Испытание платформы — это тип перспективного, ориентированного на болезнь, [1] адаптивного , рандомизированного клинического испытания (РКИ), которое сравнивает множественные, одновременные и, возможно, разновременные вмешательства с одной постоянной контрольной группой . [2] Как дизайн испытания, ориентированного на болезнь (по сравнению с ориентированным на вмешательство), испытания платформы пытаются ответить на вопрос «какая терапия лучше всего вылечит это заболевание». Испытания платформы уникальны тем, что они используют и общую контрольную группу , и возможность изменять методы лечения, которые она исследует во время фазы активного набора. Испытания платформы обычно используют преимущества байесовской статистики , но могут включать элементы частотной статистики и/или машинного обучения . [3]
Испытания платформы могут быть особенно полезным дизайном, когда исследователи предсказывают, что несколько методов лечения, которые станут доступны в разное время, требуют исследования. Например, когда началась пандемия COVID-19 , исследователи предсказали, что в конечном итоге будет несколько различных методов лечения, которые можно будет исследовать, но эти методы лечения будут обнаружены в разное время в рамках пандемии, поэтому испытание платформы является полезным дизайном. [2] Подобно COVID-19, испытания платформы нашли применение в исследованиях онкологии, болезни Альцгеймера и пневмонии. [1] Испытания платформы могут быть превосходным дизайном по сравнению с простыми клиническими испытаниями с двумя группами, когда необходимо исследовать несколько методов лечения, поскольку для этого требуется только одна контрольная группа. Это означает, что испытания платформы можно проводить с меньшим количеством зарегистрированных пациентов, чем набор потенциально избыточных контрольных групп в серии отдельных испытаний с двумя группами. Это, в свою очередь, позволяет публиковать результаты раньше для заболеваний, чувствительных ко времени, и подвергать меньшее количество пациентов рискам клинического испытания. [4] Испытания платформы могут быть подходящими для испытаний фазы II-IV. [3]
Испытания платформы, как и любое клиническое испытание, имеют множество элементов, которые должны быть установлены до начала набора. Хотя испытания платформы имеют возможность изменять интересующие их терапии, все еще существует множество элементов этих испытаний, которые остаются постоянными и регулируемыми. Такие общие, стабильные элементы испытаний платформы, описанные в основном протоколе, включают: квалифицированных сотрудников испытаний, места проведения испытаний, критерии набора, процедуры набора, предварительно установленные критерии добавления/прекращения новых методов лечения, отчеты о побочных эффектах, планы коммуникации и планы статистического анализа. Основной протокол представляется в IRB , и после его утверждения необходимо подавать только приложения, специфичные для групп, на утверждение Институционального наблюдательного совета (IRB) в случае изменений в группах испытаний. Создание стабильного основного протокола с адаптивными группами терапии позволяет проводить испытания быстрее и эффективнее.
Испытания платформы часто являются крупными многоцентровыми исследованиями, и в результате основные протоколы часто пытаются определить общую человеческую и физическую инфраструктуру для максимизации доступности и эффективности ресурсов. Примерами этого являются определение/создание единого IRB для обзора испытания для всех центров, создание единой базы данных для сбора данных и создание единого механизма рандомизации для всех зарегистрированных пациентов. [4]
Одним из определяющих аспектов платформенного испытания является общая контрольная группа, с которой сравниваются все интервенционные группы. В то время как обычное РКИ обычно включает половину всех зарегистрированных пациентов в контрольной группе, платформенные испытания имеют большее общее количество пациентов в различных интервенционных группах. Это позволяет регистрировать меньше пациентов, что экономит деньги и ускоряет время завершения. [4] Обычный статистический инструмент для определения коэффициентов распределения, тест Даннетта , [5] предполагает, что n√t пациентов следует распределить в контрольную группу; где «n» — размер выборки для каждой из групп, а «√t» — количество активных групп. По мере увеличения количества групп соотношение пациентов, распределенных в контрольную группу, также увеличивается. Это приводит к тому, что контрольная группа имеет более высокую долю распределенных пациентов, чем любая одна группа [1], хотя платформенные испытания по-прежнему позволяют большему общему количеству пациентов находиться в интервенционных группах, чем несколько РКИ с двумя группами.
Хотя контрольная группа не обязательно предназначена для изменений таким же образом, как и группы лечения, поскольку платформенные испытания могут длиться в течение длительных периодов времени, контрольным группам, возможно, придется эволюционировать, чтобы соответствовать стандарту лечения. Когда это так, или если со временем демографические данные пациентов меняются, последующий анализ испытания должен быть осторожным, чтобы рассмотреть возможность сравнения исследуемых пациентов только с соответствующей подгруппой контрольных пациентов.
Вторым определяющим аспектом платформы является то, что исследуемые терапии могут меняться во время фазы активного набора в исследование. Для сравнения, обычные РКИ должны указывать исследуемые терапии до активного набора, а затем прекращение терапии приводит к прекращению всего исследования. Проекты платформы позволяют добавлять и/или прекращать терапевтические группы. Важно отметить, что добавление или прекращение группы должно соответствовать заранее установленным протоколам, таким как достижение определенной продемонстрированной эффективности или рекомендация установленной группы экспертов. Часто существуют ограничения на количество групп, которые могут быть активны одновременно, которые заранее определяются исследовательской группой. Количество возможных групп зависит от соображений стоимости, времени, доступного для исследования, эксплуатационной осуществимости, сложностей с организацией больших объемов данных о пациентах и общего количества пациентов, доступных для набора. [1] В то время как группа чаще всего представляет собой одну терапию, усовершенствованные проекты могут иметь несколько терапий в одной группе. В этом случае одна группа может иметь разные терапии в разных терапевтических классах (например, один антибиотик и один иммуномодулятор ). [2] Другая передовая стратегия заключается в том, чтобы каждая группа использовала одни и те же методы лечения, но каждая группа представляла бы различную последовательность введения вмешательства. [3] Предварительные испытания также могут быть разработаны таким образом, что некоторые группы активируются только в зависимости от результатов других групп. Например, группа с более высокой дозой может быть активирована только в том случае, если группа с более низкой дозой показывает мало побочных эффектов, но также и низкую эффективность.
В отличие от обычных РКИ, группы вмешательства не обязательно должны начинаться в одно и то же время хронологически. Эта функция особенно полезна при исследовании заболеваний, для которых регулярно открываются новые методы лечения, поскольку эти новые методы лечения можно добавлять в исследование без необходимости начинать новое исследование каждый раз, когда открывается новая терапия.
Адаптивная к ответу рандомизация не является необходимым компонентом платформенных испытаний, но уникальные аспекты платформ позволяют включить эту функцию. Адаптивная к ответу рандомизация относится к возможности перераспределения соотношения распределения пациентов, когда одна группа показывает лучшие/худшие результаты по сравнению с другими группами после промежуточного анализа. Таким образом, соотношения распределения могут быть скорректированы для помещения большего количества пациентов в более успешные группы; однако соотношение пациентов, рандомизированных в контрольную группу, не меняется. [4] Соотношения распределения определяются посредством сочетания эмпирических промежуточных доказательств и имитационного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность, особенно на ранних этапах испытания, когда доступны ограниченные размеры выборки, чтобы избежать экстремальных колебаний в соотношениях распределения, поскольку такие колебания могут вызвать раннее смещение данных. [3]
Хотя платформенные испытания предлагают множество преимуществ для исследования одного заболевания, их адаптивный характер и потенциал для многочисленных и сложных групп могут ограничивать их применимость и осуществимость. Платформы требуют большого количества экспертов для разработки испытаний, советов по мониторингу данных и безопасности и операций, что приводит к высокой стоимости и сложности коммуникации. Длительная продолжительность платформенных испытаний может потребовать обновления стандарта лечения в контрольной группе, что усложняет анализ. Кроме того, необходимо позаботиться о том, чтобы данные из групп, добавленных позже, сравнивались с соответствующими подразделами контрольной группы, что увеличивает статистическую сложность. Публикация результатов завершенных групп также может быть затруднена, если все исследование еще не завершено, поскольку общие данные в исследовании все еще могут оставаться слепыми. Кроме того, сложность конструкций платформ — часто включающих несколько спонсоров и источников финансирования, а также изменение групп лечения — может затруднить их регистрацию в стандартизированных базах данных. Платформенные испытания требуют длительного времени планирования, что делает их непригодными для терапии, требующей немедленного исследования. Финансирование может быть затруднено, если в нем участвуют разные фармацевтические компании, а плохо определенные сроки испытаний делают их менее привлекательными для федеральных финансирующих агентств. [3]