Тиопентал натрия , также известный как пентотал натрия (торговая марка Abbott Laboratories ), тиопентал , тиопентон или трапанал (также торговая марка), является быстродействующим барбитуратным общим анестетиком короткого действия . Это тиобарбитуратный аналог пентобарбитала и аналог тиобарбитала . Тиопентал натрия был основным лекарством в Списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [4] , но был вытеснен пропофолом [5] [6] [7] Несмотря на это, тиопентал указан как приемлемая альтернатива пропофолу, в зависимости от местной доступности и стоимости этих агентов. [7] Это был первый из трех препаратов, вводимых во время большинства смертельных инъекций в Соединенных Штатах , пока американское подразделение Hospira не возразило и не прекратило производство препарата в 2011 году, а Европейский союз запретил экспорт препарата для этой цели. [8] Хотя злоупотребление тиопенталом несет в себе риск зависимости, его рекреационное использование встречается редко. [9]
Тиопентал натрия хорошо известен в массовой культуре , особенно под названием «пентотал натрия», как « сыворотка правды », хотя его эффективность в этой роли подвергается сомнению. [10] [11]
Тиопентал натрия — это барбитурат ультракороткого действия , который обычно используется в фазе индукции общей анестезии . Его использование в значительной степени заменено использованием пропофола , но он может сохранять некоторую популярность в качестве индукционного агента для быстрой последовательной индукции и интубации , например, в акушерстве . [12] После внутривенной инъекции препарат быстро достигает мозга и вызывает потерю сознания в течение 30–45 секунд. Через одну минуту препарат достигает пиковой концентрации около 60% от общей дозы в мозге. После этого препарат распределяется по остальному телу, и примерно через 5–10 минут концентрация в мозге достаточно низка, чтобы сознание вернулось.
Обычная доза тиопентала натрия (обычно 4–6 мг/кг), назначаемая беременной женщине при оперативных родах ( кесарево сечение ), быстро делает ее бессознательной, но ребенок в ее матке остается в сознании. Однако большие или повторные дозы могут подавить сознание ребенка. [13]
Тиопентал натрия не используется для поддержания анестезии при хирургических процедурах, поскольку при инфузии он демонстрирует фармакокинетику элиминации нулевого порядка , что приводит к длительному периоду восстановления сознания. Вместо этого анестезия обычно поддерживается с помощью ингаляционного анестетика (газа). Ингаляционные анестетики выводятся относительно быстро, поэтому прекращение ингаляции анестетика позволит быстро вернуть сознание. Тиопентал натрия должен быть введен в больших количествах для поддержания бессознательного состояния во время анестезии из-за его быстрого перераспределения по всему телу (поскольку он имеет большой объем распределения ). Поскольку его период полураспада от 5,5 до 26 часов довольно продолжителен, возвращение сознания займет много времени. [3]
В ветеринарии тиопентал натрия используется для анестезии у животных . Поскольку он перераспределяется в жир, некоторые худые породы собак, такие как борзые, будут иметь более длительное восстановление после тиопентала натрия из-за отсутствия у них жира в организме и их худой массы тела. Наоборот, у тучных животных восстановление будет быстрым, но потребуется гораздо больше времени, чтобы препарат полностью вывелся (метаболизировался) из их организма. Тиопентал натрия всегда вводят внутривенно, так как он может быть довольно раздражающим для тканей и является везикантом ; при неправильном введении в ткани вокруг вены может возникнуть тяжелый некроз тканей и отторжение. [14]
В дополнение к индукции анестезии, тиопентал натрия исторически использовался для индукции медицинской комы . [15] В настоящее время он был вытеснен такими препаратами, как пропофол, поскольку их действие проходит быстрее, чем у тиопентала. Пациенты с отеком мозга , вызывающим повышение внутричерепного давления , как вторичного по отношению к травме, так и после операции, могут получить пользу от этого препарата. Тиопентал натрия и класс препаратов барбитуратов снижают нейронную активность, тем самым снижая скорость церебрального метаболизма потребления кислорода (CMRO 2 ), снижают цереброваскулярную реакцию на углекислый газ, что, в свою очередь, снижает внутричерепное давление. Пациенты с рефрактерным повышенным внутричерепным давлением (RICH) из-за травматического повреждения мозга (TBI) могут иметь улучшенный долгосрочный результат, когда барбитуратная кома добавляется к их нейрореанимационному лечению. [16] Сообщается, что тиопентал, как было показано, превосходит пентобарбитал в снижении внутричерепного давления. [17] Это явление также называется обратным обкрадыванием или эффектом Робин Гуда, поскольку церебральная перфузия во всех частях мозга снижается (из-за сниженной цереброваскулярной реакции на углекислый газ), что обеспечивает оптимальную перфузию в ишемизированных областях мозга, которые имеют более высокие метаболические потребности, поскольку сосуды, снабжающие ишемизированные области мозга, уже будут максимально расширены из-за метаболических потребностей. [18]
При рефрактерном эпилептическом статусе для купирования припадка можно использовать тиопентал.
Тиопентал натрия используется внутривенно для эвтаназии . В Бельгии и Нидерландах, где активная эвтаназия разрешена законом, стандартный протокол рекомендует тиопентал натрия как идеальное средство для вызывания комы, а затем бромид панкурония для паралича мышц и остановки дыхания. [19]
Внутривенное введение является наиболее надежным и быстрым способом эвтаназии. Смерть наступает быстро. Сначала вызывается кома путем внутривенного введения 20 мг/кг тиопентала натрия (Несдонал) в небольшом объеме (10 мл физиологического раствора). Затем вводится тройная доза недеполяризующего нейромышечного блокатора , например, 20 мг панкурония бромида (Павулон) или 20 мг векурония бромида (Норкурон). Миорелаксант следует вводить внутривенно, чтобы обеспечить оптимальную биодоступность , но панкурония бромид можно вводить внутримышечно в увеличенной дозировке 40 мг. [19]
Наряду с панкурония бромидом и хлоридом калия тиопентал используется в 34 штатах США для казни заключенных путем смертельной инъекции . Очень большая доза вводится для обеспечения быстрой потери сознания. Хотя смерть обычно наступает в течение десяти минут после начала процесса инъекции, некоторые случаи, как известно, занимают больше времени. [20] Использование тиопентала натрия в протоколах казни было оспорено в суде после того, как исследование в медицинском журнале The Lancet сообщило, что вскрытия казненных заключенных показали, что уровень тиопентала в их кровотоке был недостаточным, чтобы вызвать потерю сознания, хотя это зависит от разных факторов, а не только от самого препарата.
8 декабря 2009 года Огайо стал первым штатом, использовавшим одну дозу тиопентала натрия для казни, после неудачного использования стандартного коктейля из трех препаратов во время предыдущей казни из-за невозможности найти подходящие вены. Кеннет Бирос был казнен с использованием метода с одним препаратом. [21]
Штат Вашингтон стал вторым штатом в США, использовавшим одноразовые инъекции тиопентала натрия для казней. 10 сентября 2010 года казнь Кэла Кобурна Брауна стала первой в штате, где использовалась одноразовая инъекция одного препарата. Его смерть была констатирована примерно через полторы минуты после внутривенного введения пяти граммов препарата. [22]
После его использования для казни Джеффри Ландригана в США, Соединенное Королевство ввело запрет на экспорт тиопентала натрия в декабре 2010 года, [23] после того, как было установлено, что никакие европейские поставки в США не использовались для каких-либо других целей. [24] Ограничения были основаны на «Регламенте Европейского союза о пытках (включая лицензирование препаратов, используемых при казни путем смертельной инъекции)». [25] С 21 декабря 2011 года ЕС продлил торговые ограничения, чтобы предотвратить экспорт определенных лекарственных средств для смертной казни, заявив, что «Союз не одобряет смертную казнь при любых обстоятельствах и работает над ее всеобщей отменой». [26]
Тиопентал до сих пор используется в некоторых местах как сыворотка правды , чтобы ослабить решимость субъекта и сделать человека более податливым к давлению. [27] Барбитураты снижают как высшую корковую функцию мозга, так и торможение. Считается, что поскольку ложь является более сложным процессом, чем сообщение правды, подавление высших корковых функций может привести к раскрытию правды. Препарат имеет тенденцию делать субъектов многословными и сотрудничающими со следователями; однако надежность признаний, сделанных под действием тиопентала, сомнительна. [28]
Психиатры использовали тиопентал для десенсибилизации пациентов с фобиями [29] и для «облегчения вызова болезненных подавленных воспоминаний». [30] Одним из психиатров, работавших с тиопенталом, был Ян Бастианс , который использовал эту процедуру для облегчения травм у выживших жертв Холокоста . [ 31]
Тиопентал натрия является членом класса барбитуратов , которые являются относительно неселективными соединениями, которые связываются с целым суперсемейством лиганд-управляемых ионных каналов , из которых канал рецептора ГАМК А является одним из нескольких представителей. Это суперсемейство ионных каналов включает нейрональный никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), рецептор 5-HT3 , глициновый рецептор и другие. Удивительно, но в то время как токи рецептора ГАМК А увеличиваются барбитуратами (и другими общими анестетиками), лиганд-управляемые ионные каналы, которые преимущественно проницаемы для катионных ионов, блокируются этими соединениями. Например, нейрональные nAChR блокируются клинически значимыми анестезирующими концентрациями как тиопентала натрия, так и пентобарбитала. [32] Такие результаты указывают на то, что (не ГАМКергические ) лиганд-зависимые ионные каналы, например, нейрональные нАХР, участвуют в опосредовании некоторых (побочных) эффектов барбитуратов. [33] Рецептор ГАМК А является ингибирующим каналом, который снижает нейронную активность, а барбитураты усиливают ингибирующее действие рецептора ГАМК А. [ 34]
После нехватки, которая заставила суд отложить казнь в Калифорнии, представитель компании Hospira , единственного американского производителя препарата, возразил против использования тиопентала в смертельной инъекции. «Hospira производит этот продукт, потому что он улучшает или спасает жизни, и компания продает его исключительно для использования, как указано на этикетке продукта. Препарат не предназначен для смертной казни, и Hospira не поддерживает его использование в этой процедуре». [35] 21 января 2011 года компания объявила, что прекратит производство тиопентала натрия на своем заводе в Италии, поскольку не может предоставить итальянским властям гарантии того, что экспортируемые дозы не будут использоваться при казнях. По словам представителя компании, Италия была единственным жизнеспособным местом, где она могла производить препарат, оставив США без поставщика. [36]
В октябре 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США конфисковало зарубежную партию тиопентала, предназначенную для штатов Аризона и Техас. Представитель FDA Джефф Вентура сказал в своем заявлении: «Суды пришли к выводу, что тиопентал натрия для инъекций людям является неодобренным препаратом и не может быть импортирован в страну». [37]
Тиопентал быстро и легко проникает через гематоэнцефалический барьер , поскольку является липофильной молекулой. Как и в случае со всеми липидорастворимыми анестетиками, короткая продолжительность действия тиопентала натрия почти полностью обусловлена его перераспределением из центральной циркуляции в мышцы и жировую ткань из-за его очень высокого коэффициента распределения липиды-вода (приблизительно 10), что приводит к секвестрации в жировой ткани. После перераспределения свободная фракция в крови метаболизируется в печени по кинетике нулевого порядка . Тиопентал натрия в основном метаболизируется в пентобарбитал , [38] 5-этил-5-(1'-метил-3'-гидроксибутил)-2-тиобарбитуровую кислоту и 5-этил-5-(1'-метил-3'-карбоксипропил)-2-тиобарбитуровую кислоту. [39]
Обычный диапазон доз для индукции анестезии с использованием тиопентала составляет от 3 до 6 мг/кг; однако существует множество факторов, которые могут изменить это. Премедикация седативными средствами , такими как бензодиазепины или клонидин, снизит потребности из-за синергии препаратов , как и определенные болезненные состояния и другие факторы пациента. Среди факторов пациента: возраст, пол и безжировая масса тела. [40] Определенные болезненные состояния, которые могут изменить требования к дозе тиопентала и, если на то пошло, любого другого внутривенного анестетика, это: гиповолемия , ожоги, азотемия , печеночная недостаточность , гипопротеинемия и т. д . [41]
Как и почти все анестетики , тиопентал вызывает сердечно-сосудистую и дыхательную депрессию, что приводит к гипотонии , апноэ и обструкции дыхательных путей . По этим причинам тиопентал должен назначаться только соответствующим образом обученным медицинским персоналом, который должен давать тиопентал в среде, оборудованной для обеспечения (респираторной) поддержки, такой как искусственная вентиляция легких . Другие побочные эффекты включают головную боль, возбужденное пробуждение , длительную сонливость и тошноту . Внутривенное введение тиопентала натрия немедленно сопровождается запахом и/или вкусовыми ощущениями, иногда описываемыми как похожие на гниющий лук или чеснок. Остаточные побочные эффекты могут длиться до 36 часов.
Хотя каждая молекула тиопентала содержит один атом серы , он не является сульфонамидом и не вызывает аллергических реакций, характерных для сульфа/сульфапрепаратов.
Тиопентал следует применять с осторожностью в случаях заболеваний печени , болезни Аддисона , микседемы , тяжелых заболеваний сердца , тяжелой гипотонии , тяжелых нарушений дыхания или семейного анамнеза порфирии . [42] [43]
Совместное введение пентоксифиллина и тиопентала вызывает смерть от острого отека легких у крыс. Этот отек легких не был вызван сердечной недостаточностью или легочной гипертензией , а был вызван повышенной проницаемостью легочных сосудов . [44]
Тиопентал натрия был открыт в начале 1930-х годов Эрнестом Х. Волвилером и Донали Л. Таберн, работавшими в Abbott Laboratories . Впервые он был использован на людях 8 марта 1934 года доктором Ральфом М. Уотерсом [45] при исследовании его свойств, которые заключались в кратковременной анестезии и на удивление слабой анальгезии. [46] Три месяца спустя [47] доктор Джон С. Ланди начал клиническое испытание тиопентала в клинике Майо по просьбе Abbott. [48] Abbott продолжала производить препарат до 2004 года, когда он выделил свое подразделение больничной продукции в отдельную компанию Hospira .
Тиопентал, как известно, связан с рядом случаев смерти от анестезии среди жертв атаки на Перл-Харбор . Эти смерти, относительно скоро после введения препарата, как утверждается, были вызваны чрезмерными дозами, данными пациентам с травмой в состоянии шока. Однако недавние доказательства, доступные благодаря законодательству о свободе информации, были рассмотрены в British Journal of Anaesthesia [ 49] , который предположил, что эта история была сильно преувеличена. Из 344 раненых, которые были доставлены в госпиталь Tripler Army , только 13 не выжили, и маловероятно, что передозировка тиопентала была причиной более чем нескольких из них.
