Транспортер гема

Транспортер гема — это белок , который доставляет гем в различные части биологической клетки , которым он необходим.

Гем является основным источником пищевого железа у людей и других млекопитающих, и его синтез в организме хорошо изучен, но пути гема изучены не так хорошо. Вероятно, что гем жестко регулируется по двум причинам: токсичная природа железа в клетках и отсутствие регулируемой выделительной системы для избыточного железа. Поэтому понимание путей гема важно для понимания таких заболеваний, как гемохроматоз и анемия .

Транспорт гема

Члены семейства переносчиков растворенных веществ SLC48 и SLC49 участвуют в транспорте гема через клеточные мембраны ( гем-транспортирующая АТФаза ). ^[1]

SLC48A1 ^[2] — также известный как ген 1, реагирующий на гем (HRG1) — и его ортологи были впервые идентифицированы как семейство транспортеров гема с помощью генетического скрининга у C.elegans . ^[3] Этот белок играет роль в мобилизации гема из лизосом в цитоплазму . ^[4] Удаление гена у мышей приводит к накоплению кристаллов гема, называемых гемозоином, в лизосомах костного мозга, печени и макрофагов селезенки, ^{[5] [6]} но неизвестно, связан ли этот ген с человеческими заболеваниями.

FLVCR1 ^[7] был первоначально идентифицирован как рецептор вируса лейкемии кошек , генетическое нарушение которого приводит к анемии и нарушению транспорта гема. ^{[8] [9]} Он, по-видимому, защищает клетки на стадии CFU-E , экспортируя гем для предотвращения токсичности гема. Редкие гомозиготные мутации приводят к аутосомно-рецессивной атаксии задних столбов с пигментным ретинитом . ^{[10] [11]}

FLVCR2 ^[12] тесно связан с FLCVR1, и эксперименты по генетической трансфекции показывают, что он переносит гем. ^[13] Мутации в гене связаны с пролиферативной васкулопатией и синдромом гидранэнцефалии-гидроцефалии (PVHH, также известным как синдром Фаулера). ^{[14] [15]}

Родственные гены SLC49A3 ^[16] и SLC49A4 ^[17] функционально менее хорошо охарактеризованы ^[1] , хотя SLC49A4 также известен как белок 2, нарушаемый при раке почек, или RCC4 из-за связи с раком почечных клеток . ^{[18] [19]}

Ссылки

1. Khan AA, Quigley JG (2013). "Семейства транспортеров SLC48 и SLC49, связанные с гемом и FLVCR". Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 669–82. doi :10.1016/j.mam.2012.07.013. PMC  3602793. PMID  23506900 .
2. GeneCard для SLC48A1
3. Rajagopal A, Rao AU, Amigo J, Tian M, Upadhyay SK, Hall C, Uhm S, Mathew MK, Fleming MD, Paw BH, Krause M, Hamza I (июнь 2008 г.). «Гемовый гомеостаз регулируется консервативными и согласованными функциями белков HRG-1». Nature . 453 (7198): 1127–31. Bibcode :2008Natur.453.1127R. doi :10.1038/nature06934. PMC 4058867 . PMID  18418376. 
4. White C, Yuan X, Schmidt PJ, Bresciani E, Samuel TK, Campagna D, Hall C, Bishop K, Calicchio ML, Lapierre A, Ward DM, Liu P, Fleming MD, Hamza I (февраль 2013 г.). "HRG1 необходим для транспорта гема из фаголизосом макрофагов во время эритрофагоцитоза". Cell Metabolism . 17 (2): 261–70. doi :10.1016/j.cmet.2013.01.005. PMC 3582031 . PMID  23395172. 
5. Пек, Рини Х.; Юань, Сяоцзин; Ритцшель, Николь; Чжан, Цзяньбин; Джексон, Лори; Нишибори, Эйджи; Рибейро, Ана; Симмонс, Уильям; Джагадиш, Джая; Сугимото, Хироши; Алам, Мэриленд Захидул; Гарретт, Лиза; Халдар, Малай; Ралле, Мартина; Филлипс, Джон Д. (2019-10-01). "Гемозоин, вырабатываемый млекопитающими, обеспечивает толерантность к гему". eLife . 8 : e49503. doi : 10.7554/eLife.49503 . ISSN  2050-084X. PMC 6773446 . PMID  31571584. 
6. Симмонс, Уильям Р.; Уэйн, Лили; Токер, Джозеф; Джагадиш, Джая; Гарретт, Лиза Дж.; Пек, Рини Х.; Хамза, Икбал; Бодин, Дэвид М. (2020). «Нормальный гомеостаз железа требует транспортера SLC48A1 для эффективного рециклинга гем-железа у млекопитающих». Frontiers in Genome Editing . 2 : 8. doi : 10.3389/fgeed.2020.00008 . ISSN  2673-3439. PMC 8525403. PMID 34713217  . 
7. GeneCard для FLVCR1
8. Quigley JG, Yang Z, Worthington MT, Phillips JD, Sabo KM, Sabath DE, Berg CL, Sassa S, Wood BL, Abkowitz JL (сентябрь 2004 г.). «Идентификация экспортера человеческого гема, необходимого для эритропоэза». Cell . 118 (6): 757–66. doi : 10.1016/j.cell.2004.08.014 . PMID  15369674. S2CID  12749187.
9. Keel SB, Doty RT, Yang Z, Quigley JG, Chen J, Knoblaugh S, Kingsley PD, De Domenico I, Vaughn MB, Kaplan J, Palis J, Abkowitz JL (февраль 2008 г.). «Белок экспорта гема необходим для дифференциации эритроцитов и гомеостаза железа». Science . 319 (5864): 825–8. Bibcode :2008Sci...319..825K. doi :10.1126/science.1151133. PMID  18258918. S2CID  5510704.
10. Berciano J, Polo JM (декабрь 1998 г.). «Аутосомно-рецессивная атаксия задних столбов и пигментный ретинит». Неврология . 51 (6): 1772–3. doi :10.1212/wnl.51.6.1772-a. PMID  9855554. S2CID  46553303.
11. "Онлайн-менделевское наследование у человека:FLCVR1". omim.org .
12. GeneCard для FLVCR2
13. Duffy SP, Shing J, Saraon P, Berger LC, Eiden MV, Wilde A, Tailor CS (ноябрь 2010 г.). «Связанный с синдромом Фаулера белок FLVCR2 является импортером гема». Молекулярная и клеточная биология . 30 (22): 5318–24. doi :10.1128/MCB.00690-10. PMC 2976379. PMID  20823265 . 
14. Томас С, Энча-Разави Ф, Девизм Л, Эчеверс Х, Бессьер-Граттальяно Б, Гудефруа Г, Эльхартуфи Н, Пато Е, Ичку А, Боньер М, Маркорель П, Родитель П, Мануврие С, Холдер М, Лакерьер А, Лёйе Л, Рум Дж, Мартинович Дж, Мугу-Зерелли С, Гонсалес М, Мейер В, Весснер М, Фейсо С.Б., Нитшке П, Летиси Н, Мюнних А, Лионнет С, Вуки П, Гяпай Г, Фолиге Б, Векеманс М, Аттье-Битач Т. (октябрь 2010 г.). «Высокопроизводительное секвенирование интервала сцепления 4,1 Мб выявляет делеции и мутации FLVCR2 при летальной церебральной васкулопатии» (PDF) . Human Mutation . 31 (10): 1134–41. doi :10.1002/humu.21329. PMID  20690116. S2CID  20452899 .
15. "Онлайн-менделевское наследование у человека:FLCVR1". omim.org .
16. GeneCard для SLC49A3
17. GeneCard для SLC49A4
18. Bodmer D, Eleveld M, Kater-Baats E, Janssen I, Janssen B, Weterman M, Schoenmakers E, Nickerson M, Linehan M, Zbar B, van Kessel AG (март 2002 г.). «Нарушение нового гена-транспортера MFS, DIRC2, ассоциированным с семейной почечноклеточной карциномой t(2;3)(q35;q21)». Human Molecular Genetics . 11 (6): 641–9. doi : 10.1093/hmg/11.6.641 . PMID  11912179.
19. Подольски Дж., Бирски Т., Заячек С., Друк Т., Зимонич Д.Б., Попеску Н.К., Ката Г., Боровка А., Гронвальд Дж., Любински Дж., Хюбнер К. (2001). «Характеристика семейной транслокации хромосомы t (2; 3) (q33; q21), связанной с ПКР». Журнал генетики человека . 46 (12): 685–93. дои : 10.1007/s100380170001 . PMID  11776380. S2CID  28156717.