Потенциал-управляемые кальциевые каналы ( VGCC ), также известные как потенциал-зависимые кальциевые каналы ( VDCC ), представляют собой группу потенциал-управляемых ионных каналов, обнаруженных в мембранах возбудимых клеток ( например , мышечных , глиальных клеток , нейронов и т. д.). с проницаемостью для ионов кальция Ca 2+ . [1] [2] Эти каналы слабо проницаемы для ионов натрия , поэтому их еще называют Ca 2+ –Na + каналами, но их проницаемость для кальция примерно в 1000 раз выше, чем для натрия в нормальных физиологических условиях. [3]
При физиологическом мембранном потенциале или потенциале покоя VGCC обычно закрыты. Они активируются ( то есть открываются) при деполяризованном мембранном потенциале, и это является источником эпитета «потенциал-зависимый » . Концентрация кальция (ионов Са 2+ ) снаружи клетки в норме в несколько тысяч раз выше, чем внутри. Активация определенных VGCC обеспечивает приток Ca 2+ в клетку, что, в зависимости от типа клеток, приводит к активации кальций-чувствительных калиевых каналов , мышечному сокращению , [4] возбуждению нейронов, усилению регуляции экспрессии генов или выброс гормонов или нейротрансмиттеров .
VGCC были иммунолокализованы в клубочковой зоне нормальных и гиперпластических надпочечников человека , а также в альдостерон -продуцирующих аденомах (АПА), причем в последних VGCC Т-типа коррелировали с уровнями альдостерона в плазме пациентов. [5] Чрезмерная активация VGCC является основным компонентом эксайтотоксичности , поскольку сильно повышенный уровень внутриклеточного кальция активирует ферменты, которые при достаточно высоких уровнях могут разрушать важные клеточные структуры.
Потенциал-управляемые кальциевые каналы образуются в виде комплекса нескольких различных субъединиц: α 1 , α 2 δ, β 1-4 и γ. Субъединица α 1 образует пору, проводящую ионы, в то время как ассоциированные субъединицы выполняют несколько функций, включая модуляцию пропускания. [6]
Существует несколько различных типов высоковольтных кальциевых каналов (HVGCC). Они структурно гомологичны среди разных типов; все они похожи, но не идентичны структурно. В лаборатории их можно отличить, изучая их физиологическую роль и/или ингибирование специфическими токсинами . Высоковольтные кальциевые каналы включают нейронный канал N-типа, блокируемый ω- конотоксином GVIA, канал R-типа (R означает R , устойчивый к другим блокаторам и токсинам, за исключением SNX-482 ), участвующий в плохо определенных процессах в в головном мозге — близкородственный канал P/Q-типа, блокируемый ω- агатоксинами , и дигидропиридин-чувствительные каналы L-типа, отвечающие за сопряжение возбуждения-сокращения скелетных , гладких и сердечных мышц , а также за секрецию гормонов в эндокринных клетках.
Ссылку на таблицу можно найти у Dunlap, Luebke and Turner (1995). [7]
Пора субъединицы α1 (молекулярная масса ~190 кДа) является основной субъединицей, необходимой для функционирования каналов в HVGCC, и состоит из характерных четырех гомологичных доменов I–IV, содержащих по шесть трансмембранных α-спиралей каждый. Субъединица α1 образует селективную пору Ca2 + , которая содержит потенциал-чувствительный аппарат и сайты связывания лекарственного средства/токсина. Всего у человека идентифицировано десять субъединиц α1: [ 1] Субъединица α1 содержит 4 гомологичных домена (обозначенных I–IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных спиралей (S1–S6). Такое расположение аналогично гомо-тетрамеру, образованному однодоменными субъединицами потенциал-управляемых калиевых каналов (каждая из которых также содержит по 6 спиралей ТМ). 4-доменная архитектура (и несколько ключевых регуляторных сайтов, таких как рука EF и домен IQ на C-конце) также является общей для потенциалзависимых натриевых каналов, которые, как полагают, эволюционно связаны с VGCC. [8] Трансмембранные спирали четырех доменов выстраиваются в линию, образуя собственно канал; Считается, что спирали S5 и S6 выстилают внутреннюю поверхность поры, в то время как спирали S1–4 играют роль в стробировании и измерении напряжения (в частности, S4). [9] VGCC подвержены быстрой инактивации, которая, как полагают, состоит из двух компонентов: потенциалзависимого (VGI) и кальцийзависимого (CGI). [10] Они отличаются использованием Ba 2+ или Ca 2+ в качестве носителя заряда во внешнем записывающем растворе ( in vitro ). Компонент CGI приписывается связыванию Ca 2+ -связывающего сигнального белка кальмодулина (CaM) по крайней мере с 1 сайтом на канале, поскольку Ca 2+ -нулевые CaM-мутанты отменяют CGI в каналах L-типа. Не все каналы обладают одинаковыми регуляторными свойствами, и конкретные детали этих механизмов до сих пор в значительной степени неизвестны.
Ген α2δ образует две субъединицы: α2 и δ (которые являются продуктом одного и того же гена). Они связаны друг с другом дисульфидной связью и имеют общую молекулярную массу 170 кДа. α2 представляет собой внеклеточную гликозилированную субъединицу, которая больше всего взаимодействует с субъединицей α1 . Субъединица δ имеет единственную трансмембранную область с короткой внутриклеточной частью, которая служит для закрепления белка в плазматической мембране. Существует 4 гена α 2 δ:
Совместная экспрессия α 2 δ повышает уровень экспрессии субъединицы α 1 и вызывает увеличение амплитуды тока, более быструю кинетику активации и инактивации и гиперполяризационный сдвиг в зависимости инактивации от напряжения. Некоторые из этих эффектов наблюдаются в отсутствие бета-субъединицы, тогда как в других случаях требуется совместная экспрессия бета-субъединицы.
Субъединицы α 2 δ-1 и α 2 δ-2 являются местом связывания габапентиноидов . В этот класс препаратов входят два противосудорожных препарата: габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика), которые также находят применение при лечении хронической нейропатической боли. Субъединица α 2 δ также является местом связывания центрального депрессанта и анксиолитика фенибута , помимо действия на другие мишени. [11]
Внутриклеточная β-субъединица (55 кДа) представляет собой внутриклеточный MAGUK-подобный белок (мембранно-ассоциированная гуанилаткиназа), содержащий домен гуанилаткиназы (GK) и домен SH3 (src гомология 3). Гуанилаткиназный домен β-субъединицы связывается с цитоплазматической петлей α1 - субъединицы I-II и регулирует активность HVGCC. Известны четыре гена субъединицы β:
Предполагается, что цитозольная β-субъединица играет важную роль в стабилизации конечной конформации α1 - субъединицы и доставке ее к клеточной мембране благодаря своей способности маскировать сигнал удержания эндоплазматического ретикулума в α1 - субъединице. Эндоплазматический удерживающий тормоз содержится в петле I-II субъединицы α1, которая маскируется при связывании субъединицы β. [12] Следовательно, функция β-субъединицы первоначально регулирует плотность тока, контролируя количество α1 - субъединицы, экспрессируемой на клеточной мембране.
В дополнение к этой транспортной роли субъединица β имеет дополнительные важные функции регулирования кинетики активации и инактивации, а также гиперполяризации зависимости напряжения для активации поры субъединицы α1 , так что больший ток проходит при меньших деполяризациях . Субъединица β оказывает влияние на кинетику сердечного α 1 C в ооцитах Xenopus laevis, коэкспрессируясь совместно с субъединицами β. Субъединица β действует как важный модулятор электрофизиологических свойств каналов.
До недавнего времени взаимодействие между высококонсервативным участком из 18 аминокислот на внутриклеточном линкере субъединицы α1 между доменами I и II (домен альфа-взаимодействия, AID) и участком домена GK субъединицы β (домен альфа-взаимодействия, связывающий Pocket) считалось исключительно ответственным за регуляторные эффекты β-субъединицы. Недавно было обнаружено, что домен SH3 субъединицы β также оказывает дополнительные регуляторные эффекты на функцию канала, открывая возможность того, что субъединица β имеет множественные регуляторные взаимодействия с порой субъединицы α 1 . Более того, последовательность AID, по-видимому, не содержит сигнала удержания эндоплазматического ретикулума, и он может быть расположен в других областях линкера I-II α1- субъединицы .
Известно, что субъединица γ1 связана с комплексами VGCC скелетных мышц, но данные относительно других подтипов кальциевых каналов неубедительны. Субъединица гликопротеина γ1 (33 кДа) состоит из четырех трансмембранных спиралей. Субъединица γ1 не влияет на трафик и по большей части не требуется для регуляции комплекса каналов. Однако γ 2 , γ 3 , γ 4 и γ 8 также связаны с глутаматными рецепторами AMPA.
Существует 8 генов гамма-субъединиц:
Когда гладкомышечная клетка деполяризуется, это вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых каналов (L-типа). [13] [14] Деполяризация может быть вызвана растяжением клетки, связыванием агониста ее рецептора, связанного с G-белком ( GPCR ), или стимуляцией вегетативной нервной системы . Открытие кальциевых каналов L-типа вызывает приток внеклеточного Са 2+ , который затем связывает кальмодулин . Активированная молекула кальмодулина активирует киназу легкой цепи миозина (MLCK), которая фосфорилирует миозин в толстых нитях . Фосфорилированный миозин способен образовывать поперечные мостики с тонкими нитями актина , и гладкомышечные волокна (т. е. клетки) сокращаются посредством механизма скользящих нитей . (См. ссылку [13] для иллюстрации сигнального каскада с участием кальциевых каналов L-типа в гладких мышцах).
Кальциевые каналы L-типа также обогащены Т-канальцами поперечно -полосатых мышечных клеток, т.е. скелетных и сердечных миофибрилл . Когда эти клетки деполяризованы, кальциевые каналы L-типа открываются, как в гладких мышцах. В скелетных мышцах фактическое открытие канала, который механически связан с каналом высвобождения кальция (он же рианодиновый рецептор или RYR) в саркоплазматическом ретикулуме (SR), вызывает открытие RYR. В сердечной мышце открытие кальциевых каналов L-типа обеспечивает приток кальция в клетку. Кальций связывается с каналами высвобождения кальция (RYR) в SR, открывая их; это явление называется « высвобождением кальция, индуцированным кальцием », или CICR. Однако RYR открываются либо через механические ворота, либо через CICR, Ca 2+ высвобождается из SR и способен связываться с тропонином C на актиновых нитях. Затем мышцы сокращаются посредством механизма скользящих нитей, вызывая укорочение саркомеров и сокращение мышц.
На ранних стадиях развития наблюдается высокая экспрессия кальциевых каналов Т-типа . В период созревания нервной системы выраженность токов N- или L-типа становится более выраженной. [15] В результате зрелые нейроны экспрессируют больше кальциевых каналов, которые активируются только тогда, когда клетка значительно деполяризована . Различные уровни экспрессии низковольтно-активируемых (LVA) и высоковольтно-активируемых (HVA) каналов также могут играть важную роль в дифференцировке нейронов . В развивающихся спинальных нейронах Xenopus кальциевые каналы LVA несут спонтанный транзиторный кальций, который может быть необходим нейрону для принятия ГАМКергического фенотипа, а также для процесса роста . [16]
Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам связаны с миастеническим синдромом Ламберта-Итона , а также участвуют в паранеопластической дегенерации мозжечка . [17]
Потенциал-управляемые кальциевые каналы также связаны со злокачественной гипертермией [18] и синдромом Тимоти . [19]
Мутации гена CACNA1C с однонуклеотидным полиморфизмом в третьем интроне гена Cav1.2 [20] связаны с вариантом синдрома удлиненного интервала QT , называемым синдромом Тимоти [21] , а также с синдромом Бругада . [22] Масштабный генетический анализ показал возможность того, что CACNA1C связан с биполярным расстройством [23] , а впоследствии и с шизофренией . [24] [25] [26] Кроме того, аллель риска CACNA1C был связан с нарушением связей головного мозга у пациентов с биполярным расстройством, но не у их незатронутых родственников или здоровых людей из контрольной группы или только в незначительной степени. [27]
{{cite journal}}
: Цитировать журнал требует |journal=
( помощь ) [ нужны разъяснения ]