stringtranslate.com

Пероксиредоксин

Пероксиредоксины ( Prxs , EC 1.11.1.15; корневой символ HGNC PRDX ) представляют собой повсеместно распространенное семейство антиоксидантных ферментов , которые также контролируют уровни перекиси , индуцированные цитокинами , и тем самым опосредуют передачу сигнала в клетках млекопитающих. Членами семейства у людей являются PRDX1 , PRDX2 , PRDX3 , PRDX4 , PRDX5 и PRDX6 . Физиологическая важность пероксиредоксинов определяется их относительной распространенностью (один из самых распространенных белков в эритроцитах после гемоглобина — пероксиредоксин 2). Их функция заключается в восстановлении перекисей, в частности перекиси водорода, алкилгидроперекисей и пероксинитрита. [1]

Классификация

Исторически Prx делились на три (механистических) класса:

Обозначение "1-Cys" и "2-Cys" Prx было введено в 1994 году [2], поскольку было замечено, что среди 22 последовательностей Prx, известных в то время, только один остаток Cys был абсолютно консервативным; это остаток, который теперь распознается как (требуемый) пероксидатический цистеин, C P . Второй, полуконсервативный цистеин, отмеченный в то время, - это разрешающий цистеин, C R , который образует межсубъединичную дисульфидную связь с C P в широко распространенных и обильных Prx, иногда называемых "типичными 2-Cys Prxs". В конечном итоге было выяснено, что C R может находиться в нескольких положениях в различных членах семейства Prx, что привело к добавлению категории "атипичных 2-Cys Prx" (Prx, для которых C R присутствует, но не в "типичном", первоначально идентифицированном положении).

Члены семейства теперь признаются разделенными на шесть классов или подгрупп, обозначенных как Prx1 (по сути синонимично «типичным 2-Cys»), Prx5, Prx6, PrxQ, Tpx и AhpE группы. [3] [4] Теперь признано, что существование и расположение C R во всех 6 группах неоднородны. Таким образом, даже несмотря на то, что обозначение «1-Cys Prx» изначально было связано с группой Prx6 на основе отсутствия C R в человеческом PrxVI, и многие члены группы Prx6, по-видимому, не имеют C R , во всех подгруппах есть члены «1-Cys». Более того, C R может быть расположен в 5 (известных) местах в структуре, что приводит к образованию либо межсубъединичной, либо внутрисубъединичной дисульфидной связи в окисленном белке (в зависимости от расположения C R ). [5] Для помощи в идентификации новых членов и подгруппы, к которой они принадлежат, с помощью биоинформатического анализа была создана поисковая база данных ( классификационный индекс PeroxiRedoxin ), включающая последовательности Prx, идентифицированные из GenBank (с января 2008 г. по октябрь 2011 г.), которая находится в открытом доступе. [6]

Каталитический цикл

Активные центры пероксиредоксинов содержат окислительно-восстановительный остаток цистеина (пероксидатический цистеин), который окисляется до сульфеновой кислоты пероксидным субстратом. [1] Возвращение сульфеновой кислоты обратно в тиол — это то, что отличает три класса ферментов. 2-Cys-пероксиредоксины восстанавливаются тиолами , такими как тиоредоксины, тиоредоксин-подобные белки или, возможно, глутатион , тогда как 1-Cys-ферменты могут восстанавливаться аскорбиновой кислотой или глутатионом в присутствии GST -π. [7] Используя кристаллические структуры высокого разрешения, был выведен подробный каталитический цикл для Prxs, [8] включая модель для окислительно-восстановительно-регулируемого олигомерного состояния, предложенного для контроля активности фермента. [9] Эти ферменты инактивируются избыточным окислением (также известным как гиперокисление ) активного тиола в сульфиновую кислоту (RSO 2 H). Это повреждение может быть устранено сульфиредоксином . [1]

Пероксиредоксины часто называют алкилгидропероксидредуктазой (AhpC) у бактерий. [10] Другие названия включают тиолспецифический антиоксидант (TSA) и тиоредоксинпероксидазу (TPx). [11]

Млекопитающие экспрессируют шесть пероксиредоксинов:. [1]

Регуляция ферментов

Пероксиредоксины можно регулировать посредством фосфорилирования , окислительно-восстановительного статуса , такого как сульфирование, [1] ацетилирования , нитрования , усечения и олигомеризации.

Функция

Пероксиредоксин восстанавливается тиоредоксином (Trx) после восстановления перекиси водорода (H 2 O 2 ) в следующих реакциях: [1]

В химическом плане эти реакции можно представить следующим образом:

Окисленная форма Prx неактивна в своей редуктазной активности, но может функционировать как молекулярный шаперон, [12] требуя донорства электронов от восстановленного Trx для восстановления его каталитической активности. [13]

Физиологическая важность пероксиредоксинов иллюстрируется их относительной распространенностью (одним из самых распространенных белков в эритроцитах после гемоглобина является пероксиредоксин 2 ), а также исследованиями на мышах с нокаутом . У мышей, лишенных пероксиредоксина 1 или 2, развивается тяжелая гемолитическая анемия, и они предрасположены к определенным видам рака кроветворной системы . У мышей с нокаутом пероксиредоксина 1 продолжительность жизни сокращается на 15%. [14] Мыши с нокаутом пероксиредоксина 6 жизнеспособны и не проявляют очевидной грубой патологии, но более чувствительны к определенным экзогенным источникам окислительного стресса, таким как гипероксия. [15] Мыши с нокаутом пероксиредоксина 3 (пероксиредоксин митохондриального матрикса) жизнеспособны и не проявляют очевидной грубой патологии. Предполагается, что пероксиредоксины играют роль в клеточной сигнализации, регулируя уровни H 2 O 2. [16]

Растительные 2-Cys пероксиредоксины посттрансляционно направляются в хлоропласты, [17] где они защищают фотосинтетическую мембрану от фотоокислительного повреждения. [18] Экспрессия ядерного гена зависит от передачи сигналов от хлоропласта к ядру и реагирует на фотосинтетические сигналы, такие как доступность акцептора в фотосистеме II и ABA. [19]

Циркадные часы

Пероксиредоксины участвуют в 24-часовом внутреннем циркадном ритме многих организмов. [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ри, Сью Гу; Кил, Ин Суп (2017). «Множественные функции и регуляция пероксиредоксинов млекопитающих». Annual Review of Biochemistry . 86 : 749–775. doi :10.1146/annurev-biochem-060815-014431. PMID  28226215.
  2. ^ Chae HZ, Robison K, Poole LB, Church G, Storz G, Rhee SG (1994). «Клонирование и секвенирование тиол-специфического антиоксиданта из мозга млекопитающих: алкилгидропероксидредуктаза и тиол-специфический антиоксидант определяют большое семейство антиоксидантных ферментов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (15): 7017–7021. Bibcode : 1994PNAS ...91.7017C. doi : 10.1073/pnas.91.15.7017 . PMC 44329. PMID  8041738. 
  3. ^ Nelson KJ, Knutson ST, Soito L, Klomsiri C, Poole LB, Fetrow JS (март 2011 г.). «Анализ семейства пероксиредоксинов: использование структуры активного сайта и информации о последовательности для глобальной классификации и анализа остатков». Proteins . 97 (3): 947–964. doi :10.1002/prot.22936. PMC 3065352 . PMID  21287625. 
  4. ^ Harper AF, Leuthaeuser JB, Babbitt PC, Morris JH, Ferrin TE, Poole LB, Fetrow JS (10 февраля 2017 г.). «Атлас пероксиредоксинов, созданный с использованием подхода на основе профиля активного сайта для функционально релевантной кластеризации белков». PLOS Comput Biol . 13 (2): e1005284. Bibcode : 2017PLSCB..13E5284H. doi : 10.1371/journal.pcbi.1005284 . PMC 5302317. PMID  28187133 . 
  5. ^ Перкинс, Арден; Нельсон, Кимберли Дж.; Парсонейдж, Дерек; Пул, Лесли Б.; Карплус, П. Эндрю (2015-08-01). «Пероксиредоксины: защитники от окислительного стресса и модуляторы пероксидной сигнализации». Тенденции в биохимических науках . 40 (8): 435–445. doi :10.1016/j.tibs.2015.05.001. ISSN  0968-0004. PMC 4509974. PMID 26067716  . 
  6. ^ Soito, Laura; Williamson, Chris; Knutson, Stacy T.; Fetrow, Jacquelyn S.; Poole, Leslie B.; Nelson, Kimberly J. (2011-01-01). "PREX: PeroxiRedoxin classification indEX, база данных назначений подсемейств в разнообразном семействе пероксиредоксинов". Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D332–337. doi :10.1093/nar/gkq1060. ISSN  1362-4962. PMC 3013668. PMID 21036863  . 
  7. ^ Monteiro G, Horta BB, Pimenta DC, Augusto O, Netto LE (март 2007 г.). «Восстановление 1-Cys пероксиредоксинов аскорбатом изменяет парадигму антиоксидантов, специфичных для тиоловых соединений, раскрывая другую функцию витамина C». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (12): 4886–91. Bibcode :2007PNAS..104.4886M. doi : 10.1073/pnas.0700481104 . PMC 1829234 . PMID  17360337. 
  8. ^ Перкинс, Арден; Парсонейдж, Дерек; Нельсон, Кимберли Дж.; Огба, О. Мадука; Чонг, Пол Ха-Йон; Пул, Лесли Б.; Карплус, П. Эндрю (2016-10-04). «Катализ пероксиредоксинов при атомном разрешении». Структура . 24 (10): 1668–1678. doi :10.1016/j.str.2016.07.012. ISSN  1878-4186. PMC 5241139. PMID 27594682  . 
  9. ^ Wood ZA, Schröder E, Robin Harris J, Poole LB (январь 2003 г.). «Структура, механизм и регуляция пероксиредоксинов». Trends Biochem. Sci . 28 (1): 32–40. doi :10.1016/S0968-0004(02)00003-8. PMID  12517450.
  10. ^ Poole LB (январь 2005 г.). «Бактериальная защита от окислителей: механистические особенности пероксидаз на основе цистеина и их флавопротеинредуктаз». Arch. Biochem. Biophys . 433 (1): 240–54. doi :10.1016/j.abb.2004.09.006. PMID  15581580.
  11. ^ Chae HZ, Rhee SG (май 1994). «Тиол-специфический антиоксидант и гомология последовательности с различными белками неизвестной функции». BioFactors . 4 (3–4): 177–80. PMID  7916964.
  12. ^ Wu, C; Dai, H; Yan, L; Liu, T; Cui, C; Chen, T; Li, H (июль 2017 г.). «Сульфонирование разрешающего цистеина в человеческом пероксиредоксине 1: комплексный анализ с помощью масс-спектрометрии». Free Radical Biology & Medicine . 108 : 785–792. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.341. PMC 5564515. PMID  28450148 . 
  13. ^ Pillay CS, Hofmeyr JH, Olivier BG, Snoep JL, Rohwer JM (январь 2009 г.). «Ферменты или окислительно-восстановительные пары? Кинетика реакций тиоредоксина и глутаредоксина в контексте системной биологии». Biochem. J . 417 (1): 269–75. doi :10.1042/BJ20080690. PMID  18694397.
  14. ^ Neumann CA, Krause DS, Carman CV, Das S, Dubey DP, Abraham JL, Bronson RT, Fujiwara Y, Orkin SH, Van Etten RA (июль 2003 г.). «Важная роль пероксиредоксина Prdx1 в антиоксидантной защите эритроцитов и подавлении опухолей». Nature . 424 (6948): 561–5. Bibcode :2003Natur.424..561N. doi :10.1038/nature01819. PMID  12891360. S2CID  3570549.
  15. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (август 2007 г.). «Тенденции в теориях окислительного старения». Free Radic. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  16. ^ Rhee SG, Kang SW, Jeong W, Chang TS, Yang KS, Woo HA (апрель 2005 г.). «Внутриклеточная функция перекиси водорода как посредника и ее регуляция пероксиредоксинами». Curr. Opin. Cell Biol . 17 (2): 183–9. doi :10.1016/j.ceb.2005.02.004. PMID  15780595.
  17. ^ Baier M, Dietz KJ (июль 1997 г.). «Растительный 2-Cys пероксиредоксин BAS1 — это кодируемый ядром хлоропластный белок: его экспрессионная регуляция, филогенетическое происхождение и значение для его специфической физиологической функции в растениях». Plant J . 12 (1): 179–90. doi : 10.1046/j.1365-313X.1997.12010179.x . PMID  9263459.
  18. ^ Байер М., Дитц К. Дж. (апрель 1999 г.). «Защитная функция хлоропластного 2-цистеинпероксиредоксина в фотосинтезе. Данные, полученные на основе трансгенного Arabidopsis». Plant Physiol . 119 (4): 1407–14. doi :10.1104/pp.119.4.1407. PMC 32026. PMID  10198100 . 
  19. ^ Байер М., Штроер Э., Дитц К. Дж. (август 2004 г.). «Доступность акцептора в фотосистеме I и ABA контролируют ядерную экспрессию 2-Cys пероксиредоксина-A в Arabidopsis thaliana». Plant Cell Physiol . 45 (8): 997–1006. doi : 10.1093/pcp/pch114 . PMID  15356325.
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR000866