stringtranslate.com

Пигментная ксеродерма

Пигментная ксеродерма ( XP ) — это генетическое заболевание , при котором снижается способность восстанавливать повреждения ДНК , например, вызванные ультрафиолетовым (УФ) светом. [1] Симптомы могут включать в себя сильный солнечный ожог всего через несколько минут пребывания на солнце, веснушки на участках, подверженных воздействию солнца, сухость кожи и изменения пигментации кожи. [1] Также могут возникнуть проблемы с нервной системой, такие как потеря слуха , плохая координация, потеря интеллектуальной функции и судороги . [1] Осложнения включают в себя высокий риск рака кожи , причем около половины людей заболевают раком кожи к 10 годам без профилактических мер, и катаракты . [1] Может быть более высокий риск других видов рака, таких как рак мозга . [1]

XP является аутосомно-рецессивным заболеванием , при этом мутации по крайней мере в девяти определенных генах могут привести к этому состоянию. [1] [6] Обычно повреждение ДНК , которое происходит в клетках кожи из-за воздействия ультрафиолетового света, восстанавливается путем эксцизионной репарации нуклеотидов . [1] У людей с пигментной ксеродермой это повреждение не восстанавливается. [1] По мере того, как в ДНК образуется больше аномалий, клетки начинают работать со сбоями и в конечном итоге становятся раковыми или умирают. [1] Диагноз обычно подозревается на основании симптомов и подтверждается генетическим тестированием . [5]

Лекарства от XP не существует. [6] Лечение заключается в полном избегании солнца . [6] Это включает в себя защитную одежду, солнцезащитный крем и темные очки при нахождении на солнце. [6] Ретиноидные кремы могут помочь снизить риск рака кожи. [6] Обычно требуется прием добавок витамина D. [5] Если возникает рак кожи, его лечат обычным способом. [6] Ожидаемая продолжительность жизни людей с этим заболеванием примерно на 30 лет меньше, чем обычно. [7]

Заболевание поражает примерно 1 из 100 000 человек во всем мире. [3] По регионам оно поражает примерно 1 из 370 в Индии, 1 из 20 000 в Японии, 1 из 250 000 человек в Соединенных Штатах и ​​1 из 430 000 в Европе. [8] Оно встречается одинаково часто у мужчин и женщин. [9] Пигментная ксеродерма была впервые описана в 1870-х годах Морицем Капоши . [5] [9] В 1882 году Капоши ввел термин «пигментная ксеродерма» для этого состояния, имея в виду его характерную сухую пигментированную кожу. [9] Людей с этим заболеванием называют «детьми ночи» или «детьми луны». [10]

Признаки и симптомы

Ребенок с пигментной ксеродермой в Непале
Девочка с пигментной ксеродермой, на веках и во рту видны эпителиомы

Признаки и симптомы пигментной ксеродермы могут включать: [ необходима цитата ]

Генетика

Пигментная ксеродерма имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Одним из наиболее частых дефектов при пигментной ксеродерме является аутосомно-рецессивный генетический дефект, при котором ферменты нуклеотидной эксцизионной репарации (NER) мутируют, что приводит к снижению или устранению NER. [11] Если его не контролировать, повреждение, вызванное ультрафиолетовым светом, может вызвать мутации в ДНК отдельных клеток. Причины неврологических отклонений плохо изучены и не связаны с воздействием ультрафиолетового света. Самые современные теории предполагают, что окислительное повреждение ДНК возникает во время нормального метаболизма в центральной нервной системе, и что некоторые типы этого повреждения должны быть восстановлены NER. [12]

Поскольку восстановление ДНК находится под генетическим контролем, она может мутировать. Многие генетические заболевания, такие как пигментная ксеродерма (XP; MIM 278700), вызваны мутациями в генах, которые восстанавливают поврежденную ДНК. XP влияет на механизм, который восстанавливает повреждения ДНК клеток кожи от ультрафиолетового излучения. Люди, страдающие аутосомно-рецессивным заболеванием XP, чрезвычайно чувствительны к ультрафиолетовому излучению, производимому солнцем, и у них развиваются пигментные пятна, опухоли и рак кожи при минимальном воздействии. У людей с XP примерно в 1000 раз выше вероятность развития рака кожи, чем у людей без этого заболевания. [ необходима цитата ]

Молекулярные дефекты в клетках XP приводят к значительному повышению индукции мутаций в коже, подверженной воздействию солнца, у пораженных людей. Эта повышенная частота мутаций, вероятно, объясняет изменения пигментации и рак кожи. Исследование мутаций в гене p53 в опухолях у пациентов с XP выявляет мутации p53, характерные для воздействия УФ-излучения в большинстве опухолей [13]. Как и при всех генетических нарушениях, генетическое консультирование и психологическая поддержка подходят для обсуждения семьями вероятности возникновения при будущих беременностях, чувства изоляции и беспокойства о карьерных перспективах. Лекарства от пигментной ксеродермы не существует. Наиболее распространенной судьбой для людей с XP является ранняя смерть от рака.

белки восстановления XP

Белок XPA действует во время NER как каркас для сборки других белков репарации ДНК в местах повреждения ДНК, чтобы обеспечить надлежащее удаление повреждения. [14]

Белок XPB (ERCC3) используется для раскручивания двойной спирали ДНК после того, как повреждение ДНК изначально распознано. Мутации в гене XPB(ERCC3) могут привести к XP или XP в сочетании с синдромом Кокейна . [15]

Белок XPC образует комплекс с белком RAD23B , образуя начальный фактор распознавания повреждений при глобальной геномной эксцизионной репарации нуклеотидов (GG-NER). [16] Этот комплекс распознает широкий спектр повреждений, которые термодинамически дестабилизируют дуплексы ДНК. [ необходима цитата ]

Белок XPD ( ERCC2 ) в сочетании с комплексом транскрипции/репарации TFIIH , содержащим XPB-хеликазу , используется для раскручивания дуплекса ДНК после первоначального распознавания повреждения. Мутации в гене XPD(ERCC2) вызывают различные синдромы: XP, трихотиодистрофию (TTD) или комбинацию XP и синдрома Коккейна (XPCS). [17] [18] Как трихотиодистрофия, так и синдром Коккейна демонстрируют признаки преждевременного старения, что предполагает связь между недостаточной репарацией ДНК и преждевременным старением (см. Теория старения на основе повреждения ДНК ).

XPE — гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц. Более крупная субъединица DDB1 в первую очередь функционирует как основной компонент комплексов E3 убиквитинлигазы на основе CUL4A и CUL4B . Субстраты, которые убиквитинируются этими комплексами, включают белки, используемые в репарации ДНК. [19]

Белок XPF ( ERCC4 ) вместе с белком ERCC1 образует комплекс, обычно обозначаемый как ERCC1-XPF. Этот комплекс разделяет спираль ДНК на короткое расстояние по обе стороны от места повреждения. Затем он действует как эндонуклеаза, разрезая поврежденную цепь ДНК на 5'-стороне поврежденного участка. [20] Мутантные клетки с дефицитом ERCC1-XPF не только дефектны в NER, но и в репарации двухцепочечных разрывов и межцепочечных сшивок.

Белок XPG — это эндонуклеаза, которая разрезает ДНК во время NER на 3'-стороне поврежденного нуклеотида. Мутации в гене XPG ( ERCC5 ) могут привести к XP как к отдельному заболеванию, так и в сочетании с синдромом Коккейна (CS) или в сочетании с инфантильным летальным церебро-окуло-фацио-скелетным синдромом. [21]

Диагноз

Типы

Существует семь групп комплементации, а также одна вариантная форма:

Уход

Ребенок в одежде, защищающей от ультрафиолета, на начальных стадиях XP

Лекарства от этого расстройства не существует; все лечение симптоматическое или профилактическое. Симптомы можно предотвратить или контролировать, полностью избегая воздействия солнечного света, оставаясь в помещении или надевая защитную одежду и используя солнцезащитный крем на открытом воздухе. [22] Кератоз также можно лечить с помощью криотерапии или фторурацила . [4] В более тяжелых случаях XP даже незначительное количество ультрафиолетового света, например, от закрытых окон или флуоресцентных ламп, может быть очень опасным и вызывать симптомы. [23]

10 сентября 2020 года компания Clinuvel Pharmaceuticals объявила, что она изучает возможность использования своего одобренного FDA флагманского препарата Scenesse в качестве потенциального средства для увеличения безболезненного воздействия света на пациентов с пигментной ксеродермой. [24] [25] [26]

Прогноз

В Соединенных Штатах вероятность того, что люди с этим расстройством доживут до 40 лет, может достигать 70%, если они никогда в жизни не подвергались воздействию солнечного света. [27]

Если диагноз поставлен на ранней стадии, у человека нет серьезных неврологических симптомов и он принимает меры предосторожности, чтобы полностью избегать воздействия ультрафиолетового излучения и солнечного света, он может дожить до среднего возраста. [ необходима цитата ]

История

Пигментная ксеродерма была впервые описана в 1874 году Геброй и Морицем Капоши . В 1882 году Капоши ввел термин «пигментная ксеродерма» для этого состояния, ссылаясь на его характерную сухую пигментированную кожу. [ необходима цитата ]

В статье Джеймса Кливера 1968 года об XP была продемонстрирована связь между повреждением ДНК, вызванным ультрафиолетовым излучением, неправильным восстановлением ДНК и раком. [28]

Культура

Поскольку людям с XP необходимо строго избегать солнечного света, но они могут выходить на улицу ночью, их называют детьми тьмы , детьми ночи и детьми-вампирами . Эти термины можно считать уничижительными. [29]

XP был элементом сюжета в нескольких вымышленных произведениях. Одна из распространенных тем в фильмах о XP — будут ли подростки с XP рисковать пребыванием на солнце в погоне за романтическим партнером. [30]

Среди первых популярных фильмов, снятых об XP, были такие серии фильмов, как «Дети тьмы» — немая драма, выпущенная в двух частях в 1921 и 1922 годах соответственно.

Другие фильмы, такие как американская драма 1964 года «Делла » с Джоан Кроуфорд , Полом Берком , Чарльзом Бикфордом и Дайан Бейкер в главных ролях , снятая Робертом Гистом , которая изначально была спродюсирована Four Star Television как телевизионный пилот для предлагаемого сериала NBC под названием «Роял Бэй» , также были основаны на этом кожном заболевании .

«Темная сторона солнца» — американо-югославская драма 1988 года , снятая режиссером Божидаром Николичем. В ней Брэд Питт впервые сыграл главную роль молодого человека, ищущего лекарство от своего расстройства.

«Другие» — американскийфильм ужасов 2001 года с Николь Кидман в главной роли . В нём рассказывается о двух детях, Энн и Николасе, которые вынуждены избегать солнечного света из-за редкого заболевания, характеризующегося светочувствительностью .

Телевизионный фильм CBS , показанный в 1994 году, «Дети тьмы» , был основан на истории реальной пары Джима и Ким Харрисон, у двух дочерей которых есть XP. [31] [32]

В книге для молодежи Лурлин Макдэниел « Как я люблю тебя » есть история «Ночное видение», в которой главный герой, Бретт, победивший лейкемию , влюбляется в девушку по имени Шейла, которая больна XP.

Кристофер Сноу, главный герой трилогии романиста Дина Кунца «Moonlight Bay» , имеет XP и поэтому должен жить большую часть своей жизни ночью. Первые две части трилогии, «Fear Nothing» и «Seize the Night» , были опубликованы в 1998 году. Последняя часть трилогии, предварительно названная « Ride the Storm» , по состоянию на август 2020 года еще не была опубликована. [33] [34]

Французский драматический фильм 2011 года «Дитя Луны» рассказывает историю 13-летнего ребенка, страдающего синдромом XP, из-за которого он не может находиться на солнце.

Документальный фильм 2012 года «Поцелованные солнцем» исследует проблему XP в резервации индейцев навахо и связывает ее с генетическим наследием «Долгого пути» навахо , когда народ навахо был вынужден переехать на новое место. [35] [36] [37]

Вьетнамская романтическая драма 2016 года «Песнь солнцу» , основанная на японском фильме 2006 года « Песнь солнцу» , рассказывает историю девушки по имени Йен Фыонг, страдающей XP, и о влиянии ее болезни на ее жизнь и отношения, следуя истории случайного воздействия солнечного света на Фыонг и последующей неврологической дегенерации. [38]

Midnight Sun (фильм 2018 года) — американский романтический драматический фильм 2018 года, основанный на японском фильме 2006 года «Песнь солнцу». Фильм был снят Скоттом Спиром по сценарию Эрика Кирстена, в главных ролях — Белла Торн, Патрик Шварценеггер и Роб Риггл.

Направления исследований

Исследования XP дали два основных результата: лучшее понимание самого заболевания, а также лучшее понимание нормальных биологических механизмов, участвующих в восстановлении ДНК. [28] Исследования XP дали идеи, которые были применены в лечении и профилактике рака. [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklm "Xeroderma pigmentosum". Genetics Home Reference . US Library of Medicine. 26 июня 2018 г. Получено 28 июня 2018 г.
  2. ^ ab "Xeroderma pigmentosum". dermnetnz.org . Получено 25 февраля 2020 г. .
  3. ^ abcdefgh "Не найдено". Архивировано из оригинала 2022-10-26 . Получено 2023-03-06 .
  4. ^ ab Halpern J, Hopping B, Brostoff JM (октябрь 2008 г.). "Фоточувствительность, рубцевание роговицы и задержка развития: пигментная ксеродерма в тропической стране". Cases Journal . 1 (1): 254. doi : 10.1186/1757-1626-1-254 . PMC 2577106 . PMID  18937855. 
  5. ^ abcde "Xeroderma Pigmentosum". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . 2017. Получено 28 июня 2018 .
  6. ^ abcdefgh "Xeroderma pigmentosum". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) . Министерство здравоохранения и социальных служб США. 2018. Получено 28 июня 2018 г.
  7. ^ ab Ahmad S, Hanaoka F (2008). Молекулярные механизмы пигментной ксеродермы. Springer Science & Business Media. стр. 17. ISBN 9780387095998.
  8. ^ ab Lehmann AR, McGibbon D, Stefanini M (ноябрь 2011 г.). "Xeroderma pigmentosum". Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 : 70. doi : 10.1186/1750-1172-6-70 . PMC 3221642. PMID  22044607 . 
  9. ^ abc Griffiths C, Barker J, Bleiker T, Chalmers R, Creamer D (2016). Учебник дерматологии Рука, 4 тома. John Wiley & Sons. ISBN 9781118441190.
  10. ^ Salway JG (2011). Медицинская биохимия вкратце. John Wiley & Sons. стр. 313. ISBN 9781118292402.
  11. ^ Фридберг EC, Уокер GC, Сиде W, Вуд RD, Шульц RA, Элленбергер T (2006). Репарация ДНК и мутагенез . Вашингтон: ASM Press. стр. 1118. ISBN 978-1-55581-319-2.
  12. ^ Brooks PJ (июль 2008 г.). «8,5'-циклопурин-2'-дезоксинуклеозиды: потенциальные нейродегенеративные поражения ДНК при пигментной ксеродерме и уникальные зонды транскрипции и нуклеотидной эксцизионной репарации». DNA Repair . 7 (7): 1168–79. doi :10.1016/j.dnarep.2008.03.016. PMC 2797313 . PMID  18495558. 
  13. ^ Daya-Grosjean L, Sarasin A (апрель 2005 г.). «Роль поражений, вызванных УФ-излучением, в канцерогенезе кожи: обзор модификаций онкогенов и генов-супрессоров опухолей при пигментной ксеродерме». Mutation Research . 571 (1–2): 43–56. Bibcode :2005MRFMM.571...43D. doi :10.1016/j.mrfmmm.2004.11.013. PMID  15748637.
  14. ^ Sugitani N, Sivley RM, Perry KE, Capra JA, Chazin WJ (август 2016 г.). «XPA: ключевой каркас для эксцизионной репарации нуклеотидов у человека». DNA Repair . 44 : 123–135. doi : 10.1016/j.dnarep.2016.05.018. PMC 4958585. PMID  27247238 . 
  15. ^ Oh KS, Khan SG, Jaspers NG, Raams A, Ueda T, Lehmann A, Friedmann PS, Emmert S, Gratchev A, Lachlan K, Lucassan A, Baker CC, Kraemer KH (ноябрь 2006 г.). «Фенотипическая гетерогенность гена ДНК-хеликазы XPB (ERCC3): пигментная ксеродерма без синдрома Коккейна и с ним». Human Mutation . 27 (11): 1092–103. doi : 10.1002/humu.20392 . PMID  16947863. S2CID  22852219.
  16. ^ Sugasawa K, Ng JM, Masutani C, Iwai S, van der Spek PJ, Eker AP, Hanaoka F, Bootsma D, Hoeijmakers JH (август 1998 г.). «Комплекс белков группы C Xeroderma pigmentosum является инициатором глобальной репарации нуклеотидов генома». Molecular Cell . 2 (2): 223–32. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80132-x . PMID  9734359.
  17. ^ Andressoo JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (декабрь 2006 г.). «Нарушения репарации нуклеотидов и баланс между раком и старением». Cell Cycle . 5 (24): 2886–8. doi :10.4161/cc.5.24.3565. PMID  17172862. S2CID  43682426.
  18. ^ van de Ven M, Andressoo JO, van der Horst GT, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (ноябрь 2012 г.). «Влияние сложной гетерозиготности в локусе Xpd на рак и старение в мышиных моделях». DNA Repair . 11 (11): 874–83. doi :10.1016/j.dnarep.2012.08.003. PMID  23046824.
  19. ^ Iovine B, Iannella ML, Bevilacqua MA (декабрь 2011 г.). «Поврежденно-специфический ДНК-связывающий белок 1 (DDB1): белок с широким спектром функций». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 43 (12): 1664–7. doi :10.1016/j.biocel.2011.09.001. PMID  21959250.
  20. ^ Sijbers AM, de Laat WL, Ariza RR, Biggerstaff M, Wei YF, Moggs JG, Carter KC, Shell BK, Evans E, de Jong MC, Rademakers S, de Rooij J, Jaspers NG, Hoeijmakers JH, Wood RD (сентябрь 1996 г.). "Xeroderma pigmentosum группы F, вызванная дефектом в структурно-специфической эндонуклеазе репарации ДНК". Cell . 86 (5): 811–22. doi :10.1016/s0092-8674(00)80155-5. hdl : 1765/3110 . PMID  8797827. S2CID  12957716.
  21. ^ Барнхорн С., Уиттенбугор Л.М., Яарсма Д., Вермей В.П., Трезини М., Веймер М., Менони Х., Брандт Р.М., де Ваард М.К., Боттер С.М., Саркер А.Х., Джасперс Н.Г., ван дер Хорст ГТ, Купер ПК, Хоймейкерс Дж.Х., ван дер Плюйм I (октябрь 2014 г.). «Клеточно-автономные изменения прогероида в условных моделях мышей при дефиците репарации эндонуклеазы XPG». ПЛОС Генетика . 10 (10): e1004686. дои : 10.1371/journal.pgen.1004686 . ПМК 4191938 . ПМИД  25299392. 
  22. ^ Нуссбаум Р., Макиннес Р., Уиллард Х. (2016-01-01). Генетика в медицине . Elsevier. ISBN 978-14377-0696-3.
  23. ^ "Xeroderma pigmentosum". India Today . 24 сентября 2014 г. Получено 05.07.2020 г.
  24. ^ "SCENESSE® (афамеланотид 16 мг) – Добро пожаловать в CLINUVEL". Архивировано из оригинала 20-10-2020 . Получено 24-09-2020 .
  25. ^ Комиссар, Офис (2020-03-24). "FDA одобряет первое лечение для увеличения безболезненного воздействия света у пациентов с редким заболеванием". FDA . Получено 2020-09-24 .
  26. ^ "Scenesse (афамеланотид) для взрослых с анамнезом фототоксических реакций от EPP". SCENESSE® (Афамеланотид) . Получено 24.09.2020 .
  27. ^ Kraemer, Kenneth H. (1 февраля 1987 г.). "Xeroderma Pigmentosum". Архивы дерматологии . 123 (2): 241. doi :10.1001/archderm.1987.01660260111026 . Получено 21 июня 2020 г.
  28. ^ abc Kraemer KH, DiGiovanna JJ (март 2015 г.). «Сорок лет исследований пигментной ксеродермы в Национальных институтах здравоохранения США». Фотохимия и фотобиология . 91 (2): 452–9. doi :10.1111/php.12345. PMC 4355260. PMID  25220021 . 
  29. ^ Алмейда, Крейг А.; Барри, Шейла А. (2011-08-26). Рак: фундаментальная наука и клинические аспекты. John Wiley & Sons. ISBN 9781444357394.
  30. ^ Уолш, Кэти (23 марта 2018 г.). «Нет искры в болезненной подростковой романтике — Baltimore Sun». Baltimore Sun . Tribune New Service . Получено 08.07.2018 .
  31. ^ Холдер К (1994-05-01). «Семья в сумерках для чувствительных к солнцу девочек: Здоровье: У двух дочерей редкая генетическая непереносимость, которая делает жертв уязвимыми к раку кожи, слепоте и неврологическим повреждениям после воздействия солнечного света». Associated Press . Получено 14 сентября 2017 г.
  32. ^ Voros D (1994-04-15). "Обзор: 'Дети тьмы'". Variety . Получено 2017-09-14 .
  33. ^ Интервью 2017 года, capradio.org, 2017.
  34. ^ "Часто задаваемые вопросы". Дин Кунц . Архивировано из оригинала 24 августа 2018 года . Получено 24 августа 2018 года .
  35. ^ «Редкое генетическое заболевание преследует детей народа навахо в сериале POV «Поцелованные солнцем», премьера которого состоится в четверг, 18 октября 2012 года, на канале PBS». 7 июня 2012 г. Архивировано из оригинала 29-06-2018 . Получено 29-06-2018 .
  36. ^ Зифф Д. «Прячась от солнца». The Albuquerque Journal . Получено 29.06.2018 .
  37. ^ Бендер А. (2013-03-06). «Редкая болезнь внезапно возникла в резервации навахо». People's World . Получено 29-06-2018 .
  38. ^ Khúc hát mặt mặt trời (на вьетнамском языке), 7 ноября 2015 г. , получено 9 августа 2021 г.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Xeroderma pigmentosum .