stringtranslate.com

Пептидная терапия

Пептидные терапевтические средства — это пептиды или полипептиды ( олигомеры или короткие полимеры аминокислот ), которые используются для лечения заболеваний . Природные пептиды могут служить гормонами , факторами роста , нейротрансмиттерами , лигандами ионных каналов и противоинфекционными средствами ; пептидные терапевтические средства имитируют такие функции. Пептидные терапевтические средства считаются относительно безопасными и хорошо переносимыми, поскольку пептиды могут метаболизироваться организмом. [1]

Примеры

Самый продаваемый в настоящее время диабетический препарат Лираглутид включает липидную цепь для увеличения циркуляции плазмы и продления биодоступности. [2] [3] Лираглутид является агонистом GLP-1 , который самоорганизуется в альфа-спиральную структуру, и его необходимо вводить один раз в день. [4] Липидная конъюгация пальмитоильной цепи с остатком лизина в положении 26 Лираглутида приводит к увеличению периода полураспада (около 13–14 часов) в крови. Это связано с тем, что пальмитоильная цепь обеспечивает нековалентное связывание с альбумином , что задерживает протеолитическую атаку DPP IV , а также ускоряет почечный клиренс. Кроме того, добавление липидной цепи может еще больше продлить период полураспада , стерически препятствуя деградации фермента DPP IV. [5]

Другой пептид, известный своей способностью к самоорганизации, — октапептид Ланреотид . Это соединение является синтетическим аналогом пептидного гормона соматостатина и используется для лечения акромегалии [6] (состояния, при котором организм вырабатывает слишком много гормона роста). В воде Ланреотид самоорганизуется в монодисперсные жидкокристаллические нанотрубки. Нанотрубки состоят из димеров, которые самоорганизуются в 2D-кристалл, который удерживается вместе за счет взаимодействия боковых цепей, а также антипараллельных ß-слоев. [6] [7]

Дальнейшее понимание того, как связаны самосборка и пептидные гормоны, было предоставлено исследованиями самосборки амилоидных структур, образованных пептидными гормонами и нейропептидами. Пептидные гормоны и нейропептиды образуют агрегаты с плотным ядром, которые упаковываются в везикулы с плотным ядром (DCV), которые используются для временного хранения пептидных мессенджеров в секреторных клетках. [8] Когда везикулы с плотным ядром активируются, они высвобождают сохраненную информацию в кровь или внеклеточное пространство, [9] что приводит к разборке амилоида для осуществления действия. [8] Следовательно, для этих типов пептидов обратимость агрегации пептидов имеет важное значение для их функции.

Повышение стабильности пептидных препаратов

Для повышения стабильности пептидных препаратов было использовано множество стратегий, поскольку, несмотря на то, что они обладают многими желаемыми характеристиками, они недолговечны в организме из-за быстрой деградации и выведения. Поскольку период полураспада некоторых пептидов и белков составляет всего несколько минут, они очень неэффективны в доставке лекарств. [10] Механизмы, участвующие в их выведении, включают периферическую кровяную элиминацию путем протеолиза , почечную и печеночную элиминацию, а также рецептор-опосредованный эндоцитоз. [11] Одной из основных причин такого быстрого выведения является молекулярная масса . Молекулы с низкой молекулярной массой (40-50 кДа) быстро выводятся путем почечной фильтрации через барьер клубочковой фильтрации (GBM) в мочу. В результате этого увеличение размера пептидного препарата является хорошей отправной точкой для улучшения периода полураспада. [12]

Модификации пептидов для продления периода полураспада включают ПЭГилирование , гликозилирование , циклизацию , связывание сывороточного альбумина и липидизацию . ПЭГилирование представляет собой присоединение цепей полиэтиленгликоля (ПЭГ) к пептиду с помощью ковалентных связей, что помогает увеличить молекулярную массу и ограничить ферментативную деградацию в результате стерических препятствий, вызванных добавлением ПЭГ. [13] ПЭГилирование обеспечивает ряд преимуществ для фармацевтического применения, таких как улучшенная растворимость в воде, высокая подвижность в растворе, а также низкая токсичность и низкая иммуногенность . Однако это зависит от молекулярной массы присоединенного ПЭГ. [14] [15] ПЭГилирование как метод улучшения периода полураспада было успешно продемонстрировано много раз; в одном примере было показано, что сайт-специфическое моно-ПЭГилирование GLP-1 привело к 16-кратному увеличению времени полураспада в плазме у крыс. [16] С другой стороны, ковалентное присоединение ПЭГ часто может приводить к потере биологической активности. [17]

Другая химическая модификация — присоединение гликозильных (углеводных) единиц к пептиду для облегчения доставки пептида к целевым участкам. Введение углеводов в пептиды может изменить физиологические свойства, чтобы улучшить биодоступность. Преимущества этого метода включают повышенную метаболическую стабильность и облегченный транспорт через клеточные мембраны, хотя наиболее благоприятным аспектом является их способность способствовать пероральному всасыванию. [18] Пептиды имеют очень низкую пероральную доступность (менее 1-2%), [19] [20] [21] в результате недостаточного всасывания и быстрой деградации и выведения, что делает этот метод привлекательным. N- и O-гликозилирование , при котором углеводы присоединяются к пептиду, встречается в природе, где N-гликозилирование происходит через аминогруппу остатка аспарагина с образованием амидной связи. O-гликозилирование происходит через остатки серина или треонина , где атом кислорода в боковой цепи связывается с углеводом через эфирную связь. Существует также неестественное гликозилирование, известное как химическое гликозилирование, которое включает присоединение углеводных единиц к различным аминокислотным остаткам на N-конце последовательности пептида. Еще один способ проведения гликозилирования — использование ферментов, известное как хемоферментативное гликозилирование. Этот метод используется для сложного химического синтеза. [22] [23] Химические и хемоферментативные методы могут использоваться для синтеза гликопептидов и гликопротеинов . [18]

Циклизация также может быть использована как метод уменьшения протеолитической деградации и продления периода полураспада, чтобы сделать конформацию пептида более жесткой, чтобы затруднить ферментативное расщепление. Однако этот метод может привести к потере биологической функции из-за снижения гибкости, что делает пептид неактивным. [24] Например, было обнаружено, что циклизация боковой цепи в боковую цепь между аспарагином (позиция 8) и лизином (позиция 12) аналога фактора регуляции роста (GRF) увеличивает период полураспада с 17 минут до более чем 2 часов. [14]

Другой способ продлить период полураспада do — связать сывороточный альбумин с пептидом. Человеческий сывороточный альбумин является наиболее распространенным белком плазмы с молекулярной массой 66,4 кДа [25] , и он участвует во многих важных функциях организма для поддержания гомеостаза. В результате связывание альбумина значительно увеличит молекулярную массу пептида, ограничив его от фильтрации в мочу ГБМ. Сывороточный альбумин имеет необычайно долгий период полураспада 2-4 недели, что намного дольше, чем у других белков плазмы [26] из-за его связывания с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Fc-рецепторы — это белки, обнаруженные на поверхности определенных клеток, которые помогают защищать функции иммунной системы, связываясь с Fc-областью антител, которые прикрепляются к патогенам и уничтожают их. Этот механизм действия неонатального FcRn включает связывание альбумина с FcRn в кислой среде pH, чтобы предотвратить его деградацию в лизосомальном компартменте клетки и перенаправить его в плазматическую мембрану, где он высвобождается обратно в плазму крови из-за нейтрального pH. [27]

Липидирование — это еще один метод, используемый для улучшения стабильности и периода полураспада пептидов. Было обнаружено, что присоединение липидной цепи к головной группе пептида ингибирует протеолитическую атаку из-за нековалентного взаимодействия липидной цепи с сывороточным альбумином для увеличения молекулярной массы, тем самым снижая почечную фильтрацию. Исследования липидированного аналога инсулина, детемира, выявили пролонгированное действие в результате его сродства к сывороточному альбумину человека. [28] Кроме того, было показано, что липидирование усиливает взаимодействие пептидов с клеточными мембранами, позволяя им легче попадать в клетку по сравнению с пептидом, лишенным липидной части. [29] [30] Существует три типа липидирования, и они различаются в зависимости от методов образования связей между липидом и пептидом: амидирование , этерификация (S- или O-) и образование S-связи (эфирной или дисульфидной). Амидирование и О-этерификация образуют сильные ковалентные связи, которые необратимы, тогда как два других метода являются слабыми и обратимыми ковалентными связями. Используемый метод, а также алкильная/липидная цепь, положение липидирования и используемый спейсер оказывают значительное влияние на физико-химические свойства и биоактивность. [31] Уровень липофильности может быть значительно модулирован липидированием, и поскольку липофильность пагубна для абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарств, она обеспечивает способ тонкой настройки пептидов для использования в терапии.

Было проведено исследование липидизации и ПЭГилирования пептида GLP-1, и результаты показали, что липидизация не оказала существенного влияния на активность пептида in vitro [32] , тогда как ПЭГилирование оказало, особенно когда ПЭГ присоединен к внутренним аминокислотам пептида, например, к позициям 20 и 21. Снижение активности при ПЭГилировании по сравнению с липидированием обусловлено потерей сродства к рецептору, и предполагается, что это происходит из-за его увеличенной молекулярной массы, которая вызывает стерические помехи. [33] [34]

Дополнительные материалы и книги

  1. Имплантируемые технологии: пептиды и малые молекулы для доставки лекарств
    1. ISBN: 9781839162220 [35]
  2. Открытие лекарств на основе пептидов: проблемы и новые терапевтические методы
    1. ISBN: 9781782627326 [36]
  3. Пептидная терапия: стратегия и тактика химии, производства и контроля
    1. ISBN: 9781788014335 [37]
  4. Пептидная терапия: стратегия химического производства и контроля (CMC)
    1. ISBN: 9781788014335 [38]
  5. Пептиды 2015; Труды 24-го Американского симпозиума по пептидам
    1. ISBN: 9780983974154 [39]
  6. Имплантируемые технологии: пептиды и малые молекулы для доставки лекарств
    1. ISBN: 9781839162220 [40]
  7. Открытие лекарств на основе пептидов: проблемы и новые терапевтические методы
    1. ISBN: 9781782627326 [41]
  8. Комплексная медицинская химия III - Том 7: Биологическая медицина
    1. ISBN: 9780081022467 [42]

Ссылки

 В данной статье использован текст Джессики Хатчинсон, доступный по лицензии CC BY-SA 3.0.

  1. ^ "Что такое пептидная терапия?". News-Medical.net . 2020-07-21 . Получено 2021-03-06 .
  2. ^ Li Y, Shao M, Zheng X, Kong W, Zhang J, Gong M (сентябрь 2013 г.). «Самоорганизующиеся пептиды улучшают стабильность глюкагоноподобного пептида-1, образуя стабильный и устойчивый комплекс». Molecular Pharmaceutics . 10 (9): 3356–65. doi :10.1021/mp4001734. PMID  23859692.
  3. ^ Gao Z, Bai G, Chen J, Zhang Q, Pan P, Bai F, Geng P (март 2009 г.). «Разработка, характеристика и оценка слитого белка нового аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и человеческого сывороточного альбумина в Pichia pastoris». Бионаука, биотехнология и биохимия . 73 (3): 688–94. doi : 10.1271/bbb.80742 . PMID  19270384. S2CID  39307659.
  4. ^ Wang Y, Lomakin A, Kanai S, Alex R, Benedek GB (февраль 2015 г.). «Трансформация олигомеров липидированного пептида, вызванная изменением pH». Molecular Pharmaceutics . 12 (2): 411–9. doi :10.1021/mp500519s. PMID  25569709.
  5. ^ Фредериксен Т.М., Сондерби П., Райберг Л.А., Харрис П., Букрински Дж.Т., Шарфф-Поулсен AM и др. (сентябрь 2015 г.). «Олигомеризация аналога глюкагоноподобного пептида 1: соединительный эксперимент и моделирование». Биофизический журнал . 109 (6): 1202–13. Бибкод : 2015BpJ...109.1202F. дои : 10.1016/j.bpj.2015.07.051. ПМЦ 4576320 . ПМИД  26340816. 
  6. ^ ab Valéry C, Artzner F, Robert B, Gulick T, Keller G, Grabielle-Madelmont C, et al. (апрель 2004 г.). «Процесс самоассоциации пептида в растворе: от нитей бета-листа до больших встроенных нанотрубок». Biophysical Journal . 86 (4): 2484–501. Bibcode :2004BpJ....86.2484V. doi :10.1016/S0006-3495(04)74304-0. PMC 1304096 . PMID  15041685. 
  7. ^ Gobeaux F, Fay N, Tarabout C, Meneau F, Mériadec C, Delvaux C и др. (февраль 2013 г.). «Экспериментальное наблюдение двухслойных пептидных нанотрубок и моделирование монодисперсности числа стенок». Langmuir . 29 (8): 2739–45. doi :10.1021/la304862f. PMID  23368945.
  8. ^ ab Nespovitaya N, Gath J, Barylyuk K, Seuring C, Meier BH, Riek R (январь 2016 г.). «Динамическая сборка и разборка функциональных β-эндорфиновых амилоидных фибрилл». Журнал Американского химического общества . 138 (3): 846–56. doi :10.1021/jacs.5b08694. PMID  26699104.
  9. ^ Glombik M (апрель 2000 г.). «Сигнально-опосредованная сортировка нейропептидов и прогормонов: пересмотр биогенеза секреторных гранул». Biochimie . 82 (4): 315–326. doi :10.1016/S0300-9084(00)00195-4. PMID  10865120.
  10. ^ Werle M, Bernkop-Schnürch A (июнь 2006 г.). «Стратегии улучшения времени полувыведения пептидных и белковых препаратов из плазмы». Аминокислоты . 30 (4): 351–67. doi :10.1007/s00726-005-0289-3. PMID  16622600. S2CID  31092931.
  11. ^ Tang L, Persky AM, Hochhaus G, Meibohm B (сентябрь 2004 г.). «Фармакокинетические аспекты биотехнологических продуктов». Журнал фармацевтических наук . 93 (9): 2184–204. doi :10.1002/jps.20125. PMID  15295780.
  12. ^ Tryggvason K, Wartiovaara J (апрель 2005 г.). «Как почки фильтруют плазму?». Физиология . 20 (2): 96–101. doi :10.1152/physiol.00045.2004. PMID  15772298.
  13. ^ Hamley IW (май 2014). "Конъюгаты ПЭГ-пептид" (PDF) . Биомакромолекулы . 15 (5): 1543–59. doi :10.1021/bm500246w. PMID  24720400. S2CID  28954181.
  14. ^ ab Werle M, Bernkop-Schnürch A (июнь 2006 г.). «Стратегии улучшения времени полувыведения пептидных и белковых препаратов из плазмы». Аминокислоты . 30 (4): 351–67. doi :10.1007/s00726-005-0289-3. PMID  16622600. S2CID  31092931.
  15. ^ Bellmann-Sickert K, Elling CE, Madsen AN, Little PB, Lundgren K, Gerlach LO и др. (апрель 2011 г.). «Длительно действующий липидированный аналог человеческого панкреатического полипептида медленно высвобождается в кровоток». Journal of Medicinal Chemistry . 54 (8): 2658–67. doi :10.1021/jm101357e. PMID  21410292.
  16. ^ Lee SH, Lee S, Youn YS, Na DH, Chae SY, Byun Y, Lee KC (2005-03-01). "Синтез, характеристика и фармакокинетические исследования ПЭГилированного глюкагоноподобного пептида-1". Bioconjugate Chemistry . 16 (2): 377–82. doi :10.1021/bc049735+. PMID  15769092.
  17. ^ Harris JM, Chess RB (март 2003 г.). «Влияние пегилирования на фармацевтические препараты». Nature Reviews. Drug Discovery . 2 (3): 214–21. doi :10.1038/nrd1033. PMID  12612647. S2CID  574824.
  18. ^ ab Moradi SV, Hussein WM, Varamini P, Simerska P, Toth I (апрель 2016 г.). «Гликозилирование — эффективная синтетическая стратегия улучшения биодоступности терапевтических пептидов». Chemical Science . 7 (4): 2492–2500. doi :10.1039/C5SC04392A. PMC 5477030 . PMID  28660018. 
  19. ^ Мандал Д., Насролахи Ширази А., Паранг К. (июнь 2014 г.). «Самосборка пептидов в наноструктуры». Органическая и биомолекулярная химия . 12 (22): 3544–61. doi :10.1039/C4OB00447G. PMC 4038164. PMID  24756480 . 
  20. ^ Zhou P, Deng L, Wang Y, Lu JR, Xu H (февраль 2016 г.). «Различные наноструктуры, вызванные конкуренцией внутри- и межслойных взаимодействий в иерархической самосборке коротких пептидов». Journal of Colloid and Interface Science . 464 : 219–28. Bibcode :2016JCIS..464..219Z. doi :10.1016/j.jcis.2015.11.030. PMID  26619132.
  21. ^ Хьюстон ME, Уоллес A, Бьянки E, Песси A, Ходжес RS (сентябрь 1996 г.). «Использование конформационно ограниченного вторичного структурного элемента для отображения пептидных библиотек: двухцепочечная альфа-спиральная спираль, стабилизированная лактамными мостиками». Журнал молекулярной биологии . 262 (2): 270–82. doi :10.1006/jmbi.1996.0512. PMID  8831793.
  22. ^ Саламоне С., Геррейро С., Камбон Э., Андре И., Ремо-Симеон М., Мулард Л. А. (февраль 2015 г.). «Программируемый химико-ферментативный синтез олигосахаридного компонента кандидата на антибактериальную вакцину на основе углеводов». Chemical Communications . 51 (13): 2581–4. doi :10.1039/C4CC08805K. PMID  25569152.
  23. ^ Фудзикава К, Коидзуми А, Хачису М, Секо А, Такеда И, Ито И (февраль 2015 г.). «Конструирование библиотеки гликанов с высоким содержанием маннозы с помощью обновленного нисходящего химико-ферментативного подхода». Химия . 21 (8): 3224–33. doi :10.1002/chem.201405781. PMID  25586968.
  24. ^ Räder AF, Reichart F, Weinmüller M, Kessler H (июнь 2018 г.). «Улучшение пероральной биодоступности циклических пептидов путем N-метилирования». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 26 (10): 2766–2773. doi : 10.1016/j.bmc.2017.08.031 . PMID  28886995. S2CID  29149595.
  25. ^ Ehrlich GK, Michel H, Truitt T, Riboulet W, Pop-Damkov P, Goelzer P и др. (декабрь 2013 г.). «Подготовка и характеристика конъюгатов альбумина усеченного аналога пептида YY для продления периода полувыведения». Bioconjugate Chemistry . 24 (12): 2015–24. doi :10.1021/bc400340z. PMID  24251972.
  26. ^ Kontermann RE (2009-04-01). «Стратегии продления периода полураспада рекомбинантных антител в плазме». BioDrugs . 23 (2): 93–109. doi :10.2165/00063030-200923020-00003. PMID  19489651. S2CID  12722160.
  27. ^ Kontermann RE (декабрь 2011 г.). «Стратегии продления периода полувыведения белковых терапевтических средств из сыворотки». Current Opinion in Biotechnology . 22/6 Chemical biotechnology and Pharmaceutical biotechnology. 22 (6): 868–76. doi :10.1016/j.copbio.2011.06.012. PMID  21862310.
  28. ^ van Witteloostuijn SB, Pedersen SL, Jensen KJ (ноябрь 2016 г.). «Продление периода полураспада биофармацевтических препаратов с использованием химических методов: альтернативы пегилированию». ChemMedChem . 11 (22): 2474–2495. doi : 10.1002/cmdc.201600374 . PMID  27775236. S2CID  205649390.
  29. ^ Makovitzki A, Baram J, Shai Y (октябрь 2008 г.). «Антимикробные липополипептиды, состоящие из пальмитоилди- и трикатионных пептидов: активность in vitro и in vivo, самосборка в наноструктуры и вероятный способ действия». Биохимия . 47 (40): 10630–6. doi :10.1021/bi8011675. PMID  18783248.
  30. ^ Эпанд, Ричард М. (1997). «Биофизические исследования липопептидно-мембранных взаимодействий». Peptide Science . 43 (1): 15–24. doi :10.1002/(SICI)1097-0282(1997)43:1<15::AID-BIP3>3.0.CO;2-3. ISSN  1097-0282. PMID  9174409.
  31. ^ Булай, Л. Чжан и Г. (2012-03-31). «Преобразование пептидов в лекарственные препараты путем липидизации». Current Medicinal Chemistry . 19 (11): 1602–1618. doi :10.2174/092986712799945003. PMID  22376031. Получено 20 января 2021 г.
  32. ^ Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ и др. (май 2000 г.). «Мощные производные глюкагоноподобного пептида-1 с фармакокинетическими свойствами, подходящими для приема один раз в день». Journal of Medicinal Chemistry . 43 (9): 1664–9. doi :10.1021/jm9909645. PMID  10794683.
  33. ^ Pan CQ, Buxton JM, Yung SL, Tom I, Yang L, Chen H и др. (май 2006 г.). «Разработка пептида длительного действия, функционирующего как агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 и антагонист рецептора глюкагона». Журнал биологической химии . 281 (18): 12506–15. doi : 10.1074/jbc.M600127200 . PMID  16505481.
  34. ^ Thorens B (сентябрь 1992 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора бета-клеток поджелудочной железы для глюкоинкретинового гормона глюкагоноподобного пептида 1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (18): 8641–5. Bibcode : 1992PNAS...89.8641T. doi : 10.1073 /pnas.89.18.8641 . PMC 49976. PMID  1326760. 
  35. ^ Шривастава, Вед, ред. (2022). Имплантируемые технологии: пептиды и доставка лекарств малыми молекулами . Разработка лекарств и фармацевтическая наука. Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-83916-222-0.
  36. ^ Шривастава, Вед; Королевское химическое общество (Великобритания), ред. (2017). Открытие лекарств на основе пептидов: проблемы и новые терапевтические средства. Серия «Открытие лекарств». Лондон: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78262-732-6. OCLC  974673515.
  37. ^ Шривастава, Вед, ред. (2019). Пептидная терапия: стратегия и тактика для химии, производства и контроля . Серия открытий лекарств. Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78801-433-5.
  38. ^ Шривастава, Вед, ред. (2019). Пептидная терапия: стратегия и тактика для химии, производства и контроля . Серия открытий лекарств. Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78801-433-5.
  39. ^ Шривастава, Вед; Юдин, Андрей; Лебл, Майкл; Американское пептидное общество, ред. (2015). Пептиды 2015: труды Двадцать четвертого Американского пептидного симпозиума, 20–25 июня 2015 г., Орландо, Флорида, США . Сан-Диего, США: Prompt Scientific Publishing. ISBN 978-0-9839741-5-4.
  40. ^ Шривастава, Вед, ред. (2022). Имплантируемые технологии: пептиды и доставка лекарств малыми молекулами . Разработка лекарств и фармацевтическая наука. Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-83916-222-0.
  41. ^ Шривастава, Вед; Королевское химическое общество (Великобритания), ред. (2017). Открытие лекарств на основе пептидов: проблемы и новые терапевтические средства. Серия «Открытие лекарств». Лондон: Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78262-732-6. OCLC  974673515.
  42. ^ Холл, Адриан; Ниламкавил, Сантош; Джонс, Роб, ред. (2017). ЦНС, боль, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, фиброз тканей и недержание мочи . Всесторонняя медицинская химия III / Сэмюэл Чакламаннил (3-е изд.). Амстердам Оксфорд Кембридж: Elsevier. ISBN 978-0-08-102246-7.