клетки до того, как они смогут нанести какой-либо ущерб. Они часто активируются специфическим субстратом, связанным с антибиотиком ^[149] , как при устойчивости к фторхинолонам . ^[150]
Расщепление и рециркуляция рибосом: например, лекарственная остановка рибосомы линкомицином и эритромицином, не остановленная белком теплового шока, обнаруженным в Listeria monocytogenes , который является гомологом HflX из других бактерий. Освобождение рибосомы от лекарства обеспечивает дальнейшую трансляцию и, как следствие, устойчивость к лекарству. ^[151]

Существует несколько различных типов микробов, которые со временем выработали устойчивость.

Шестью патогенами, вызывающими большинство смертей, связанных с резистентностью, являются Escherichia coli , Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa . В 2019 году они стали причиной 929 000 смертей, связанных с резистентностью, и 3,57 миллиона смертей, связанных с резистентностью. ^[36]

У Neisseria gonorrhoeae , продуцирующего пенициллиназу, в 1976 году развилась устойчивость к пенициллину. Другим примером является устойчивая к азитромицину Neisseria gonorrhoeae , у которой в 2011 году развилась устойчивость к азитромицину. ^[152]

У грамотрицательных бактерий плазмидно-опосредованные гены устойчивости продуцируют белки, способные связываться с ДНК-гиразой , защищая ее от действия хинолонов. Наконец, мутации в ключевых сайтах ДНК-гиразы или топоизомеразы IV могут снизить их аффинность связывания с хинолонами, снижая эффективность препарата. ^[153]

Некоторые бактерии естественным образом устойчивы к определенным антибиотикам; например, грамотрицательные бактерии устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков из-за присутствия β-лактамазы . Устойчивость к антибиотикам также может быть приобретена в результате генетической мутации или горизонтального переноса генов . ^[154] Хотя мутации редки, спонтанные мутации в геноме патогена происходят со скоростью примерно от 1 из 10 ⁵ до 1 из 10 ⁸ на хромосомную репликацию, ^[155] тот факт, что бактерии размножаются с высокой скоростью, позволяет добиться эффекта быть значительным. Учитывая, что продолжительность жизни и образование новых поколений могут занимать всего несколько часов, новая мутация (de novo) в родительской клетке может быстро стать наследственной мутацией широкого распространения, что приведет к микроэволюции полностью устойчивой колонии. Однако хромосомные мутации также влияют на приспособленность. Например, рибосомальная мутация может защитить бактериальную клетку, изменив сайт связывания антибиотика, но может привести к замедлению скорости роста. ^[156] Более того, некоторые адаптивные мутации могут распространяться не только посредством наследования, но и посредством горизонтального переноса генов . Наиболее распространенным механизмом горизонтального переноса генов является перенос плазмид , несущих гены устойчивости к антибиотикам, между бактериями одного или разных видов путем конъюгации . Однако бактерии могут также приобретать устойчивость посредством трансформации , как у Streptococcus pneumoniae , захватывая голые фрагменты внеклеточной ДНК, которые содержат гены устойчивости к антибиотикам к стрептомицину, ^[157] посредством трансдукции , как при опосредованном бактериофагом переносе генов устойчивости к тетрациклину между штаммами S. pyogenes , ^[158] или через агенты переноса генов , которые представляют собой частицы, вырабатываемые клеткой-хозяином, которые напоминают структуры бактериофага и способны переносить ДНК. ^[159]

Устойчивость к антибиотикам может быть искусственно введена в микроорганизм с помощью лабораторных протоколов, иногда используется в качестве селектируемого маркера для изучения механизмов переноса генов или для идентификации людей, которые абсорбировали фрагмент ДНК, включающий ген устойчивости и другой представляющий интерес ген. ^[160]

Недавние данные показывают, что наличие больших популяций бактерий для появления устойчивости к антибиотикам не является необходимым. Небольшие популяции Escherichia coli в градиенте антибиотиков могут стать устойчивыми. Любая гетерогенная среда с точки зрения градиентов питательных веществ и антибиотиков может способствовать устойчивости к антибиотикам в небольших популяциях бактерий. Исследователи предполагают, что механизм эволюции резистентности основан на четырех SNP-мутациях в геноме E. coli , возникающих под действием градиента антибиотика. ^[161]

В одном исследовании, имеющем значение для космической микробиологии, непатогенный штамм E. coli MG1655 подвергался воздействию следовых количеств антибиотика широкого спектра действия хлорамфеникола в условиях моделируемой микрогравитации (LSMMG или микрогравитации с низким сдвигом) на протяжении 1000 поколений. Адаптированный штамм приобрел устойчивость не только к хлорамфениколу, но и перекрестную устойчивость к другим антибиотикам; ^[162] это контрастировало с наблюдением за тем же штаммом, который был адаптирован к более чем 1000 поколениям под действием LSMMG, но без какого-либо воздействия антибиотиков; штамм в этом случае не приобретал такой устойчивости. ^[163] Таким образом, независимо от того, где они используются, использование антибиотика, вероятно, приведет к стойкой резистентности к этому антибиотику, а также к перекрестной резистентности к другим противомикробным препаратам.

В последние годы появление и распространение β-лактамаз, называемых карбапенемазами , стало серьезным кризисом в области здравоохранения. ^[164]^[165] Одной из таких карбапенемаз является металло-бета-лактамаза Нью-Дели 1 (NDM-1), [ ^166] фермент , который делает бактерии устойчивыми к широкому спектру бета-лактамных антибиотиков . Наиболее распространенными бактериями, вырабатывающими этот фермент, являются грамотрицательные бактерии , такие как E. coli и Klebsiella pneumoniae , но ген NDM-1 может передаваться от одного штамма бактерий к другому путем горизонтального переноса генов . ^[167]

Вирусы

Для лечения некоторых вирусных инфекций используются специальные противовирусные препараты . Эти препараты предотвращают размножение вирусов, подавляя основные этапы цикла репликации вируса в инфицированных клетках. Противовирусные препараты используются для лечения ВИЧ , гепатита В , гепатита С , гриппа , вирусов герпеса, включая вирус ветряной оспы , цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра . У каждого вируса некоторые штаммы приобретают устойчивость к вводимым препаратам. ^[168]

Противовирусные препараты обычно нацелены на ключевые компоненты репродукции вируса; например, осельтамивир воздействует на нейраминидазу гриппа , тогда как аналоги гуанозина ингибируют вирусную ДНК-полимеразу. Таким образом, устойчивость к противовирусным препаратам достигается за счет мутаций в генах, кодирующих белки-мишени лекарств.

Устойчивость к противовирусным препаратам ВИЧ является проблематичной, и даже появились штаммы с множественной лекарственной устойчивостью. ^[169] Одним из источников резистентности является то, что многие современные препараты против ВИЧ, включая НИОТ и ННИОТ, нацелены на обратную транскриптазу ; однако обратная транскриптаза ВИЧ-1 очень подвержена ошибкам, и поэтому быстро возникают мутации, вызывающие устойчивость. ^[170] Устойчивые штаммы вируса ВИЧ быстро появляются, если используется только один противовирусный препарат. ^[171] Совместное использование трех или более препаратов, называемое комбинированной терапией , помогло контролировать эту проблему, но необходимы новые лекарства из-за продолжающегося появления штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарствам. ^[172]

Грибы

Грибковые инфекции являются причиной высокой заболеваемости и смертности у лиц с ослабленным иммунитетом , например, больных ВИЧ/СПИДом, туберкулезом или получающих химиотерапию . ^[173] Грибы Candida , Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus вызывают большинство этих инфекций, и у всех из них возникает противогрибковая резистентность. ^[174] Множественная лекарственная устойчивость грибов растет из-за широкого использования противогрибковых препаратов для лечения инфекций у людей с ослабленным иммунитетом и использования некоторых сельскохозяйственных противогрибковых средств. ^[8]^[175] Заболевания, устойчивые к противогрибковым препаратам, связаны с повышенной смертностью.

Некоторые грибы (например, Candida krusei и флуконазол ) проявляют внутреннюю устойчивость к определенным противогрибковым препаратам или классам, тогда как у некоторых видов развивается противогрибковая устойчивость к внешнему воздействию. Устойчивость к противогрибковым препаратам является проблемой One Health , вызванной множеством внешних факторов, включая широкое использование фунгицидов, чрезмерное использование клинических противогрибковых препаратов, изменение окружающей среды и факторы хозяина. ^[8]

В США устойчивые к флуконазолу виды Candida и устойчивость к азолам у Aspergillus fumigatus были отмечены как растущая угроза. ^[93]

Вызвать кандидозную инфекцию могут более 20 видов Candida , наиболее распространенным из которых является Candida albicans . Дрожжи Candida обычно обитают на коже и слизистых оболочках, не вызывая инфекции. Однако чрезмерный рост Candida может привести к кандидозу. Некоторые виды Candida (например, Candida glabrata ) становятся устойчивыми к противогрибковым препаратам первого и второго ряда , таким как эхинокандины и азолы . ^[93]

Появление Candida auris в качестве потенциального человеческого патогена, который иногда проявляет мультиклассовую устойчивость к противогрибковым препаратам, вызывает тревогу и было связано с несколькими вспышками заболевания во всем мире. ВОЗ опубликовала список приоритетных грибковых патогенов, включая патогены с противогрибковой устойчивостью. ^[176]

Выявление противогрибковой резистентности подрывается ограниченной классической диагностикой инфекции, когда культура отсутствует, что не позволяет провести тестирование на чувствительность. ^[8] Национальные и международные схемы надзора за грибковыми заболеваниями и устойчивостью к противогрибковым препаратам ограничены, что затрудняет понимание бремени болезней и связанной с ними устойчивости. ^[8] Применение молекулярного тестирования для выявления генетических маркеров, связанных с устойчивостью, может улучшить выявление устойчивости к противогрибковым препаратам, но разнообразие мутаций, связанных с устойчивостью, увеличивается среди видов грибов, вызывающих инфекцию. Кроме того, ряд механизмов резистентности зависят от активации выбранных генов (например, рефлюксных насосов), а не от определенных мутаций, поддающихся молекулярному обнаружению.

Из-за ограниченного количества противогрибковых препаратов, используемых в клинической практике, и растущей глобальной заболеваемости противогрибковой резистентностью, использование существующих противогрибковых средств в комбинации может быть полезным в некоторых случаях, но необходимы дальнейшие исследования. Аналогичным образом, другие подходы, которые могут помочь в борьбе с возникновением противогрибковой резистентности, могут основываться на разработке методов лечения, ориентированных на хозяина, таких как иммунотерапия или вакцины. ^[8]

Паразиты

Важными патогенами человека являются простейшие паразиты, вызывающие заболевания малярия , трипаносомоз , токсоплазмоз , криптоспоридиоз и лейшманиоз . ^[177]

Малярийные паразиты, устойчивые к имеющимся в настоящее время лекарствам от инфекций, широко распространены, и это привело к активизации усилий по разработке новых лекарств. ^[178] Сообщалось также об устойчивости к недавно разработанным препаратам, таким как артемизинин . Проблема лекарственной устойчивости малярии привела к усилиям по разработке вакцин. ^[179]

Трипаносомы – паразитические простейшие, вызывающие африканский трипаносомоз и болезнь Шагаса (американский трипаносомоз). ^[180]^[181] Вакцин для предотвращения этих инфекций не существует, поэтому для лечения инфекций используются такие препараты, как пентамидин и сурамин , бензнидазол и нифуртимокс . Эти препараты эффективны, но сообщалось об инфекциях, вызванных резистентными паразитами. ^[177]

Лейшманиоз вызывается простейшими и представляет собой важную проблему общественного здравоохранения во всем мире, особенно в субтропических и тропических странах. Лекарственная устойчивость «стала серьезной проблемой». ^[182]

Глобальные и геномные данные

В 2022 году геномные эпидемиологи сообщили о результатах глобального исследования устойчивости к противомикробным препаратам с помощью геномной эпидемиологии сточных вод , обнаружив значительные региональные различия, предоставив карты и предполагая, что гены устойчивости также передаются между видами микробов, которые не являются тесно связанными. ^[184]^[183] ВОЗ предоставляет отчеты Глобальной системы надзора за устойчивостью и применением противомикробных препаратов (GLASS), в которых обобщаются годовые ( например , за 2020-е годы) данные о международных УПП, а также включается интерактивная информационная панель. ^[185]^[186]

Эпидемиология

Великобритания

Служба общественного здравоохранения Англии сообщила, что общее количество инфекций, устойчивых к антибиотикам, в Англии выросло на 9% с 55 812 в 2017 году до 60 788 в 2018 году, но потребление антибиотиков снизилось на 9% с 20,0 до 18,2 установленных суточных доз на 1000 жителей в день в период с 2014 по 2018. ^[187]

Соединенные Штаты

Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили, что зарегистрировано более 2,8 миллиона случаев устойчивости к антибиотикам. Однако в 2019 году общая смертность от инфекций, устойчивых к антибиотикам, снизилась на 18%, а смертность в больницах снизилась на 30%. ^[188]

Пандемия COVID привела к обращению вспять большей части прогресса, достигнутого в ослаблении последствий устойчивости к антибиотикам, что привело к более широкому использованию антибиотиков, более устойчивым инфекциям и уменьшению количества данных о профилактических мерах. ^[189] Внутрибольничные инфекции и смертность увеличились на 15% в 2020 году, а значительно более высокий уровень инфекций был зарегистрирован для 4 из 6 типов инфекций, связанных со здравоохранением. ^[190]

История

1950-1970-е годы стали золотым веком открытия антибиотиков, когда было открыто бесчисленное количество новых классов антибиотиков для лечения ранее неизлечимых заболеваний, таких как туберкулез и сифилис. ^[191] Однако с тех пор открытия новых классов антибиотиков практически не было, и это представляет собой ситуацию, которая особенно проблематична, учитывая устойчивость бактерий ^[192] , продемонстрированную с течением времени, а также продолжающееся неправильное и чрезмерное использование антибиотиков в лечении. ^[193]

Явление резистентности к противомикробным препаратам, вызванное чрезмерным употреблением антибиотиков, было предсказано еще в 1945 году Александром Флемингом , который сказал: «Может наступить время, когда пенициллин сможет купить любой в магазине. Тогда существует опасность, что невежественный человек может легко понять это явление». дозировать себя и, подвергая свои микробы несмертельным количествам препарата, сделать их устойчивыми». ^[194]^[195] Без создания новых и более сильных антибиотиков вполне возможна эра, когда обычные инфекции и легкие травмы могут привести к смерти, а сложные процедуры, такие как хирургия и химиотерапия, станут слишком рискованными. ^[196] Устойчивость к противомикробным препаратам может привести к эпидемиям огромных масштабов, если не принять профилактические меры. В наши дни текущая устойчивость к противомикробным препаратам приводит к более длительному пребыванию в больнице, увеличению медицинских расходов и увеличению смертности. ^[193]

Общество и культура

Инновационная политика

С середины 1980-х годов фармацевтические компании инвестировали в лекарства от рака или хронических заболеваний, которые имеют больший потенциал для получения прибыли, и «снизили или прекратили разработку антибиотиков». ^[197] 20 января 2016 года на Всемирном экономическом форуме в Давосе , Швейцария , более «80 фармацевтических и диагностических компаний» со всего мира призвали к «трансформационным коммерческим моделям» на глобальном уровне, чтобы стимулировать исследования и разработки в области антибиотиков и других препаратов. «расширенное использование диагностических тестов, которые могут быстро идентифицировать заражающий организм». ^[197] Ряд стран рассматривают или внедряют модели несвязанных платежей за новые противомикробные препараты, при которых оплата основывается на стоимости, а не на объеме продаж лекарств. Это дает возможность платить за новые ценные лекарства, даже если они предназначены для использования при относительно редких инфекциях, устойчивых к лекарствам. ^[198]

Правовые рамки

Некоторые ученые в области глобального здравоохранения утверждают, что необходима глобальная правовая база для предотвращения и контроля устойчивости к противомикробным препаратам. ^[199]^[200]^[28]^[201] Например, обязательная глобальная политика может быть использована для создания стандартов использования противомикробных препаратов, регулирования маркетинга антибиотиков и укрепления глобальных систем надзора. ^[28]^[199] Обеспечение соблюдения требований заинтересованными сторонами является непростой задачей. ^[28] Глобальная политика в области устойчивости к противомикробным препаратам могла бы извлечь уроки из экологического сектора, приняв стратегии, которые в прошлом обеспечили успех международных природоохранных соглашений, такие как: санкции за несоблюдение, помощь в реализации, правила принятия решений большинством голосов, независимая научная организация. группа экспертов и конкретные обязательства. ^[202]

Соединенные Штаты

В бюджете США на 2016 год президент США Барак Обама предложил почти удвоить сумму федерального финансирования на «борьбу и предотвращение» устойчивости к антибиотикам до более чем 1,2 миллиарда долларов. ^[203] Многие международные финансовые агентства, такие как USAID, DFID, SIDA и Фонд Билла и Мелинды Гейтс, выделили деньги на разработку стратегий борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам. ^{[ нужна цитата ]}

27 марта 2015 года Белый дом опубликовал комплексный план по удовлетворению растущей потребности агентств в борьбе с ростом бактерий, устойчивых к антибиотикам. Целевая группа по борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, разработала Национальный план действий по борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, с целью предоставить дорожную карту, которая поможет США справиться с проблемой устойчивости к антибиотикам и с надеждой спасти множество жизней. В этом плане изложены шаги, предпринятые федеральным правительством в течение следующих пяти лет, необходимые для предотвращения и сдерживания вспышек инфекций, устойчивых к антибиотикам; поддерживать эффективность антибиотиков, уже имеющихся на рынке; и помочь в разработке будущих средств диагностики, антибиотиков и вакцин. ^[204]

План действий был разработан вокруг пяти целей с упором на укрепление здравоохранения, ветеринарной медицины, сельского хозяйства, безопасности пищевых продуктов и исследований, а также производства. Эти цели, перечисленные Белым домом, заключаются в следующем:

Замедлить появление резистентных бактерий и предотвратить распространение резистентных инфекций
Усиление национальных усилий по надзору за единым здравоохранением для борьбы с резистентностью
Перспективная разработка и использование быстрых и инновационных диагностических тестов для идентификации и характеристики устойчивых бактерий
Ускорить фундаментальные и прикладные исследования и разработки новых антибиотиков, других терапевтических средств и вакцин.
Улучшение международного сотрудничества и потенциала в области профилактики, надзора, контроля, а также исследований и разработок антибиотиков.

К 2020 году предстоит достичь следующих целей: ^[204]

Создание антимикробных программ в больницах неотложной помощи
Сокращение случаев ненадлежащего назначения и использования антибиотиков как минимум на 50 % в амбулаторных условиях и на 20 % в стационарных условиях.
Создание государственных программ профилактики устойчивости к антибиотикам (АР) во всех 50 штатах.
Отказ от использования важных с медицинской точки зрения антибиотиков для стимуляции роста сельскохозяйственных животных.

Политика

По данным Всемирной организации здравоохранения , политики могут помочь в борьбе с резистентностью, укрепляя возможности отслеживания резистентности и лабораторный потенциал, а также регулируя и продвигая правильное использование лекарств. ^[35] Политики и промышленность могут помочь преодолеть сопротивление путем: содействия инновациям, исследованиям и разработке новых инструментов; и содействие сотрудничеству и обмену информацией между всеми заинтересованными сторонами. ^[35]

Оценка политики

Измерить затраты и выгоды от стратегий борьбы с УПП сложно, и политика может дать эффект только в отдаленном будущем. При других инфекционных заболеваниях эту проблему решают с помощью математических моделей. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как развивается и распространяется УПП, чтобы можно было использовать математическое моделирование для прогнозирования вероятных последствий различных мер политики. ^[205]

Дальнейшие исследования

Экспресс-тестирование и диагностика

Отличить инфекции, требующие применения антибиотиков, от инфекций, купирующихся самостоятельно, является клинически сложной задачей. Чтобы обеспечить правильное использование антибиотиков и предотвратить развитие и распространение резистентности к противомикробным препаратам, необходимы диагностические тесты, которые предоставят врачам своевременные и действенные результаты.

Острые лихорадочные заболевания являются распространенной причиной обращения за медицинской помощью во всем мире и основной причиной заболеваемости и смертности. В районах со снижением заболеваемости малярией многие пациенты с лихорадкой получают ненадлежащее лечение от малярии, а в отсутствие простого диагностического теста для выявления альтернативных причин лихорадки врачи предполагают, что немалярийное лихорадочное заболевание, скорее всего, представляет собой бактериальную инфекцию, приводящую к нерациональное применение антибиотиков. Многочисленные исследования показали, что использование экспресс-тестов для диагностики малярии без надежных инструментов, позволяющих отличить другие причины лихорадки, привело к увеличению использования антибиотиков. ^[206]

Тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам (АСТ) может облегчить точный медицинский подход к лечению, помогая врачам назначать более эффективную и целенаправленную противомикробную терапию. ^[207] В то же время при использовании традиционного фенотипического АСТ получение результата может занять от 12 до 48 часов из-за времени, необходимого организмам для роста на/в культуральной среде. ^[208] Быстрое тестирование, возможное благодаря инновациям в области молекулярной диагностики , определяется как «осуществимое в течение 8-часовой рабочей смены». ^[208] Существует несколько коммерческих тестов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, которые позволяют обнаружить гены AMR в различных типах образцов. Прогресс был медленным по ряду причин, включая затраты и регулирование. ^[209] Однако методы генотипической характеристики УПП все чаще используются в сочетании с алгоритмами машинного обучения в исследованиях, чтобы помочь лучше прогнозировать фенотипический УПП на основе генотипа организма. ^[210]^[211]

Оптические методы, такие как фазово-контрастная микроскопия в сочетании с анализом отдельных клеток, являются еще одним мощным методом мониторинга роста бактерий. В 2017 году ученые из Швеции опубликовали метод ^[212] , в котором применяются принципы микрофлюидики и отслеживания клеток для мониторинга реакции бактерий на антибиотики менее чем за 30 минут общего времени манипуляции. Недавно эта платформа была усовершенствована путем объединения микрофлюидного чипа с оптическим пинцетом ^[213] для выделения бактерий с измененным фенотипом непосредственно из аналитической матрицы.

Методы быстрой диагностики также были опробованы в качестве мер по управлению противомикробными препаратами, призванных повлиять на движущие силы УПП в здравоохранении. Было показано, что измерение сывороточного прокальцитонина снижает уровень смертности, потребление противомикробных препаратов и побочные эффекты, связанные с противомикробными препаратами, у пациентов с респираторными инфекциями, но влияние на УПП еще не было продемонстрировано. ^[214] Аналогично, было показано, что тестирование сыворотки крови на воспалительный биомаркер С-реактивного белка в местах оказания медицинской помощи влияет на частоту назначения противомикробных препаратов в этой когорте пациентов, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать влияние на уровень УПП. ^[215] Клинические исследования для исключения бактериальных инфекций часто проводятся у пациентов с острыми респираторными инфекциями у детей. В настоящее время неясно, влияет ли быстрое тестирование на вирусы на использование антибиотиков у детей. ^[216]

Вакцина

У микроорганизмов обычно не развивается устойчивость к вакцинам , поскольку вакцины уменьшают распространение инфекции и воздействуют на возбудитель разными способами в одном и том же хозяине и, возможно, по-разному между разными хозяевами. Более того, если использование вакцин увеличится, есть свидетельства того, что количество штаммов патогенов, устойчивых к антибиотикам, сократится; потребность в антибиотиках естественным образом уменьшится, поскольку вакцины предотвращают инфекцию до ее возникновения. ^[217] Однако имеются хорошо задокументированные случаи резистентности к вакцинам, хотя обычно они представляют собой гораздо меньшую проблему, чем устойчивость к противомикробным препаратам. ^[218]^[219]

Хотя теоретически антистафилококковые вакцины являются многообещающими, они показали ограниченную эффективность из-за иммунологических различий между видами стафилококков и ограниченной продолжительности действия вырабатываемых антител. В настоящее время ведутся разработки и испытания более эффективных вакцин. ^[220]

В двух регистрационных испытаниях оценивались вакцины-кандидаты в стратегиях активной иммунизации против инфекции, вызванной S. aureus . В ходе исследования II фазы бивалентная вакцина, состоящая из капсульных белков 5 и 8, была протестирована на 1804 пациентах, находящихся на гемодиализе, с первичной фистулой или сосудистым доступом к синтетическому трансплантату. Через 40 недель после вакцинации наблюдался защитный эффект против бактериемии S. aureus , но не через 54 недели после вакцинации. ^[221] На основании этих результатов было проведено второе исследование, которое не показало эффективности. ^[222]

Компания Merck протестировала V710, вакцину, нацеленную на IsdB, в слепом рандомизированном исследовании на пациентах, перенесших срединную стернотомию. Исследование было прекращено после того, как у реципиентов V710 был обнаружен более высокий уровень смертности, связанной с недостаточностью полиорганной системы. У получателей вакцины, у которых развилась инфекция S. aureus, вероятность смерти была в пять раз выше, чем у реципиентов контрольной группы, у которых развилась инфекция S. aureus . ^[223]

Многочисленные исследователи предполагают, что вакцина с множественными антигенами будет более эффективной, но отсутствие биомаркеров, определяющих защитный иммунитет человека, удерживает эти предложения в логической, но строго гипотетической сфере. ^[222]

Альтернативная терапия

Альтернативная терапия — это предлагаемый метод, при котором два или три антибиотика принимаются по очереди, а не только один антибиотик, так что бактерии, устойчивые к одному антибиотику, погибают при приеме следующего антибиотика. Исследования показали, что этот метод снижает скорость появления бактерий, устойчивых к антибиотикам, in vitro по сравнению с одним лекарством на протяжении всего периода лечения. ^[224]

Исследования показали, что бактерии, у которых развивается устойчивость к антибиотикам одной группы, могут стать более чувствительными к другим. ^[225] Это явление можно использовать для отбора устойчивых бактерий с использованием подхода, называемого циклическим циклом побочной чувствительности, ^[226]^[227]^[228] который, как недавно было обнаружено, актуален при разработке стратегий лечения хронических инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa . ^[229] Несмотря на многообещающие результаты, крупномасштабные клинические и экспериментальные исследования выявили ограниченные доказательства восприимчивости различных патогенов к циклическому использованию антибиотиков. ^[230]^[231]

Разработка новых лекарств

С момента открытия антибиотиков усилия исследований и разработок (НИОКР) вовремя предоставили новые лекарства для лечения бактерий, которые стали устойчивыми к старым антибиотикам, но в 2000-х годах возникли опасения, что развитие настолько замедлилось, что у тяжело больных людей могут закончиться лекарства. варианты лечения. ^[232]^[233] Другая проблема заключается в том, что практикующие врачи могут отказаться выполнять обычные операции из-за повышенного риска опасных инфекций. ^[234] Резервные методы лечения могут иметь серьезные побочные эффекты; например, антибиотики, такие как аминогликозиды (такие как амикацин , гентамицин , канамицин , стрептомицин и т. д.), используемые для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и муковисцидоза, могут вызывать нарушения дыхания, глухоту и почечную недостаточность. ^[235]^[236]

Потенциальный кризис является результатом заметного сокращения отраслевых исследований и разработок. ^[237] Плохие финансовые инвестиции в исследования антибиотиков усугубили ситуацию. ^[238]^[237] У фармацевтической промышленности мало стимулов инвестировать в антибиотики из-за высокого риска и потому, что потенциальная финансовая прибыль с меньшей вероятностью покроет затраты на разработку , чем в случае других фармацевтических препаратов. ^[239] В 2011 году Pfizer , одна из последних крупных фармацевтических компаний, разрабатывающих новые антибиотики, прекратила свои основные исследовательские работы, сославшись на низкую прибыль акционеров по сравнению с лекарствами от хронических заболеваний. ^[240] Однако малые и средние фармацевтические компании по-прежнему активно занимаются исследованиями антибиотиков. В частности, помимо классических методологий синтетической химии, исследователи разработали платформу комбинаторной синтетической биологии на уровне отдельных клеток с использованием метода высокопроизводительного скрининга для диверсификации новых лантипептидов . ^[241]

За 5–10 лет, прошедших с 2010 года, произошли значительные изменения в способах открытия и разработки новых противомикробных препаратов – главным образом за счет формирования инициатив государственно-частного финансирования. К ним относятся CARB-X , ^[242] который фокусируется на доклинической и ранней фазе разработки новых антибиотиков, вакцин, быстрой диагностики; Новый грамотрицательный антибиотик (GNA-NOW), ^[243] который является частью Инициативы ЕС по инновационным лекарственным средствам ; и пополнение и активизация фонда воздействия на противоинфекционную устойчивость (REPAIR). ^[244] Клинические разработки на более поздней стадии поддерживаются Фондом действий по борьбе с AMR, который, в свою очередь, поддерживается многочисленными инвесторами с целью разработки 2-4 новых противомикробных препаратов к 2030 году. Проведению этих исследований способствуют национальные и международные сети, поддерживаемые Сетью клинических исследований Национального института исследований в области здравоохранения и ухода (NIHR), Европейским альянсом клинических исследований в области инфекционных заболеваний (ECRAID) и недавно созданной сетью клинических исследований ADVANCE-ID, базирующейся в Азии. ^[245] Глобальное партнерство по исследованиям и разработкам в области противомикробных препаратов (GARDP) собирает новые данные о глобальных угрозах УПП, таких как неонатальный сепсис, лечение серьезных бактериальных инфекций и инфекций, передающихся половым путем, а также решает проблему глобального доступа к новым и стратегически важным антибактериальным препаратам. ^[246]

Открытию и разработке новых противомикробных препаратов способствовали достижения в сфере регулирования, которые в основном возглавлялись Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Эти процессы все больше согласовываются, хотя важные различия остаются, и разработчики лекарств должны готовить отдельные документы. Были разработаны новые пути развития, чтобы помочь в одобрении новых противомикробных препаратов, удовлетворяющих неудовлетворенные потребности, таких как «Путь ограниченного населения к антибактериальным и противогрибковым препаратам» (LPAD). Эти новые пути необходимы из-за трудностей со своевременным проведением крупных окончательных клинических исследований III фазы .

Некоторые экономические препятствия на пути разработки новых противомикробных препаратов были устранены с помощью инновационных схем возмещения, которые отделяют оплату противомикробных препаратов от продаж на основе объема. В Великобритании схема вознаграждения за выход на рынок была впервые введена Национальным институтом клинического совершенства (NICE), согласно которой за использование стратегически ценных противомикробных препаратов взимается ежегодная абонентская плата: цефидерокол и цефтазидим-авиабактам являются первыми препаратами, которые будут использоваться в Великобритании. этот способ и схема могут стать потенциальным образцом для аналогичных программ в других странах.

Доступные классы противогрибковых препаратов по-прежнему ограничены, но по состоянию на 2021 год разрабатываются новые классы противогрибковых препаратов, которые проходят различные этапы клинических испытаний для оценки эффективности. ^[247]

Ученые начали использовать передовые вычислительные подходы с помощью суперкомпьютеров для разработки новых производных антибиотиков для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам. ^[248]^[249]

Биоматериалы

Использование альтернатив, не содержащих антибиотиков, при лечении инфекций костей может помочь снизить использование антибиотиков и, следовательно, снизить устойчивость к противомикробным препаратам. ^[55]Биоактивное стекло S53P4, материал для регенерации кости, эффективно подавляет рост до 50 клинически значимых бактерий, включая MRSA и MRSE. ^[250]^[251]^[252]

Наноматериалы

За последние десятилетия наноматериалы меди и серебра продемонстрировали привлекательные возможности для разработки нового семейства противомикробных агентов. ^[253]

Повторное открытие древних методов лечения

Подобно ситуации с терапией малярии, где были найдены успешные методы лечения, основанные на древних рецептах, ^[254] уже достигнуты определенные успехи в поиске и тестировании древних лекарств и других методов лечения, эффективных против бактерий AMR. ^[255]

Наблюдение за вычислительным сообществом

Одним из ключевых инструментов, определенных ВОЗ и другими организациями для борьбы с растущей устойчивостью к противомикробным препаратам, является улучшение надзора за распространением и перемещением генов УПП в различных сообществах и регионах. Недавние достижения в области высокопроизводительного секвенирования ДНК в результате проекта «Геном человека» привели к возможности определять отдельные микробные гены в образце. ^[256] Наряду с наличием баз данных известных генов устойчивости к противомикробным препаратам, таких как Комплексная база данных устойчивости к противомикробным препаратам (CARD) ^[257]^[258] и ResFinder , ^[259]^[260] это позволяет идентифицировать все гены устойчивости к противомикробным препаратам. внутри образца — так называемый « резистом ». При этом можно определить профиль этих генов в сообществе или окружающей среде, что даст представление о том, как устойчивость к противомикробным препаратам распространяется среди населения, и позволит выявить вызывающую беспокойство устойчивость. ^[256]

Фаговая терапия

Фаготерапия – это терапевтическое использование бактериофагов для лечения патогенных бактериальных инфекций . ^[261] Фаговая терапия имеет множество потенциальных применений в медицине, а также в стоматологии, ветеринарии и сельском хозяйстве. ^[262]

Фаговая терапия основана на использовании встречающихся в природе бактериофагов для заражения и лизиса бактерий в месте заражения у хозяина. Благодаря современным достижениям в области генетики и биотехнологии эти бактериофаги могут быть изготовлены для лечения конкретных инфекций. ^[263] Фаги можно биоинженерно использовать для борьбы с бактериальными инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью, и их использование дает дополнительную выгоду, заключающуюся в предотвращении уничтожения полезных бактерий в организме человека. ^[50] Фаги разрушают стенки и мембраны бактериальных клеток за счет использования литических белков, которые убивают бактерии, проделывая множество отверстий изнутри наружу. ^[264] Бактериофаги могут даже обладать способностью переваривать биопленку, образующуюся у многих бактерий, которая защищает их от антибиотиков, чтобы эффективно заражать и убивать бактерии. Биоинженерия может сыграть роль в создании успешных бактериофагов. ^[264]

Понимание взаимного взаимодействия и эволюции популяций бактерий и фагов в среде организма человека или животного имеет важное значение для рациональной фаговой терапии. ^[265]

Бактериофаги используются против устойчивых к антибиотикам бактерий в Грузии ( Институт Джорджа Элиавы ) и в одном институте во Вроцлаве , Польша. ^[266]^[267] Коктейли из бактериофагов — распространенные препараты, которые продаются без рецепта в аптеках восточных стран. ^[268]^[269] В Бельгии четверо пациентов с тяжелыми инфекциями опорно-двигательного аппарата получали бактериофаговую терапию с сопутствующими антибиотиками. После однократного курса фаготерапии не произошло рецидива инфекции и не было выявлено тяжелых побочных эффектов, связанных с терапией. ^[270]

Смотрите также

дальнейшее чтение

Бэнкрофт, Е.А. (октябрь 2007 г.). «Устойчивость к противомикробным препаратам: это касается не только больниц». ДЖАМА . 298 (15): 1803–04. дои : 10.1001/jama.298.15.1803. ПМК 2536104 . ПМИД 17940239.
Ларсон, Э. (2007). «Общественные факторы развития устойчивости к антибиотикам». Ежегодный обзор общественного здравоохранения . 28 : 435–47. doi : 10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144020 . ПМИД 17094768.

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам .

Статьи Википедии о здравоохранении можно просматривать в автономном режиме с помощью приложения Medical Wikipedia .

Цитаты, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам, в Wikiquote
Информационный бюллетень ВОЗ по устойчивости к противомикробным препаратам
Анимация устойчивости к антибиотикам
Подготовка к супербактериям: усиление экологических действий в рамках программы One Health в ответ на устойчивость к противомикробным препаратам ЮНЕП , 2023 г.
Рекомендации CDC «Борьба с микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью в медицинских учреждениях, 2006 г.»

Устойчивость к противомикробным препаратам

Определение

Обзор

Причины

Естественное явление

Самолечение

Клиническое злоупотребление

Пандемии, дезинфицирующие средства и системы здравоохранения

Загрязнение окружающей среды

Производство продуктов питания

Домашний скот

Пестициды

Перенос генов от древних микроорганизмов

Профилактика

Продолжительность лечения противомикробными препаратами

Мониторинг и картирование

Ограничение применения противомикробных препаратов у людей

На уровне больницы

На уровне первичной медицинской помощи

На индивидуальном уровне

Примеры стран

Вода, санитария, гигиена

Очистка промышленных сточных вод

Ограничение использования противомикробных препаратов в животноводстве и сельском хозяйстве

Примеры стран

Европа

Соединенные Штаты

Глобальные планы действий и осведомленность

Неделя осведомленности об антибиотиках

Механизмы и организмы

Бактерии

Вирусы

Грибы

Паразиты

Глобальные и геномные данные

Эпидемиология

Великобритания

Соединенные Штаты

История

Общество и культура

Инновационная политика

Правовые рамки

Соединенные Штаты

Политика

Оценка политики

Дальнейшие исследования

Экспресс-тестирование и диагностика

Вакцина

Альтернативная терапия

Разработка новых лекарств

Биоматериалы

Наноматериалы

Повторное открытие древних методов лечения

Наблюдение за вычислительным сообществом

Фаговая терапия

Смотрите также

Рекомендации

Книги

Журналы

дальнейшее чтение

Внешние ссылки