stringtranslate.com

Лекарственность

Термин «лекарственная чувствительность» используется в разработке лекарств для описания биологической мишени (например, белка ), которая, как известно или как предполагается, связывается с высокой степенью сродства с лекарством . Кроме того, по определению, связывание лекарства с лекарственной мишенью должно изменять функцию мишени с терапевтическим эффектом для пациента. Понятие «лекарственная чувствительность» чаще всего ограничивается малыми молекулами (низкомолекулярными органическими веществами) [1], но также было расширено, чтобы включить биологические медицинские продукты, такие как терапевтические моноклональные антитела .

Открытие лекарств включает в себя ряд этапов, которые ведут от биологической гипотезы к одобренному лекарству. Идентификация цели, как правило, является отправной точкой современного процесса открытия лекарств . Кандидаты на цели могут быть выбраны на основе различных экспериментальных критериев. Эти критерии могут включать связь с заболеванием (известно, что мутации в белке вызывают заболевание), механистическое обоснование (например, белок является частью регуляторного пути, который участвует в процессе заболевания) или генетический скрининг в модельных организмах . [2] Однако одной релевантности заболевания недостаточно для того, чтобы белок стал мишенью для лекарства. Кроме того, цель должна поддаваться воздействию лекарств.

Прогнозирование наркотической зависимости

Если лекарство уже было идентифицировано для цели, то эта цель по определению является лекарственной. Если ни одно известное лекарство не связывается с целью, то лекарственная способность подразумевается или предсказывается с использованием различных методов, которые опираются на эволюционные связи, 3D-структурные свойства или другие дескрипторы. [3]

Основанный на приоритете

Белок считается «лекарственным», если он является членом семейства белков [4] , для которого другие члены семейства известны как мишени для лекарств (т. е. «вина» по ассоциации). Хотя это полезное приближение лекарственной чувствительности, это определение имеет ограничения по двум основным причинам: (1) оно выделяет только исторически успешные белки, игнорируя возможность идеально лекарственной чувствительности, но еще нелекарственной чувствительности семейства белков; и (2) предполагает, что все члены семейства белков одинаково лекарственны. [ необходима цитата ]

На основе структуры

Это зависит от наличия экспериментально определенных 3D-структур или высококачественных моделей гомологии. Существует ряд методов для этой оценки наркотической активности, но все они состоят из трех основных компонентов: [5] [6] [7] [8]

  1. Выявление полостей и карманов в конструкции
  2. Расчет физико-химических и геометрических свойств кармана
  3. Оценка того, как эти свойства соответствуют обучающему набору известных целевых объектов, подверженных воздействию лекарственных препаратов, обычно с использованием алгоритмов машинного обучения.

Ранние работы по введению некоторых параметров структурной лекарственной способности были выполнены Абагяном и его коллегами [9], а затем Фесиком и его коллегами [10] , последний из которых оценивал корреляцию определенных физико-химических параметров с результатами фрагментного скрининга на основе ЯМР. С тех пор появилось несколько публикаций, в которых сообщалось о связанных методологиях. [5] [11] [12]

Существует несколько коммерческих инструментов и баз данных для оценки лекарственной устойчивости на основе структуры. Общедоступная база данных предварительно рассчитанных оценок лекарственной устойчивости для всех структурных доменов в Protein Data Bank (PDB) предоставляется через портал ChEMBL DrugEBIlity. [13]

Лекарственная активность на основе структуры обычно используется для определения подходящего связывающего кармана для небольшой молекулы; однако некоторые исследования оценивали трехмерные структуры на наличие канавок, подходящих для связывания спиральных миметиков. [14] Это все более популярный подход к решению проблемы лекарственной активности белок-белковых взаимодействий . [15]

Прогнозы, основанные на других свойствах

Помимо использования трехмерной структуры и семейного приоритета, можно оценить лекарственную активность, используя другие свойства белка, такие как характеристики, полученные из аминокислотной последовательности (лекарственная активность на основе характеристик) [3] , что применимо к оценке лекарственной активности на основе малых молекул или биотерапевтической активности или свойств лигандов или соединений, которые, как известно, связывают белок (лекарственная активность на основе лигандов). [16] [17]

Важность тренировочных наборов

Все методы оценки наркотической чувствительности в значительной степени зависят от обучающих наборов, используемых для их разработки. Это подчеркивает важную оговорку во всех методах, обсуждавшихся выше: они извлекли уроки из достигнутых успехов. Обучающие наборы обычно представляют собой либо базы данных курируемых целевых препаратов; [18] [19] базы данных проверенных целевых препаратов ( ChEMBL , BindingDB , PubChem и т. д.); либо вручную составленные наборы трехмерной структуры, известные разработчикам как поддающиеся наркотической чувствительности. По мере совершенствования и расширения обучающих наборов границы наркотической чувствительности также могут расширяться.

Не поддающиеся лечению цели

Известно, что около 3% человеческих белков являются мишенями «способа действия» лекарственных препаратов, т. е. белками, через которые действуют одобренные лекарственные препараты. [20] Еще 7% человеческих белков взаимодействуют с низкомолекулярными химическими веществами. [20] По данным DrugCentral, 1795 человеческих белков аннотированы для взаимодействия с 2455 одобренными лекарственными препаратами. [21]

Более того, по оценкам, только 10-15% человеческих белков являются модифицирующими болезнь, в то время как только 10-15% являются лекарственными (между этими двумя показателями нет корреляции), что означает, что только от 1 до 2,25% модифицирующих болезнь белков, вероятно, будут лекарственными. Следовательно, кажется, что количество новых неоткрытых лекарственных мишеней весьма ограничено. [22] [23] [24]

Потенциально гораздо больший процент белков можно было бы сделать лекарственно-активируемыми, если бы белок-белковые взаимодействия могли быть нарушены малыми молекулами. Однако большинство этих взаимодействий происходит между относительно плоскими поверхностями взаимодействующих белковых партнеров, и малым молекулам очень трудно связываться с высокой степенью сродства с этими поверхностями. [25] [26] Поэтому эти типы участков связывания на белках обычно считаются нелекарственно-активными, но был достигнут определенный прогресс (к 2009 году) в нацеливании на эти участки. [27] [28]

Методы хемопротеомики недавно расширили область действия того, что считается целью, поддающейся лекарственному воздействию, посредством идентификации ковалентно модифицируемых участков по всему протеому. [29]

Ссылки

  1. ^ Оуэнс Дж. (2007). «Определение лекарственной чувствительности». Nature Reviews Drug Discovery . 6 (3): 187. doi : 10.1038/nrd2275 .
  2. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (декабрь 2009 г.). «Идентификация лекарственных препаратов, модифицирующих заболевания генных продуктов». Current Opinion in Chemical Biology . 13 (5–6): 549–555. doi :10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993. PMID 19740696  . 
  3. ^ ab Al-Lazikani B, Gaulton A, Paolini G, Lanfear J, Overington J, Hopkins A (2007). "Молекулярная основа прогнозирования наркотической чувствительности". В Wess G, Schreiber SL, Kapoor TM (ред.). Химическая биология: от малых молекул к системной биологии и разработке лекарств . Т. 1–3. Weinheim: Wiley-VCH. С. 804–823. ISBN 978-3-527-31150-7.
  4. ^ Хопкинс AL, Грум CR (сентябрь 2002 г.). «Лекарственный геном». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (9): 727–730. doi :10.1038/nrd892. PMID  12209152. S2CID  13166282.
  5. ^ ab Halgren TA (февраль 2009 г.). «Идентификация и характеристика мест связывания и оценка лекарственной активности». Журнал химической информации и моделирования . 49 (2): 377–389. doi :10.1021/ci800324m. PMID  19434839.
  6. ^ Nayal M, Honig B (июнь 2006 г.). «О природе полостей на поверхностях белков: применение к идентификации участков связывания лекарств». Proteins . 63 (4): 892–906. doi :10.1002/prot.20897. PMID  16477622. S2CID  23887061.
  7. ^ Seco J, Luque FJ, Barril X (апрель 2009 г.). «Обнаружение мест связывания и индекс лекарственной активности из первых принципов». Журнал медицинской химии . 52 (8): 2363–2371. doi :10.1021/jm801385d. PMID  19296650.
  8. ^ Bakan A, Nevins N, Lakdawala AS, Bahar I (июль 2012 г.). «Оценка лекарственной пригодности аллостерических белков с помощью динамического моделирования в присутствии молекул-зондов». Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (7): 2435–2447. doi :10.1021/ct300117j. PMC 3392909 . PMID  22798729. 
  9. ^ An J, Totrov M, Abagyan R (2004). «Комплексная идентификация участков связывания лигандов белков с «лекарственными» свойствами». Геномная информатика. Международная конференция по геномной информатике . 15 (2): 31–41. PMID  15706489.
  10. ^ Hajduk PJ, Huth JR, Fesik SW (апрель 2005 г.). «Индексы лекарственной активности для белковых мишеней, полученные на основе данных скрининга на основе ЯМР». Журнал медицинской химии . 48 (7): 2518–2525. doi :10.1021/jm049131r. PMID  15801841.
  11. ^ Schmidtke P, Barril X (август 2010 г.). «Понимание и прогнозирование лекарственной активности. Высокопроизводительный метод обнаружения участков связывания лекарств». Журнал медицинской химии . 53 (15): 5858–5867. doi :10.1021/jm100574m. PMID  20684613.
  12. ^ Gupta A, Gupta AK, Seshadri K (август 2009). «Структурные модели в оценке лекарственной чувствительности белков на основе данных HTS». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 23 (8): 583–592. Bibcode :2009JCAMD..23..583G. doi :10.1007/s10822-009-9279-y. PMID  19479324. S2CID  10718301.
  13. ^ "Портал DrugEBIlity". ChEMBL . Европейский институт биоинформатики.
  14. ^ Jochim AL, Arora PS (октябрь 2010 г.). «Систематический анализ спиральных белковых интерфейсов выявляет цели для синтетических ингибиторов». ACS Chemical Biology . 5 (10): 919–923. doi :10.1021/cb1001747. PMC 2955827 . PMID  20712375. 
  15. ^ Козаков Д., Холл Д. Р., Чуан Г. И., Ценчич Р., Бренке Р., Гроув Л. Э. и др. (август 2011 г.). «Структурная консервация лекарственных горячих точек в белок-белковых интерфейсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (33): 13528–13533. Bibcode : 2011PNAS..10813528K. doi : 10.1073/pnas.1101835108 . PMC 3158149. PMID  21808046 . 
  16. ^ Agüero F, Al-Lazikani B, Aslett M, Berriman M, Buckner FS, Campbell RK и др. (ноябрь 2008 г.). «Приоритизация целей лекарственных препаратов в масштабе генома: база данных целей TDR». Nature Reviews. Drug Discovery . 7 (11): 900–907. doi :10.1038/nrd2684. PMC 3184002. PMID  18927591 . 
  17. ^ Barelier S, Krimm I (август 2011). «Специфичность лиганда, привилегированные подструктуры и лекарственная активность белков на основе скрининга на основе фрагментов». Current Opinion in Chemical Biology . 15 (4): 469–474. doi :10.1016/j.cbpa.2011.02.020. PMID  21411360.
  18. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей для наркотиков?». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (12): 993–996. doi :10.1038/nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
  19. ^ Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A и др. (январь 2011 г.). «DrugBank 3.0: всеобъемлющий ресурс для 'omics' исследований лекарств». Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D1035–D1041. doi :10.1093/nar/gkq1126. PMC 3013709. PMID  21059682 . 
  20. ^ ab Oprea TI, Bologa CG, Brunak S, Campbell A, Gan GN, Gaulton A, et al. (Май 2018). «Неисследованные терапевтические возможности в геноме человека». Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (5): 317–332. doi :10.1038/nrd.2018.14. PMC 6339563. PMID  29472638 . 
  21. ^ Halip L, Avram S, Curpan R, Borota A, Bora A, Bologa C, Oprea TI (декабрь 2023 г.). «Изучение DrugCentral: от молекулярных структур до клинических эффектов». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 37 (12): 681–694. Bibcode : 2023JCAMD..37..681H. doi : 10.1007/s10822-023-00529-x. PMC 10692006. PMID  37707619 . 
  22. ^ Квон Б (2011-05-16). «Химический биолог нацелен на «нелекарственные» белки, связанные с раком, в поисках новых лекарств». Интервью с Брентом Стоквеллом . Medical Xpress . Получено 2012-05-17 .
  23. ^ Stockwell BR (2011). Поиски лекарства: наука и истории, стоящие за следующим поколением лекарств. Нью-Йорк: Columbia University Press. ISBN 978-0-231-15212-9.
  24. ^ Stockwell B (октябрь 2011 г.). «Перехитрить рак. Биолог рассказывает о том, почему болезнетворные белки так трудно поддаются воздействию лекарств». Scientific American . 305 (4): 20. PMID  22106796.
  25. ^ Бухвальд П. (октябрь 2010 г.). «Ингибиторы взаимодействия белок-белок малых молекул: терапевтический потенциал в свете молекулярного размера, химического пространства и соображений эффективности связывания лиганда». IUBMB Life . 62 (10): 724–731. doi :10.1002/iub.383. PMID  20979208. S2CID  205970009.
  26. ^ Морелли X, Буржеас Р., Рош П. (август 2011 г.). «Химические и структурные уроки недавних успехов в ингибировании белок-белкового взаимодействия (2P2I)». Current Opinion in Chemical Biology . 15 (4): 475–481. doi :10.1016/j.cbpa.2011.05.024. PMID  21684802.
  27. ^ Verdine GL, Walensky LD (декабрь 2007 г.). «Проблема лекарственной терапии нелекарственных мишеней при раке: уроки, извлеченные из воздействия на представителей семейства BCL-2». Clinical Cancer Research . 13 (24): 7264–7270. doi :10.1158/1078-0432.CCR-07-2184. PMID  18094406. S2CID  7918779.
  28. ^ Arkin MR, Whitty A (июнь 2009). «Дорога, по которой мало кто ходил: модуляция ферментов сигнальной трансдукции путем ингибирования их белок-белковых взаимодействий». Current Opinion in Chemical Biology . 13 (3): 284–290. doi :10.1016/j.cbpa.2009.05.125. PMID  19553156.
  29. ^ Spradlin JN, Zhang E, Nomura DK (апрель 2021 г.). «Переосмысление лекарственной активности с использованием хемопротеомных платформ». Accounts of Chemical Research . 54 (7): 1801–1813. doi :10.1021/acs.accounts.1c00065. PMID  33733731. S2CID  232303398.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки