stringtranslate.com

Полимиксин

Колистин
Полимиксин B (R=H — полимиксин B2, R=CH 3 — полимиксин B1)

Полимиксины — это антибиотики . Полимиксины B и E (также известные как колистин ) используются при лечении грамотрицательных бактериальных инфекций. Они работают в основном за счет разрушения мембраны бактериальной клетки . Они являются частью более широкого класса молекул, называемых нерибосомальными пептидами .

В природе они вырабатываются грамположительными бактериями, такими как Paenibacillus polymyxa .

Медицинское применение

Полимиксиновые антибиотики относительно нейротоксичны и нефротоксичны , поэтому обычно используются только в качестве крайней меры, если современные антибиотики неэффективны или противопоказаны. Типичное применение — инфекции, вызванные штаммами множественной лекарственной устойчивости Pseudomonas aeruginosa или продуцирующими карбапенемазу Enterobacteriaceae . [1] [2] Полимиксины оказывают меньшее действие на грамположительные организмы и иногда комбинируются с другими агентами (например, с триметопримом/полимиксином ) для расширения эффективного спектра. [3]

Полимиксины B не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их вводят перорально только в том случае, если целью является дезинфекция желудочно-кишечного тракта. [3] Другой путь введения выбирается для системного лечения, например, парентерально (часто внутривенно) или путем ингаляции. [1] [3] Их также используют наружно в виде крема или капель для лечения наружного отита (уха пловца), а также в качестве компонента тройной мази с антибиотиком для лечения и профилактики кожных инфекций. [3] [4]

Механизм действия

После связывания с липополисахаридом (ЛПС) во внешней мембране грамотрицательных бактерий полимиксины разрушают как внешнюю, так и внутреннюю мембраны. Гидрофобный хвост играет важную роль в повреждении мембраны, что предполагает детергентный способ действия. [1]

Удаление гидрофобного хвоста полимиксина B дает полимиксин нонапептид, который все еще связывается с ЛПС, но больше не убивает бактериальную клетку. Однако он все еще заметно увеличивает проницаемость бактериальной клеточной стенки для других антибиотиков, что указывает на то, что он все еще вызывает некоторую степень дезорганизации мембраны. [5]

Грамотрицательные бактерии могут вырабатывать устойчивость к полимиксинам посредством различных модификаций структуры ЛПС, которые ингибируют связывание полимиксинов с ЛПС. [6]

Устойчивость к антибиотикам этого препарата растет, особенно в Южном Китае. Недавно ген mcr-1 , который обеспечивает устойчивость к антибиотикам, был выделен из бактериальных плазмид в Enterobacteriaceae . [7] [8]

Химия

Цифры обозначают последовательность загрузки аминокислот.

Полимиксины представляют собой группу циклических нерибосомальных полипептидов (NRP), которые биосинтезируются бактериями, принадлежащими к роду Paenibacillus . Полимиксины состоят из 10 аминокислотных остатков, шесть из которых представляют собой L-α,γ-диаминомасляную кислоту (L-DAB). Остатки DAB обуславливают наличие у полимиксинов множественных положительно заряженных групп при физиологическом pH. Семь аминокислотных остатков образуют основной циклический компонент, в то время как остальные три отходят от одного из циклических остатков в виде линейной цепи, заканчивающейся либо 6-метилоктановой кислотой, либо 6-метилгептановой кислотой на N-конце . Во время циклизации остаток 10 связывается с мостиковым остатком 4. [9] Аминокислотные остатки и мономеры DAB обычно находятся в конфигурации L (лево), однако было обнаружено, что некоторые штаммы, такие как P. polymyxa PKB1, включают DAB с конфигурацией D (право) в положение 3, образуя вариации полимиксина B. [10]

Полимиксин М также известен как «маттацин». [11]

Биосинтез

Полимиксины производятся нерибосомальными пептидсинтетазными системами в грамположительных бактериях, таких как Paenibacillus polymyxa . Как и другие NRP, полимиксины собираются синтетазами с несколькими модулями, каждый из которых содержит набор доменов фермента, которые последовательно работают с растущей цепью, добавляя следующий остаток и удлиняя цепь посредством образования пептидной связи и реакций конденсации. Заключительные этапы включают домен тиоэстеразы на С-конце последнего модуля для циклизации молекулы и освобождения цепи от фермента. [12]

Исследовать

Полимиксины используются для нейтрализации или абсорбции загрязняющих веществ ЛПС в образцах, например, в иммунологических экспериментах. Минимизация загрязнения ЛПС может быть важна, поскольку ЛПС может вызывать сильные реакции со стороны иммунных клеток, искажая экспериментальные результаты.

Увеличивая проницаемость бактериальной мембранной системы, полимиксин также используется в клинической работе для увеличения высвобождения секретируемых токсинов, таких как токсин Шига , из Escherichia coli . [13]

Глобальная проблема прогрессирующей устойчивости к противомикробным препаратам привела к возобновлению интереса к их использованию. [14]

Смеси соединений в препарате Полимиксин В

В формулах для коммерческого фармацевтического препарата Полимиксин основными Полимиксинами являются B1 и B2, составляющие 75% и 15% конечной смеси соответственно. [15] Полимиксин B1, в свою очередь, состоит из нескольких изомеров, таких как изолейцин-полимиксин B1 и B1-1. [15] Основное препятствие в очистке и выделении одного изомера обусловлено минимальными структурными различиями между Полимиксином B1 и B2, отличающимися только одним углеродом в 6-м положении жирной ацильной боковой цепи, связанной с D-фенилаланином структуры. Полимиксин B1 содержит 6-метилоктановую кислоту, в то время как Полимиксин B2 содержит 6-метилгептановую кислоту. [16] Аналогично, Полимиксины B3 и B4 также различаются в этом положении, причем B3 содержит октановую кислоту, а B4 содержит гептановую кислоту. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Velkov T, Roberts KD, Nation RL, Thompson PE, Li J (июнь 2013 г.). «Фармакология полимиксинов: новое понимание «старого» класса антибиотиков». Future Microbiology . 8 (6): 711–724. doi :10.2217/fmb.13.39. PMC  3852176 . PMID  23701329.
  2. ^ Falagas ME, Kasiakou SK (февраль 2006 г.). «Токсичность полимиксинов: систематический обзор доказательств старых и недавних исследований». Critical Care . 10 (1): R27. doi : 10.1186/cc3995 . PMC 1550802. PMID  16507149 . 
  3. ^ abcd Poirel L, Jayol A, Nordmann P (апрель 2017 г.). «Полимиксины: антибактериальная активность, тестирование восприимчивости и механизмы устойчивости, кодируемые плазмидами или хромосомами». Clinical Microbiology Reviews . 30 (2): 557–596. doi :10.1128/CMR.00064-16. PMC 5355641. PMID  28275006 . 
  4. ^ Огбру О. «Неомицина сульфат (кортиспорин): побочные эффекты и дозировка». MedicineNet . Получено 11 июня 2017 г.
  5. ^ Tsubery H, Ofek I, Cohen S, Fridkin M (2000-01-01). "Исследование связи структуры и активности нонапептида полимиксина B". Биология и патология механизмов врожденного иммунитета . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 479. С. 219–222. doi :10.1007/0-306-46831-X_18. ISBN 978-0-306-46409-6. PMID  10897422.
  6. ^ Tran AX, Lester ME, Stead CM, Raetz CR, Maskell DJ, McGrath SC и др. (август 2005 г.). «Устойчивость к антимикробному пептиду полимиксину требует миристоилирования липида A Escherichia coli и Salmonella typhimurium». Журнал биологической химии . 280 (31): 28186–28194. doi : 10.1074/jbc.M505020200 . PMID  15951433.
  7. ^ Wolf J (декабрь 2015 г.). «Устойчивость к антибиотикам угрожает эффективности профилактики». The Lancet. Инфекционные заболевания . 15 (12): 1368–1369. doi :10.1016/S1473-3099(15)00317-5. PMID  26482598.
  8. ^ Лю YY, Ван Y, Уолш TR, И LX, Чжан R, Спенсер J и др. (февраль 2016 г.). «Возникновение механизма резистентности к колистину, опосредованного плазмидами MCR-1 у животных и людей в Китае: микробиологическое и молекулярно-биологическое исследование». The Lancet. Инфекционные заболевания . 16 (2): 161–168. doi :10.1016/S1473-3099(15)00424-7. PMID  26603172.
  9. ^ Dewick PM (2002-01-03). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход. John Wiley & Sons. ISBN 9780471496410.
  10. ^ Shaheen M, Li J, Ross AC, Vederas JC, Jensen SE (декабрь 2011 г.). «Paenibacillus polymyxa PKB1 производит варианты антибиотиков типа полимиксина B». Химия и биология . 18 (12): 1640–8. doi :10.1016/j.chembiol.2011.09.017. PMID  22195566.
  11. ^ Martin NI, Hu H, Moake MM, Churey JJ, Whittal R, Worobo RW и др. (апрель 2003 г.). «Выделение, структурная характеристика и свойства маттацина (полимиксина M), циклического пептидного антибиотика, продуцируемого Paenibacillus kobensis M». Журнал биологической химии . 278 (15): 13124–13132. doi : 10.1074/jbc.M212364200 . PMID  12569104.
  12. ^ Kopp F, Marahiel MA (август 2007 г.). «Стратегии макроциклизации в биосинтезе поликетидов и нерибосомальных пептидов». Natural Product Reports . 24 (4): 735–749. doi :10.1039/b613652b. PMID  17653357.
  13. ^ Ёкояма К., Хории Т., Ямасино Т., Хашикава С., Баруа С., Хасегава Т. и др. (ноябрь 2000 г.). «Продукция шига-токсина Escherichia coli, измеренная по отношению к токсинам, связанным с мембранными везикулами». Письма FEMS по микробиологии . 192 (1): 139–144. дои : 10.1111/j.1574-6968.2000.tb09372.x . ПМИД  11040442.
  14. ^ Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A (октябрь 2008 г.). «Потенциал антибиотиков старого поколения для удовлетворения текущей потребности в новых антибиотиках». Expert Review of Anti-Infective Therapy . 6 (5): 593–600. doi :10.1586/14787210.6.5.593. PMID  18847400. S2CID  13158593.
  15. ^ ab Meng M, Wang L, Liu S, Jaber OM, Gao L, Chevrette L, et al. (февраль 2016 г.). «Одновременное количественное определение полимиксина B1, полимиксина B2 и полимиксина B1-1 в плазме человека и обработанной моче человека с использованием твердофазной экстракции и жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии». Журнал хроматографии. B, Аналитические технологии в биомедицинских и жизненных науках . 1012–1013: 23–36. doi :10.1016/j.jchromb.2016.01.013. PMID  26803416.
  16. ^ Velkov T, Thompson PE, Nation RL, Li J (март 2010). «Структурно-активностные связи полимиксиновых антибиотиков». Журнал медицинской химии . 53 (5): 1898–1916. doi :10.1021/jm900999h. PMC 2907661. PMID  19874036 . 
  17. ^ Orwa JA, Govaerts C, Busson R, Roets E, Van Schepdael A, Hoogmartens J (апрель 2001 г.). «Выделение и структурная характеристика компонентов полимиксина B». Journal of Chromatography A. 912 ( 2): 369–373. doi :10.1016/s0021-9673(01)00585-4. PMID  11330807.