Полярность клеток относится к пространственным различиям в форме, структуре и функции внутри клетки . Почти все типы клеток демонстрируют некоторую форму полярности, которая позволяет им выполнять специализированные функции. Ниже описаны классические примеры поляризованных клеток, включая эпителиальные клетки с апикально-базальной полярностью, нейроны , в которых сигналы распространяются в одном направлении от дендритов к аксонам , и мигрирующие клетки . Кроме того, полярность клеток важна во многих типах асимметричного деления клеток для установления функциональной асимметрии между дочерними клетками.
Многие из ключевых молекулярных игроков, вовлеченных в клеточную полярность, хорошо сохранились. Например, в клетках метазоа комплекс PAR-3/PAR-6/aPKC играет фундаментальную роль в клеточной полярности. Хотя биохимические детали могут различаться, некоторые из основных принципов, такие как отрицательная и/или положительная обратная связь между различными молекулами, являются общими и существенными для многих известных систем полярности. [1]
Эпителиальные клетки прилипают друг к другу через плотные контакты , десмосомы и адгезионные контакты , образуя слои клеток, которые выстилают поверхность тела животного и внутренние полости (например, пищеварительный тракт и кровеносную систему). Эти клетки имеют апикально-базальную полярность, определяемую апикальной мембраной, обращенной к внешней поверхности тела или просвету внутренних полостей, и базолатеральной мембраной, ориентированной от просвета. Базолатеральная мембрана относится как к боковой мембране, где межклеточные соединения соединяют соседние клетки, так и к базальной мембране, где клетки прикреплены к базальной мембране , тонкому слою внеклеточных матричных белков, который отделяет эпителиальный слой от нижележащих клеток и соединительной ткани . Эпителиальные клетки также демонстрируют планарную клеточную полярность , при которой специализированные структуры ориентированы в плоскости эпителиального слоя. Некоторые примеры плоской полярности клеток включают чешую рыб, ориентированную в одном направлении, а также перья птиц, мех млекопитающих и кутикулярные выступы (сенсорные волоски и т. д.) на телах и придатках мух и других насекомых. [2] Были предложены вычислительные модели для моделирования того, как группа эпителиальных клеток может образовывать различные биологические морфологии. [3]
Нейрон получает сигналы от соседних клеток через разветвленные клеточные расширения, называемые дендритами . Затем нейрон распространяет электрический сигнал по специализированному расширению аксона от базального полюса к синапсу, где высвобождаются нейротрансмиттеры для распространения сигнала к другому нейрону или эффекторной клетке (например, мышце или железе). Таким образом, полярность нейрона облегчает направленный поток информации, который необходим для связи между нейронами и эффекторными клетками. [4]
Многие типы клеток способны к миграции, такие как лейкоциты и фибробласты , и для того, чтобы эти клетки могли двигаться в одном направлении, они должны иметь определенную переднюю и заднюю часть. В передней части клетки находится передний край, который часто определяется плоской гофрировкой клеточной мембраны, называемой ламеллиподием, или тонкими выступами, называемыми филоподиями . Здесь полимеризация актина в направлении миграции позволяет клеткам удлинять передний край клетки и прикрепляться к поверхности. [5] В задней части клетки спайки разбираются, и пучки актиновых микрофиламентов , называемые стрессовыми волокнами , сокращаются и тянут задний край вперед, чтобы не отставать от остальной части клетки. Без этой передне-задней полярности клетки не смогли бы координировать направленную миграцию. [6] [7] [8]
Почкование дрожжей, Saccharomyces cerevisiae , является модельной системой для эукариотической биологии, в которой были выяснены многие из основных элементов развития полярности. Дрожжевые клетки разделяют многие черты клеточной полярности с другими организмами, но имеют меньше белковых компонентов. У дрожжей полярность смещена к формированию на унаследованном ориентире, участке белка Rsr1 в случае почкования или участке Rax1 в проекциях спаривания. [9] При отсутствии ориентиров полярности (т. е. у мутантов с делецией гена) клетки могут выполнять спонтанное нарушение симметрии , [10] при котором местоположение участка полярности определяется случайным образом. Спонтанная поляризация по-прежнему генерирует только один участок почки, что объясняется положительной обратной связью, увеличивающей концентрацию белков полярности локально на самом большом участке полярности, при этом уменьшая белки полярности глобально за счет их истощения. Главным регулятором полярности у дрожжей является Cdc42 , который является членом эукариотического Ras-гомологичного Rho-семейства ГТФаз и членом суперсемейства малых ГТФаз, которое включает Rop ГТФазы у растений и малые ГТФазы у прокариот. Для формирования участков полярности Cdc42 должен присутствовать и быть способным циклировать ГТФ, процесс, регулируемый его фактором обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), Cdc24 и его активирующими ГТФазу белками (GAPs). Локализация Cdc42 дополнительно регулируется очередями клеточного цикла и рядом партнеров по связыванию. [11] Недавнее исследование, направленное на выяснение связи между временем клеточного цикла и накоплением Cdc42 в месте почки, использует оптогенетику для контроля локализации белка с помощью света. [12] Во время спаривания эти участки полярности могут перемещаться. Математическое моделирование в сочетании с экспериментами по визуализации позволяет предположить, что перемещение опосредовано доставкой везикул, управляемой актином. [13] [14]
Тела позвоночных животных асимметричны по трем осям: передне-задняя (голова к хвосту), дорсально-вентральная (позвоночник к животу) и лево-правая (например, наше сердце находится на левой стороне нашего тела). Эти полярности возникают в развивающемся эмбрионе посредством комбинации нескольких процессов: 1) асимметричное деление клеток , при котором две дочерние клетки получают разное количество клеточного материала (например, мРНК, белки), 2) асимметричная локализация специфических белков или РНК внутри клеток (которая часто опосредована цитоскелетом), 3) градиенты концентрации секретируемых белков по всему эмбриону, таких как Wnt , Nodal и Bone Morphogenic Proteins (BMP), и 4) дифференциальная экспрессия мембранных рецепторов и лигандов, которые вызывают латеральное торможение, при котором экспрессирующая рецептор клетка принимает одну судьбу, а ее соседи — другую. [15] [16]
Помимо определения асимметричных осей во взрослом организме, клеточная полярность также регулирует как индивидуальные, так и коллективные движения клеток во время эмбрионального развития, такие как апикальное сужение , инвагинация и эпиболия . Эти движения имеют решающее значение для формирования эмбриона и создания сложных структур взрослого организма.
Клеточная полярность возникает в первую очередь за счет локализации определенных белков в определенных областях клеточной мембраны. Эта локализация часто требует как привлечения цитоплазматических белков к клеточной мембране, так и поляризованного транспорта везикул вдоль цитоскелетных филаментов для доставки трансмембранных белков из аппарата Гольджи . Многие молекулы, отвечающие за регуляцию клеточной полярности, сохраняются во всех типах клеток и у всех видов метазоа. Примерами служат комплекс PAR ( Cdc42 , PAR3/ASIP, PAR6, атипичная протеинкиназа C ), [17] [18] комплекс Crumbs (Crb, PALS, PATJ, Lin7) и комплекс Scribble (Scrib, Dlg, Lgl). [19] Эти комплексы полярности локализуются на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, асимметрично внутри клеток. Например, в эпителиальных клетках комплексы PAR и Crumbs локализуются вдоль апикальной мембраны, а комплекс Scribble — вдоль боковой мембраны. [20] Вместе с группой сигнальных молекул, называемых Rho GTPases , эти комплексы полярности могут регулировать транспорт везикул, а также контролировать локализацию цитоплазматических белков, в первую очередь, регулируя фосфорилирование фосфолипидов, называемых фосфоинозитидами . Фосфоинозитиды служат в качестве мест стыковки для белков на клеточной мембране, и их состояние фосфорилирования определяет, какие белки могут связываться. [21]
Хотя многие из ключевых белков полярности хорошо сохраняются, существуют различные механизмы для установления клеточной полярности в разных типах клеток. Здесь можно выделить два основных класса: (1) клетки, которые способны поляризоваться спонтанно, и (2) клетки, которые устанавливают полярность на основе внутренних или внешних сигналов. [22]
Спонтанное нарушение симметрии можно объяснить усилением стохастических флуктуаций молекул из-за нелинейной химической кинетики. Математическая основа этого биологического явления была установлена Аланом Тьюрингом в его статье 1953 года « Химическая основа морфогенеза ». [23] Хотя Тьюринг изначально пытался объяснить формирование паттернов в многоклеточной системе, аналогичные механизмы могут быть применены и к формированию внутриклеточных паттернов. [24] Вкратце, если сеть по крайней мере из двух взаимодействующих химических веществ (в данном случае белков) демонстрирует определенные типы кинетики реакции, а также дифференциальную диффузию, стохастические флуктуации концентрации могут привести к формированию крупномасштабных стабильных паттернов, тем самым переходя от молекулярной шкалы длины к клеточной или даже тканевому масштабу.
Ярким примером второго типа установления полярности, который опирается на внеклеточные или внутриклеточные сигналы, является зигота C. elegans . Здесь взаимное ингибирование между двумя наборами белков управляет установлением и поддержанием полярности. С одной стороны, PAR-3, PAR-6 и aPKC (называемые передними белками PAR) занимают как плазматическую мембрану, так и цитоплазму до нарушения симметрии. PAR-1, специфичный для C. elegans белок, содержащий кольцо-палец PAR-2, и LGL-1 (называемые задними белками PAR) присутствуют в основном в цитоплазме. [25] Мужская центросома подает сигнал, который нарушает изначально однородное распределение мембран передних PAR, вызывая кортикальные потоки. Считается, что они перемещают передние PAR к одной стороне клетки, позволяя задним PAR связываться с другим полюсом (задним). [26] [27] Затем передние и задние белки PAR сохраняют полярность до цитокинеза, взаимно исключая друг друга из соответствующих областей клеточной мембраны.
