Перекрестная резистентность – это когда что-то развивает устойчивость к нескольким веществам, имеющим схожий механизм действия. Например, если у определенного типа бактерий развивается устойчивость к одному антибиотику, эти бактерии также будут иметь устойчивость к нескольким другим антибиотикам, нацеленным на тот же белок или использующим тот же путь проникновения в бактерию. Реальный пример перекрестной резистентности произошел с налидиксовой кислотой и ципрофлоксацином , которые оба являются хинолоновыми антибиотиками . Когда у бактерий развилась устойчивость к ципрофлоксацину, у них также развилась устойчивость к налидиксовой кислоте, поскольку оба препарата ингибируют топоизомеразу , ключевой фермент репликации ДНК. [1] Из-за перекрестной резистентности противомикробные методы лечения, такие как фаготерапия, могут быстро потерять свою эффективность против бактерий. [2] Это делает перекрестную резистентность важным фактором при разработке эволюционных методов лечения .
Перекрестная резистентность заключается в том, что развитие резистентности к одному веществу впоследствии приводит к резистентности к одному или нескольким веществам, которым можно противостоять аналогичным образом. Это происходит, когда устойчивость к нескольким соединениям обеспечивается с помощью одного механизма, такого как откачивающий насос . [3] Который может поддерживать концентрацию токсичного вещества на низком уровне и может делать это для нескольких соединений. Увеличение активности такого механизма в ответ на одно соединение оказывает аналогичный эффект и на другие. Точное определение перекрестной резистентности зависит от области интересов.
В борьбе с вредителями перекрестная устойчивость определяется как развитие устойчивости популяций вредителей к множеству пестицидов одного химического семейства. [4] Как и в случае с микробами, это может произойти из-за совместного использования целевых сайтов связывания. Один из таких примеров имеет место в случае, когда мутации кадгерина могут привести к перекрестной устойчивости H. Armigera к Cry1Aa и Cry1Ab. Также существует множественная устойчивость , при которой устойчивость к множеству пестицидов возникает за счет разных механизмов устойчивости, а не одних и тех же механизмов. [5]
В другом случае его определяют как устойчивость вируса к новому лекарству в результате предыдущего воздействия другого лекарства. [6] Или в контексте микробов как устойчивости к множеству различных противомикробных агентов в результате единого молекулярного механизма. [7]
Перекрестная резистентность играет важную роль в широко распространенной проблеме устойчивости к антибиотикам ; область клинического значения. Продолжается рост развития множественной лекарственной устойчивости бактерий. Частично это связано с широким использованием противомикробных соединений в различных средах. [8] Однако устойчивость к антибиотикам может возникнуть по-разному. Это не обязательно является результатом воздействия противомикробного соединения.
Перекрестная резистентность может возникать между химически схожими соединениями, например, между антибиотиками одного и разных классов. [9] Тем не менее, структурное сходство является слабым предиктором устойчивости к антибиотикам и вообще не предсказывает устойчивость к антибиотикам, когда аминогликозиды не учитываются при сравнении. [10]
Перекрестная резистентность чаще всего возникает из-за сходства целей. Это возможно, когда противомикробные агенты имеют одну и ту же мишень, инициируют гибель клеток одинаковым образом или имеют одинаковый путь доступа. Примером является перекрестная резистентность между антибиотиками и дезинфицирующими средствами. Воздействие некоторых дезинфицирующих средств может привести к усилению экспрессии генов, кодирующих откачивающие насосы, способные поддерживать низкие уровни антибиотиков. Таким образом, тот же механизм, который используется для выведения дезинфицирующего соединения из клетки, можно использовать и для выведения из клетки антибиотиков. [11] Другим примером является перекрестная резистентность между антибиотиками и металлами. Как упоминалось ранее, соединения не обязательно должны быть схожими по структуре, чтобы обеспечить перекрестную резистентность. Это также может произойти, когда тот же механизм используется для удаления соединения из клетки. Например , у бактерий Listeria monocytogenes был обнаружен переносчик нескольких лекарств, который может экспортировать как металлы, так и антибиотики. [12] [13] Экспериментальная работа показала, что воздействие цинка может привести к повышению уровня устойчивости бактерий к антибиотикам. [14] В нескольких других исследованиях сообщалось о перекрестной резистентности к различным типам металлов и антибиотикам. Они работали через несколько механизмов, таких как системы оттока лекарств и системы образования дисульфидных связей . Возможным следствием этого является то, что не только присутствие антибактериальных соединений может привести к развитию устойчивости к антибиотикам, но и к факторам окружающей среды, таким как воздействие тяжелых металлов. [3]
Побочная чувствительность возникает, когда развитие множественной лекарственной устойчивости приводит к развитию чувствительности бактерий к другим лекарствам. Такие разработки могут быть использованы исследователями в целях борьбы с вредом, причиняемым перекрестной резистентностью к широко используемым антибиотикам. [15] Повышенная чувствительность к антибиотику означает, что для достижения адекватного подавления роста можно использовать более низкую концентрацию антибиотика. Побочная чувствительность и устойчивость к антибиотикам существуют как компромисс, в котором преимущества, получаемые от устойчивости к антибиотикам, уравновешиваются рисками, связанными с побочной чувствительностью. [16]