stringtranslate.com

Аллостерический модулятор

В фармакологии и биохимии аллостерические модуляторы представляют собой группу веществ, которые связываются с рецептором , изменяя реакцию этого рецептора на стимулы. Некоторые из них, например бензодиазепины или алкогольные напитки , действуют как психоактивные препараты. [1] Сайт, с которым связывается аллостерический модулятор (т.е. аллостерический сайт ), не является тем же, с которым связывался бы эндогенный агонист рецептора (т.е. ортостерический сайт ). Модуляторы и агонисты могут быть названы лигандами рецепторов . [2]

Аллостерические модуляторы могут быть одного из трех типов: положительные, отрицательные или нейтральные. Положительные типы усиливают реакцию рецептора за счет увеличения вероятности того, что агонист свяжется с рецептором (т.е. сродства ), увеличения его способности активировать рецептор (т.е. эффективности ) или того и другого. Отрицательные типы снижают аффинность и/или эффективность агониста. Нейтральные типы не влияют на активность агонистов, но могут препятствовать связыванию других модуляторов с аллостерическим сайтом. Некоторые модуляторы также действуют как аллостерические агонисты и сами по себе оказывают агонистический эффект. [2]

Термин «аллостерический» происходит от греческого языка. Аллос означает «другой», а стерео — «твердый» или «форма». Это можно перевести как «другая форма», что указывает на конформационные изменения внутри рецепторов, вызванные модуляторами, посредством которых модуляторы влияют на функцию рецептора. [3]

Введение

Аллостерические модуляторы могут изменять сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Модулятор также может повышать сродство и снижать эффективность или наоборот. [4] Сродство – это способность вещества связываться с рецептором . Эффективность — это способность вещества активировать рецептор, выраженная в процентах от способности вещества активировать рецептор по сравнению с эндогенным агонистом рецептора . Если эффективность равна нулю, вещество считается антагонистом . [1]

Ортостерический агонист (А) связывается с ортостерическим участком (В) рецептора (Е). Аллостерический модулятор (C) связывается с аллостерическим сайтом (D). Модулятор увеличивает/понижает аффинность (1) и/или эффективность (2) агониста. Модулятор также может действовать как агонист и вызывать агонистический эффект (3). Модулированный ортостерический агонист влияет на рецептор (4). Далее следует реакция рецептора (F).

Сайт, с которым связываются эндогенные агонисты, называется ортостерическим сайтом . Модуляторы не привязываются к этому сайту. Они связываются с любыми другими подходящими сайтами, которые называются аллостерическими сайтами . [2] При связывании модуляторы обычно изменяют трехмерную структуру (т.е. конформацию ) рецептора. Это часто приводит к изменению ортостерического сайта, что может изменить эффект связывания агониста. [4] Аллостерические модуляторы также могут стабилизировать одну из нормальных конфигураций рецептора. [5]

На практике модуляция может быть сложной. Модулятор может функционировать как частичный агонист , то есть ему не нужен агонист, который он модулирует, для достижения агонистических эффектов. [6] Кроме того, модуляция может неодинаково влиять на сродство или эффективность различных агонистов. Если группа разных агонистов, которые должны оказывать одинаковое действие, связываются с одним и тем же рецептором, некоторые модуляторы могут модулировать агонисты по-разному. [4]

Классы

Модулятор может иметь 3 эффекта внутри рецептора. Одним из них является его способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других — это аффинность и эффективность агониста. Их можно увеличить, понизить или оставить без изменений (3 и 3 возможности). Это дает 17 возможных комбинаций модулятора. [4] Их 18 (=2*3*3), если также включен нейтральный тип модулятора.

По всем практическим соображениям эти комбинации можно обобщить лишь до 5 классов [4] и 1 нейтрального:

Механизмы

Благодаря разнообразию мест на рецепторах, которые могут служить сайтами аллостерической модуляции, а также отсутствию окружающих их регуляторных сайтов, аллостерические модуляторы могут действовать по самым разным механизмам. [ нужна цитата ]

Модулирующая привязка

Некоторые аллостерические модуляторы вызывают конформационные изменения в их рецепторе-мишени, что увеличивает аффинность связывания и/или эффективность агониста рецептора. [ 2] Примеры таких модуляторов включают бензодиазепины и барбитураты , которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора ГАМК А. Бензодиазепины, такие как диазепам , связываются между субъединицами α и γ ионных каналов рецептора ГАМК А и увеличивают частоту открытия каналов, но не продолжительность каждого открытия. Барбитураты, такие как фенобарбитал, связывают β-домены и увеличивают продолжительность каждого открытия, но не частоту. [9]

Модулирующая развязка

CX614, PAM для рецептора AMPA, связывающегося с аллостерическим сайтом и стабилизирующего закрытую конформацию.

Некоторые модуляторы действуют, чтобы стабилизировать конформационные изменения, связанные с состоянием, связанным с агонистом. Это увеличивает вероятность того, что рецептор окажется в активной конформации, но не препятствует переходу рецептора обратно в неактивное состояние. При большей вероятности оставаться в активном состоянии рецептор будет дольше связывать агонист. Рецепторы AMPA , модулированные анирацетамом и CX614 , будут деактивироваться медленнее и облегчать общий транспорт катионов. Вероятно, это достигается за счет связывания анирацетама или CX614 с задней частью «раковины моллюска», которая содержит сайт связывания глутамата , стабилизируя закрытую конформацию, связанную с активацией рецептора AMPA. [5] [9]

Предотвращение десенсибилизации

Общий сигнал можно усилить, предотвратив десенсибилизацию рецептора. Десенсибилизация предотвращает активацию рецептора, несмотря на присутствие агониста. Это часто вызвано повторным или интенсивным воздействием агониста. Устранение или уменьшение этого явления увеличивает общую активацию рецептора. Рецепторы AMPA подвержены десенсибилизации из-за нарушения интерфейса димера лигандсвязывающего домена. Было показано, что циклотиазид стабилизирует этот интерфейс и замедляет десенсибилизацию и поэтому считается положительным аллостерическим модулятором. [5]

Стабилизация активной/неактивной конформации

Модуляторы могут напрямую регулировать рецепторы, а не влиять на связывание агониста. Подобно стабилизации связанной конформации рецептора, модулятор, действующий в этом механизме, стабилизирует конформацию, связанную с активным или неактивным состоянием. Это увеличивает вероятность того, что рецептор перейдет в стабилизированное состояние и соответствующим образом модулирует активность рецептора. Рецепторы, чувствительные к кальцию, можно модулировать таким образом, регулируя уровень pH . Более низкий pH увеличивает стабильность неактивного состояния и тем самым снижает чувствительность рецептора. Предполагается, что изменения зарядов, связанные с корректировкой pH, вызывают конформационные изменения рецептора, способствующие инактивации. [10]

Взаимодействие с агонистами

Модуляторы, которые повышают только сродство частичных и полных агонистов, позволяют быстрее достичь максимума эффективности при более низких концентрациях агониста, т.е. наклон и плато кривой зависимости доза-эффект смещаются в сторону более низких концентраций. [4]

Модуляторы, повышающие эффективность, увеличивают максимальную эффективность частичных агонистов. Полные агонисты уже полностью активируют рецепторы, поэтому модуляторы не влияют на их максимальную эффективность, но несколько смещают кривые их ответа в сторону более низких концентраций агонистов. [4]

Медицинское значение

Преимущества

Родственные рецепторы имеют ортостерические сайты, которые очень похожи по структуре, поскольку мутации внутри этого сайта могут особенно снизить функцию рецептора. Это может быть вредно для организмов, поэтому эволюция не всегда благоприятствует таким изменениям. Аллостерические сайты менее важны для функции рецепторов, поэтому они часто имеют большие различия между родственными рецепторами. Вот почему, по сравнению с ортостерическими препаратами, аллостерические препараты могут быть очень специфичными , то есть воздействовать только на очень ограниченный набор типов рецепторов. Однако такая изменчивость аллостерических сайтов происходит и между видами, поэтому эффекты аллостерических препаратов сильно различаются между видами. [11]

Модуляторы не могут полностью включать или выключать рецепторы, поскольку действие модулятора зависит от эндогенных лигандов, таких как нейротрансмиттеры , производство которых в организме ограничено и контролируется. Это может снизить риск передозировки по сравнению с ортостерическими препаратами аналогичного действия. Это также может позволить разработать стратегию, при которой дозы, достаточно большие для насыщения рецепторов, можно безопасно принимать и продлевать действие препарата. [4] Это также позволяет рецепторам активироваться в заданное время (т.е. в ответ на стимул) вместо постоянной активации агонистом, независимо от времени или цели. [12]

Модуляторы влияют на существующие реакции внутри тканей и могут обеспечить специфическое нацеливание лекарственного средства на ткани. В этом отличие от ортостерических препаратов, которые имеют тенденцию оказывать менее целенаправленное воздействие на все рецепторы организма, с которыми они могут связываться. [4]

Также было показано, что некоторым модуляторам не хватает десенсибилизирующего эффекта, который оказывают некоторые агонисты. Никотиновые рецепторы ацетилхолина , например, быстро снижают чувствительность в присутствии агонистов, но сохраняют нормальную функцию в присутствии PAM. [13]

Приложения

Аллостерическая модуляция оказалась полезной при многих состояниях, которые ранее было трудно контролировать с помощью других фармацевтических препаратов. К ним относятся:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Эльзевир. стр. 6–20. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  2. ^ abcd Нойбиг Р.Р., Спеддинг М., Кенакин Т., Христопулос А. (декабрь 2003 г.). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновленная информация о терминах и символах в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. дои :10.1124/пр.55.4.4. ПМИД  14657418.
  3. ^ Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2008). Ленингерские принципы биохимии (5-е изд.). У. Х. Фриман. стр. 162. ISBN. 978-0-7167-7108-1.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrst Кенакин Т.П. (2017). Фармакология в открытии и разработке лекарств: понимание реакции на лекарства (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 102–119. дои : 10.1016/B978-0-12-803752-2.00005-3. ISBN 978-0-12-803752-2.
  5. ^ abc Джин Р. и др. (28 сентября 2005 г.). «Механизм действия положительных аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы». Журнал неврологии . 25 (39): 9027–9036. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. ISSN  0270-6474. ПМК 6725607 . ПМИД  16192394. 
  6. ^ аб Стивенс Б., Handel TM (2013). «Олигомеризация и аллостерия хемокиновых рецепторов». Олигомеризация и аллостерическая модуляция в рецепторах, связанных с G-белком . Том. 115. Академическая пресса. стр. 4–5. дои : 10.1016/B978-0-12-394587-7.00009-9. ISBN 978-0-12-394587-7. ПМК  4072031 . ПМИД  23415099. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  7. ^ ab Melancon BJ, Hopkins CR, Wood MR, Emmitte KA, Niswender CM, Christopoulos A и др. (февраль 2012 г.). «Аллостерическая модуляция 7 трансмембранных рецепторов: теория, практика и возможности для открытия лекарств для ЦНС». Журнал медицинской химии . 55 (4): 1445–64. дои : 10.1021/jm201139r. ПМК 3349997 . ПМИД  22148748. 
  8. ^ Хеллиер С.Д., Олболд С., Ван Т., Чен А.Н., Мэй Л.Т., Лич К., Грегори К.Дж. (май 2018 г.). «5 аллостерических лигандов». Молекулярная фармакология . 93 (5): 504–514. дои : 10.1124/моль.117.111518 . ПМИД  29514854.
  9. ^ abcd Arey BJ и др. (2014). Предвзятая передача сигналов в физиологии, фармакологии и терапии . Эльзевир. стр. 187–189. дои : 10.1016/B978-0-12-411460-9.00006-9. ISBN 9780124114609.
  10. ^ Билезикян Дж. П. и др. (2019). Принципы биологии кости (4-е изд.). Эльзевир. п. 542. дои : 10.1016/B978-0-12-814841-9.00023-3. ISBN 9780128148419.
  11. ↑ Лу С, Хэ Х, Ни Д, Чжан Дж (июль 2019 г.). «Открытие аллостерического модулятора: от интуиции к структурному проектированию». Журнал медицинской химии . 62 (14): 6405–6421. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01749. PMID  30817889. S2CID  73515780.
  12. ^ Ли Ю и др. (10 января 2019 г.). «Разработка и синтез новых положительных аллостерических модуляторов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, способных восполнить дефицит слухового шлюзования у мышей». Журнал медицинской химии . 62 (1): 159–173. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01492. ISSN  1520-4804. ПМИД  29587480.
  13. ^ Уильямс Д.К., Ван Дж., Папке Р.Л. (15 октября 2011 г.). «Положительные аллостерические модуляторы как подход к терапии, нацеленной на никотиновые рецепторы ацетилхолина: преимущества и ограничения». Биохимическая фармакология . Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы как терапевтические мишени: новые рубежи фундаментальных исследований и клинической науки (спутник собрания Общества нейронаук 2011 г.). 82 (8): 915–930. дои :10.1016/j.bcp.2011.05.001. ISSN  0006-2952. ПМК 3162128 . ПМИД  21575610. 
  14. ^ Аяла Дж. Э. и др. (2009). «Положительные аллостерические модуляторы mGluR5 облегчают LTP и LTD гиппокампа и улучшают пространственное обучение». Нейропсихофармакология . 34 (9): 2057–2071. дои : 10.1038/нпп.2009.30 . ISSN  1740-634X. ПМЦ 2884290 . ПМИД  19295507. 
  15. ^ Свенссон К.А. и др. (2019). «Положительные аллостерические модуляторы дофаминового рецептора D1: новый механизм лечения нервно-психических расстройств». Нейропсихотерапия . Достижения фармакологии. Том. 86. стр. 273–305. doi :10.1016/bs.apha.2019.06.001. ISBN 9780128166680. ISSN  1557-8925. ПМИД  31378255.