stringtranslate.com

Полиморфизм генов

Гены, контролирующие цвет волос, полиморфны.

Ген считается полиморфным, если в популяции его локус занимает более одного аллеля . [1] Помимо наличия более одного аллеля в определенном локусе, каждый аллель должен также встречаться в популяции с частотой не менее 1%, чтобы его можно было считать полиморфным. [ 2]

Полиморфизмы генов могут возникать в любой области генома. Большинство полиморфизмов являются молчаливыми, то есть они не изменяют функцию или экспрессию гена. [3] Некоторые полиморфизмы являются видимыми. Например, у собак локус E может иметь любой из пяти различных аллелей, известных как E, E m , E g , E h , и e. [4] Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисункам, наблюдаемым на шерсти собак. [5]

Полиморфный вариант гена может привести к аномальной экспрессии или к производству аномальной формы белка; эта аномалия может вызывать или быть связана с заболеванием. Например, полиморфный вариант гена, кодирующего фермент CYP4A11 , в котором тимидин заменяет цитозин в позиции нуклеотида гена 8590, кодирует белок CYP4A11, который заменяет фенилаланин на серин в позиции аминокислоты белка 434. [6] Этот вариант белка имеет сниженную активность фермента в метаболизме арахидоновой кислоты в регулирующий артериальное давление эйкозаноид , 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту . Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную заболеваемость гипертонией , ишемическим инсультом и ишемической болезнью сердца . [6]

В частности, гены, кодирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC), на самом деле являются наиболее полиморфными из известных генов. Молекулы MHC участвуют в работе иммунной системы и взаимодействуют с Т-клетками . Существует более 32 000 различных аллелей генов MHC класса I и II человека, и было подсчитано, что только в локусах HLA-B HLA-DRB1 существует 200 вариантов. [7]

Некоторый полиморфизм может поддерживаться путем балансирующего отбора .

Различия между полиморфизмом генов и мутацией

Иногда используется эмпирическое правило, согласно которому генетические варианты, встречающиеся с частотой аллеля ниже 1%, классифицируются как мутации , а не полиморфизмы. [8] Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллеля, это ненадежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов. [9] Мутация — это изменение унаследованной генетической последовательности.

В случае молчащих мутаций не происходит изменения приспособленности, и давления, ответственные за равновесие Харди-Вайнберга, не оказывают влияния на накопление молчащих полиморфизмов с течением времени . Чаще всего полиморфизм представляет собой вариацию одного нуклеотида (SNP), но также может быть вставкой или удалением одного или нескольких нуклеотидов, изменением количества повторений короткой или длинной последовательности (оба эти явления распространены в частях ДНК, которые напрямую не кодируют белок, как SNP, но могут оказывать существенное влияние на экспрессию генов ). [11] [12] Полиморфизмы, которые приводят к изменению приспособленности, являются зерном для мельницы эволюции путем естественного отбора . Все генетические полиморфизмы начинаются как мутация, но только если они являются зародышевыми и не летальны, они могут распространяться в популяции. Полиморфизмы классифицируются на основе того, что происходит на уровне индивидуальной мутации в последовательности ДНК (или последовательности РНК в случае РНК-вирусов ), и какое влияние мутация оказывает на фенотип (т. е. молчание или приводящее к некоторому изменению функции или изменению приспособленности). Полиморфизмы также классифицируются на основе того, происходит ли изменение в последовательности полученного белка или в регуляции экспрессии гена , что может происходить в участках, которые обычно находятся выше и рядом с геном, но не всегда. [13] [11]

Идентификация

Полиморфизмы могут быть идентифицированы в лаборатории с использованием различных методов. Многие методы используют ПЦР для амплификации последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью секвенирования ДНК , либо напрямую, либо после скрининга на вариации с помощью такого метода, как анализ полиморфизма одноцепочечной конформации . [14]

Типы

Полиморфизм может быть любым различием в последовательности. Примеры включают:

Клиническое значение

Многие различные заболевания человека являются результатом полиморфизмов. Полиморфизмы также играют важную роль в качестве факторов риска развития заболеваний. [19] Наконец, полиморфизмы в метаболизме лекарств , особенно изоферментов цитохрома p450 , белков, участвующих в транспорте лекарств (будь то в организм, в защищенные области тела, такие как мозг, или секретируемых наружу), а также в специфических белках рецепторов клеточной поверхности изменяют действие различных лекарств. [13] Это быстро развивающаяся область исследований безопасности лекарств. [20] [21] Такие ресурсы, как HapMap , DbSNP , Ensembl , DNA Data Bank of Japan , DrugBank , Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) , GenBank и другие части Международного сотрудничества в области баз данных нуклеотидных последовательностей стали решающими в персонализированной медицине , биоинформатике и фармакогеномике . [22]

Рак легких

Полиморфизмы были обнаружены в нескольких экзонах XPD. XPD относится к « xeroderma pigmentosum group D» и участвует в механизме восстановления ДНК , используемом во время репликации ДНК . XPD работает путем разрезания и удаления сегментов ДНК, которые были повреждены из-за таких вещей, как курение сигарет и вдыхание других канцерогенов окружающей среды . [23] Asp312Asn и Lys751Gln — два распространенных полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты. [24] Эта вариация в аллелях Asn и Gln была связана с людьми, имеющими сниженную эффективность восстановления ДНК. [25] Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связана ли эта сниженная способность к восстановлению ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях изучался ген XPD у пациентов с раком легких разного возраста, пола, расы и стадного возраста . Исследования дали неоднозначные результаты: от вывода о том, что у гомозиготных по аллелю Asn или гомозиготных по аллелю Gln лиц повышен риск развития рака легких [26], до того, что не было обнаружено статистической значимости между курильщиками, имеющими полиморфизм любого из аллелей, и их восприимчивостью к раку легких . [27] Продолжаются исследования для определения связи между полиморфизмами XPD и риском рака легких.

Будучи краеугольным камнем персонализированной медицины рака , анализ последовательностей становится все более важным для понимания конкретных мутаций, вовлеченных в рак человека, например, для выбора определенных молекулярных мишеней, таких как мутации в различных рецепторах, а также для понимания полиморфизмов, которые они унаследовали и которые играют важную роль в диагностике, прогнозировании и лечении, например, лечении лейкемии 6-меркаптопурином , где токсичность в значительной степени зависит от полиморфизмов в нескольких различных генах, участвующих в его метаболизме. [28]

Астма

Астма — это воспалительное заболевание легких, и было выявлено более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния. [29] Используя традиционный анализ сцепления, эти коррелирующие с астмой гены удалось идентифицировать в небольших количествах с помощью исследований ассоциаций по всему геному (GWAS). Было проведено несколько исследований, изучающих различные полиморфизмы генов, связанных с астмой, и то, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, который, как известно, имеет полиморфизм, связанный с повышенным количеством белка CD14, а также сниженным уровнем сывороточного IgE. [30] Было проведено исследование 624 детей, изучающих их сывороточные уровни IgE, поскольку они связаны с полиморфизмом в CD14. Исследование показало, что сывороточные уровни IgE различались у детей с аллелем C в гене CD14/-260 в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергались. [31] Дети, которые регулярно контактировали с домашними животными, показали более высокий уровень сывороточного IgE, в то время как дети, которые регулярно контактировали с животными в стойлах, показали более низкий уровень сывороточного IgE. [31] Дальнейшие исследования взаимодействия генов и окружающей среды могут привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.

Ссылки

  1. ^ "Генетический полиморфизм - Биологический онлайн-словарь | Биологический онлайн-словарь". Сентябрь 2020 г.
  2. ^ "Отчет о генетическом тестировании-Глоссарий". Национальный институт исследований генома человека (NHGRI) . Получено 2017-11-08 .
  3. ^ Чанок, Стивен (2017-05-22). "Технологические проблемы в GWAS и последующих исследованиях" (PDF) . Genome.gov . Архивировано из оригинала (PDF) 2018-08-22 . Получено 2017-11-30 .
  4. ^ «Генетика окраса шерсти собак».
  5. ^ "E-Locus (Recessive Yellow, Melanistic Mask Allele)". www.animalgenetics.us . Архивировано из оригинала 2017-10-30 . Получено 2017-11-08 .
  6. ^ ab Wu CC, Gupta T, Garcia V, Ding Y, Schwartzman ML (2014). «20-HETE и регуляция артериального давления: клинические последствия». Cardiology in Review . 22 (1): 1–12. doi :10.1097/CRD.0b013e3182961659. PMC 4292790. PMID  23584425 . 
  7. ^ Бодмер, Дж. Г.; Марш, С. Г. Э.; Альберт, Э. Д.; Бодмер, В. Ф.; Бонтроп, Р. Э.; Дюпон, Б.; Эрлих, Х. А.; Хансен, Дж. А.; Мах, Б. (1999-04-01). «Номенклатура факторов системы HLA, 1998». Европейский журнал иммуногенетики . 26 (2–3): 81–116. doi :10.1046/j.1365-2370.1999.00159.x. ISSN  1365-2370. PMID  10331156.
  8. ^ «Генетический полиморфизм и как он сохраняется на протяжении поколений».
  9. ^ Карки, Рошан; Пандья, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Кристиано (2015-07-15). «Определение «мутации» и «полиморфизма» в эпоху персональной геномики». BMC Medical Genomics . 8 : 37. doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN  1755-8794. PMC 4502642. PMID  26173390 . 
  10. ^ Карки, Рошан; Пандья, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Кристиано (2015-07-15). «Определение «мутации» и «полиморфизма» в эпоху персональной геномики». BMC Medical Genomics . 8 : 37. doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN  1755-8794. PMC 4502642. PMID  26173390 . 
  11. ^ ab Chorley, Brian N.; Wang, Xuting; Campbell, Michelle R.; Pittman, Gary S.; Noureddine, Maher A.; Bell, Douglas A. (2008). «Обнаружение и проверка функциональных однонуклеотидных полиморфизмов в регуляторных геномных регионах: текущие и развивающиеся технологии». Mutation Research . 659 (1–2): 147–157. doi :10.1016/j.mrrev.2008.05.001. ISSN  0027-5107. PMC 2676583 . PMID  18565787. 
  12. ^ Альберт, Пол Р. (ноябрь 2011 г.). «Что такое функциональный генетический полиморфизм? Определение классов функциональности». Журнал психиатрии и нейробиологии . 36 (6): 363–365. doi :10.1503/jpn.110137. ISSN  1180-4882. PMC 3201989. PMID  22011561 . 
  13. ^ ab Sadee, W; Wang, D; Papp, AC; Pinsonneault, JK; Smith, RM; Moyer, RA; Johnson, AD (март 2011 г.). «Фармакогеномика мира РНК: структурные полиморфизмы РНК в лекарственной терапии». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 355–365. doi :10.1038/clpt.2010.314. ISSN  0009-9236. PMC 3251919. PMID 21289622  . 
  14. ^ Булл, Лора (2013). Генетика, мутации и полиморфизмы. Landes Bioscience.
  15. ^ «Что такое однонуклеотидные полиморфизмы (SNP)?».
  16. ^ Mills RE, Pittard WS, Mullaney JM, Farooq U, Creasy TH, Mahurkar AA, Kemeza DM, Strassler DS, Ponting CP, Webber C, Devine SE (2011). «Естественная генетическая изменчивость, вызванная небольшими вставками и делециями в геноме человека». Genome Research . 21 (6): 830–9. doi :10.1101/gr.115907.110. PMC 3106316. PMID 21460062  . 
  17. ^ Маллани Дж. М., Миллс Р. Э., Питтард В. С., Девайн С. Э. (2010). «Небольшие вставки и делеции (INDEL) в геномах человека». Молекулярная генетика человека . 19 (R2): R131–6. doi :10.1093/hmg/ddq400. PMC 2953750. PMID  20858594 . 
  18. ^ «Разница между миниспутником и микроспутником».
  19. ^ "Оценки полигенного риска". www.genome.gov . Получено 2024-02-17 .
  20. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2024-02-02). "Таблица фармакогеномных биомаркеров в маркировке лекарственных средств". FDA .
  21. ^ "Геномика и медицина". www.genome.gov . Получено 2024-02-17 .
  22. ^ Мизрахи, Илен (2007-08-22), "GenBank: The Nucleotide Sequence Database", The NCBI Handbook [Интернет] , Национальный центр биотехнологической информации (США) , получено 2024-02-17
  23. ^ Хоу, С.-М. (2002-04-01). «Аллели варианта XPD связаны с повышенным уровнем ароматического ДНК-аддукта и риском рака легких». Канцерогенез . 23 (4): 599–603. doi : 10.1093/carcin/23.4.599 . ISSN  0143-3334. PMID  11960912.
  24. ^ Цинь, Цинь; Чжан, Чи; Ян, Си; Чжу, Хунчэн; Ян, Байся; Цай, Цзин; Чэн, Хунъянь; Ма, Цзяньсинь; Лу, Цзин (2013-11-15). "Полиморфизмы в гене XPD могут предсказать клинический исход платиновой химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких: метаанализ 24 исследований". PLOS ONE . ​​8 (11): e79864. Bibcode :2013PLoSO...879864Q. doi : 10.1371/journal.pone.0079864 . ISSN  1932-6203. PMC 3829883 . PMID  24260311. 
  25. ^ Benhamou S, Sarasin A (2005). «Полиморфизмы генов ERCC2 / XPD и рак легких: огромный обзор». American Journal of Epidemiology . 161 (1): 1–14. doi : 10.1093/aje/kwi018 . PMID  15615908.
  26. ^ Лян, Ган; Син, Дэйин; Мяо, Сяопин; Тан, Вэнь; Ю, Чуньюань; Лу, Вэньфу; Линь, Дунсинь (2003-07-10). «Изменения последовательности гена репарации ДНК XPD и риск рака легких у китайской популяции». Международный журнал рака . 105 (5): 669–673. doi : 10.1002/ijc.11136 . ISSN  1097-0215. PMID  12740916.
  27. ^ Мисра, Р. Рита; Ратнасингхе, Думинда; Тангреа, Джозеф А.; Виртамо, Ярмо; Андерсен, Марк Р.; Барретт, Майкл; Тейлор, Филип Р.; Албанес, Деметриус (2003). «Полиморфизмы генов репарации ДНК XPD, XRCC1, XRCC3 и APE/ref-1 и риск рака легких среди курящих мужчин в Финляндии». Cancer Letters . 191 (2): 171–178. doi :10.1016/s0304-3835(02)00638-9. PMID  12618330.
  28. ^ Морадвейси, Борхан; Муваккит, Самар; Замани, Фатемех; Гадери, Эбрахим; Мохаммади, Эбрахим; Згхейб, Натали К. (2019-08-27). «Генетические полиморфизмы ITPA, TPMT и NUDT15 предсказывают токсичность 6-меркаптопурина у детей Ближнего Востока с острым лимфобластным лейкозом». Frontiers in Pharmacology . 10 : 916. doi : 10.3389/fphar.2019.00916 . ISSN  1663-9812. PMC 6718715. PMID 31507415  . 
  29. ^ March ME, Sleiman PM, Hakonarson H (2013). «Генетические полиморфизмы и связанная с ними восприимчивость к астме». International Journal of General Medicine . 6 : 253–65. doi : 10.2147/IJGM.S28156 . PMC 3636804. PMID  23637549 . 
  30. ^ Baldini, M.; Lohman, IC; Halonen, M.; Erickson, RP; Holt, PG; Martinez, FD (май 1999). «Полиморфизм* в 5'-фланкирующей области гена CD14 связан с уровнями циркулирующего растворимого CD14 и общим сывороточным иммуноглобулином E». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 20 (5): 976–983. doi :10.1165/ajrcmb.20.5.3494. ISSN  1044-1549. PMID  10226067.
  31. ^ ab Eder, Waltraud; Klimecki, Walt; Yu, Lizhi; von Mutius, Erika; Riedler, Josef; Braun-Fahrländer, Charlotte; Nowak, Dennis; Martinez, Fernando D.; Allergy And Endotoxin Alex Study Team (сентябрь 2005 г.). "Противоположные эффекты CD 14/-260 на уровни сывороточного IgE у детей, выросших в разных условиях". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 116 (3): 601–607. doi : 10.1016/j.jaci.2005.05.003 . ISSN  0091-6749. PMID  16159630.