Пептидная вакцина

Субъединичная вакцина на основе пептидов, которая иммунизирует организм против патогена

Синтетические вакцины на основе пептидов ( эпитопные вакцины ) представляют собой субъединичные вакцины, изготовленные из пептидов . Пептиды имитируют эпитопы антигена , который вызывает прямые или мощные иммунные реакции. ^[1] Пептидные вакцины могут не только вызывать защиту от инфекционных патогенов и неинфекционных заболеваний, но и использоваться в качестве терапевтических противораковых вакцин , где пептиды из опухолеассоциированных антигенов используются для индукции эффективного противоопухолевого Т-клеточного ответа . ^[2]

История

Традиционные вакцины представляют собой цельные живые или фиксированные патогены. Второе поколение вакцин в основном представляет собой очищенный от патогена белок. Третье поколение вакцин представляет собой ДНК или плазмиду, которые могут экспрессировать белки патогена. Пептидные вакцины являются последним шагом в эволюции вакцин. ^[3]

Преимущества и недостатки

По сравнению с традиционными вакцинами, такими как целые фиксированные патогены или белковые молекулы, пептидные вакцины имеют ряд преимуществ и недостатков. ^[4]

Преимущества:

• Вакцины полностью синтезированы путем химического синтеза и могут рассматриваться как химические объекты .
• Благодаря более совершенному твердофазному синтезу пептидов (SPPS) с использованием автоматизации и микроволновых технологий производство пептидов становится более эффективным.
• Вакцины не содержат биологического загрязнения, поскольку синтезируются химическим путем.
• Вакцины растворимы в воде и могут сохранять стабильность в простых условиях.
• Пептиды могут быть специально разработаны для специфичности. Одна пептидная вакцина может быть разработана так, чтобы иметь несколько эпитопов для генерации иммунных ответов на несколько заболеваний.
• Вакцины содержат только короткую пептидную цепь, поэтому они менее склонны вызывать аллергические или аутоиммунные реакции.

Недостатки:

• Низкая иммуногенность.
• Нестабилен в клетках.
• Отсутствие естественной конформации .
• Эффективно только для ограниченного числа людей.

Дизайн эпитопа

Цельная пептидная вакцина должна имитировать эпитоп антигена, поэтому разработка эпитопа является наиболее важным этапом разработки вакцины и требует точного понимания аминокислотной последовательности иммуногенного белка. Ожидается, что разработанный эпитоп вызовет сильный и длительный иммунный ответ против патогена. Ниже приведены моменты, которые следует учитывать при разработке эпитопа:

• Недоминантный эпитоп может генерировать более сильный иммунный ответ, чем доминантный эпитоп. Например, антитела от людей, инфицированных анкилостомой, могут распознавать доминантный эпитоп антигена, называемого белком Necator americanus APR-1, но антитела не могут индуцировать защиту от анкилостомы . Однако другие недоминантные эпитопы на белке APR-1 демонстрируют способность индуцировать выработку нейтрализующих антител против анкилостомы. Поэтому недоминантные эпитопы являются лучшими кандидатами для пептидных вакцин против заражения анкилостомой. ^[5]
• Примите во внимание гиперчувствительность . Например, некоторые эпитопы, индуцирующие IgE , вызывают реакции гиперчувствительности после вакцинации у людей из-за перекрытия с эпитопами IgG в белке Na-ASP-2, который является антигеном анкилостомы. ^[6]
• Некоторые короткие пептидные эпитопы нуждаются в удлинении для поддержания нативной конформации. Удлиненные последовательности могут включать правильную вторичную структуру . Кроме того, некоторые короткие пептиды могут быть стабилизированы или циклизованы вместе для поддержания правильной конформации. Например, эпитопы В-клеток могут иметь только 5 аминокислот. Чтобы вызвать иммунный ответ, последовательность из дрожжевого белка GCN4 используется для улучшения конформации пептидных вакцин путем формирования альфа-спирали .. ^[7]
• Используйте адъюванты, связанные с эпитопом, чтобы вызвать иммунный ответ. ^[8]

Приложения

Химическая структура пептидных компонентов вакцин против болезни Альцгеймера (A) CAD106 и (B) ACI-35. ^[9]

Рак

• Вакцина на основе пептида Gp100 изучается для лечения меланомы . Для создания большего ответа CTL in vitro пептид gp100:209-217(210M) модифицируется и связывается с HLA-A2*0201. После вакцинации большее количество циркулирующих Т-клеток может распознавать и убивать клетки рака меланомы in vitro . ^[10]
• Риндопепимут — это пептидная вакцина, полученная из рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) для лечения мультиформной глиобластомы (GBM). 14-мерный пептид связан с гемоцианином лимфы улитки (KLH), что может снизить риск рака. ^[11]
• E75, GP2 и AE37 — три различные вакцины на основе одного пептида, полученные из HER2/ neu, для лечения рака молочной железы. HER2/neu обычно имеет низкую экспрессию в здоровых тканях. E75, состоящий из 9 аминокислот, является иммунодоминантным эпитопом белка HER2. GP2, состоящий из 9 аминокислот, является субдоминантным эпитопом. И E75, и GP2 стимулируют лимфоциты CD8+, но GP2 имеет более низкое сродство, чем E75. AE37 стимулирует лимфоциты CD4+ . ^[12]

Другие распространенные заболевания

• EpiVacCorona — пептидная вакцина против COVID-19 .
• IC41 — это пептидная вакцина-кандидат против вируса гепатита С. Она состоит из пяти синтетических пептидов вместе с синтетическим адъювантом, называемым поли-L-аргинином. ^[13]
• Multimeric-001 является наиболее эффективным кандидатом на пептидную вакцину против гриппа . Он содержит B- и T-клеточные эпитопы из гемагглютинина . Матрица I и нуклеопротеин объединены в один рекомбинантно-экспрессированный полипептид. ^{[14] [15]}
• Вакцины против пептида болезни Альцгеймера : CAD106, ^[16] UB311, ^[17] Lu, AF20513, ^[18] ABvac40, ^[19] ACI-35, ^[20] AADvac-1. ^[21]

Ссылки

1. Скварчинский М., Тот И. (февраль 2016 г.). «Синтетические вакцины на основе пептидов». Chemical Science . 7 (2): 842–854. doi :10.1039/C5SC03892H. PMC  5529997 . PMID  28791117.
2. Melief CJ, van der Burg SH (май 2008 г.). «Иммунотерапия установленных (пред)злокачественных заболеваний с помощью синтетических длинных пептидных вакцин». Nature Reviews. Cancer . 8 (5): 351–360. doi :10.1038/nrc2373. PMID  18418403. S2CID  205468352.
3. Schneble E, Clifton GT, Hale DF, Peoples GE (2016). «Стратегии вакцинации от рака на основе пептидов и клинические результаты». В Thomas S (ред.). Vaccine Design . Methods in Molecular Biology. Vol. 1403. New York, NY: Springer. pp. 797–817. doi :10.1007/978-1-4939-3387-7_46. ISBN 978-1-4939-3387-7. PMID  27076168.
4. Скварчинский М., Тот И. (февраль 2016 г.). «Синтетические вакцины на основе пептидов». Chemical Science . 7 (2): 842–854. doi :10.1039/C5SC03892H. PMC 5529997 . PMID  28791117. 
5. Pearson MS, Pickering DA, Tribolet L, Cooper L, Mulvenna J, Oliveira LM и др. (май 2010 г.). «Нейтрализующие антитела к гемоглобиназе анкилостомы Na-APR-1: значение для многовалентной вакцины против инфекции анкилостомы и шистосомоза». Журнал инфекционных заболеваний . 201 (10): 1561–1569. doi : 10.1086/651953 . PMID  20367477.
6. Diemert DJ, Pinto AG, Freire J, Jariwala A, Santiago H, Hamilton RG и др. (Июль 2012 г.). «Генерализованная крапивница, вызванная вакциной Na-ASP-2 от нематод: значение для разработки вакцин против гельминтов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 130 (1): 169–76.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2012.04.027 . PMID  22633322.
7. Cooper JA, Hayman W, Reed C, Kagawa H, Good MF, Saul A (апрель 1997 г.). «Картирование конформационных эпитопов В-клеток в альфа-спиральных белках с закрученной спиралью». Молекулярная иммунология . 34 (6): 433–440. doi :10.1016/S0161-5890(97)00056-4. PMID  9307059.
8. Azmi F, Ahmad Fuaad AA, Skwarczynski M, Toth I (март 2014 г.). «Недавний прогресс в открытии адъювантов для субъединичных вакцин на основе пептидов». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 10 (3): 778–796. doi :10.4161/hv.27332. PMC 4130256. PMID  24300669 . 
9. Malonis RJ, Lai JR, Vergnolle O (март 2020 г.). «Вакцины на основе пептидов: текущий прогресс и будущие проблемы». Chemical Reviews . 120 (6): 3210–3229. doi :10.1021/acs.chemrev.9b00472. PMC 7094793 . PMID  31804810. 
10. Marincola FM, Rivoltini L, Salgaller ML, Player M, Rosenberg SA (июль 1996 г.). «Дифференциальная активность анти-MART-1/MelanA CTL в периферической крови пациентов с меланомой HLA-A2 по сравнению со здоровыми донорами: доказательства примирования in vivo опухолевыми клетками». Журнал иммунотерапии с упором на иммунологию опухолей . 19 (4): 266–277. doi :10.1097/00002371-199607000-00003. PMID  8877721.
11. Нил DE, Шарплс L, Смит K, Феннелли J, Холл RR, Харрис AL (апрель 1990 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста и прогноз рака мочевого пузыря». Cancer . 65 (7): 1619–1625. doi : 10.1002/1097-0142(19900401)65:7<1619::aid-cncr2820650728>3.0.co;2-q . PMID  2311071. S2CID  12449093.
12. Palatnik-de-Sousa CB, Soares IS, Rosa DS (2018-04-18). "Редакционная статья: открытие эпитопов и разработка синтетических вакцин". Frontiers in Immunology . 9 : 826. doi : 10.3389/fimmu.2018.00826 . PMC 5915546. PMID  29720983 . 
13. Firbas C, Jilma B, Tauber E, Buerger V, Jelovcan S, Lingnau K и др. (май 2006 г.). «Иммуногенность и безопасность новой терапевтической пептидной вакцины против вируса гепатита С (HCV): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оптимизации дозы у 128 здоровых субъектов». Vaccine . 24 (20): 4343–4353. doi :10.1016/j.vaccine.2006.03.009. PMID  16581161.
14. Atsmon J, Caraco Y, Ziv-Sefer S, Shaikevich D, Abramov E, Volokhov I, et al. (Октябрь 2014). «Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001) — a gateway for improve immunity response in the senior population». Vaccine . 32 (44): 5816–5823. doi :10.1016/j.vaccine.2014.08.031. PMID  25173483.
15. van Doorn E, Liu H, Ben-Yedidia T, Hassin S, Visontai I, Norley S и др. (март 2017 г.). «Оценка иммуногенности и безопасности универсальной вакцины против гриппа, разработанной BiondVax (Multimeric-001), как самостоятельной вакцины или как праймера для вакцины против гриппа H5N1: протокол исследования фазы IIb». Medicine . 96 (11): e6339. doi :10.1097/md.00000000000006339. PMC 5369918 . PMID  28296763. 
16. Wiessner C, Wiederhold KH, Tissot AC, Frey P, Danner S, Jacobson LH и др. (июнь 2011 г.). «Активная иммунотерапия Aβ второго поколения CAD106 снижает накопление амилоида у трансгенных мышей APP, минимизируя потенциальные побочные эффекты». The Journal of Neuroscience . 31 (25): 9323–9331. doi :10.1523/jneurosci.0293-11.2011. PMC 6623465 . PMID  21697382. 
17. Wang CY, Finstad CL, Walfield AM, Sia C, Sokoll KK, Chang TY и др. (апрель 2007 г.). «Сайт-специфическая вакцина UBITh-амилоид-бета для иммунотерапии болезни Альцгеймера». Vaccine . 25 (16): 3041–3052. doi :10.1016/j.vaccine.2007.01.031. PMID  17287052.
18. Давтян Х, Гочикян А, Петрушина И, Овакимян А, Давтян А, Погосян А и др. (март 2013 г.). «Иммуногенность, эффективность, безопасность и механизм действия эпитопной вакцины (Lu AF20513) при болезни Альцгеймера: прелюдия к клиническому исследованию». Журнал нейронауки . 33 (11): 4923–4934. doi :10.1523/jneurosci.4672-12.2013. PMC 3634356. PMID  23486963 . 
19. Lacosta AM, Pascual-Lucas M, Pesini P, Casabona D, Pérez-Grijalba V, Marcos-Campos I и др. (январь 2018 г.). «Безопасность, переносимость и иммуногенность активной вакцины против Aβ40 (ABvac40) у пациентов с болезнью Альцгеймера: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы I». Alzheimer's Research & Therapy . 10 (1): 12. doi :10.1002/alz.045720. PMC 5789644 . PMID  29378651. 
20. Hickman DT, López-Deber MP, Ndao DM, Silva AB, Nand D, Pihlgren M и др. (апрель 2011 г.). «Независимый от последовательности контроль конформации пептида в липосомальных вакцинах для лечения заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белка». Журнал биологической химии . 286 (16): 13966–13976. doi : 10.1074/jbc.m110.186338 . PMC 3077597. PMID  21343310 . 
21. Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Novak P, Novak M (2014). «Первая вакцина против тау-белка человека, нацеленная на структурные детерминанты, необходимые для патологического взаимодействия тау-тау, снижает олигомеризацию тау и нейрофибриллярную дегенерацию в модели болезни Альцгеймера». Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 6 (4): 44. doi : 10.1186/alzrt278 . PMC 4255368. PMID  25478017.