stringtranslate.com

Потенциал-управляемый кальциевый канал

Потенциал-управляемые кальциевые каналы ( VGCC ), также известные как потенциал-зависимые кальциевые каналы ( VDCC ), представляют собой группу потенциал-управляемых ионных каналов, обнаруженных в мембранах возбудимых клеток ( например , мышечных , глиальных клеток , нейронов и т. д.). с проницаемостью для ионов кальция Ca 2+ . [1] [2] Эти каналы слабо проницаемы для ионов натрия , поэтому их еще называют Ca 2+ –Na + каналами, но их проницаемость для кальция примерно в 1000 раз выше, чем для натрия в нормальных физиологических условиях. [3]

При физиологическом мембранном потенциале или потенциале покоя VGCC обычно закрыты. Они активируются ( то есть открываются) при деполяризованном мембранном потенциале, и это является источником эпитета «потенциал-зависимый » . Концентрация кальция (ионов Са 2+ ) снаружи клетки в норме в несколько тысяч раз выше, чем внутри. Активация определенных VGCC обеспечивает приток Ca 2+ в клетку, что, в зависимости от типа клеток, приводит к активации кальций-чувствительных калиевых каналов , мышечному сокращению , [4] возбуждению нейронов, усилению регуляции экспрессии генов или выброс гормонов или нейротрансмиттеров .

VGCC были иммунолокализованы в клубочковой зоне нормальных и гиперпластических надпочечников человека , а также в альдостерон -продуцирующих аденомах (АПА), причем в последних VGCC Т-типа коррелировали с уровнями альдостерона в плазме пациентов. [5] Чрезмерная активация VGCC является основным компонентом эксайтотоксичности , поскольку сильно повышенный уровень внутриклеточного кальция активирует ферменты, которые при достаточно высоких уровнях могут разрушать важные клеточные структуры.

Состав

Потенциал-управляемые кальциевые каналы образуются в виде комплекса нескольких различных субъединиц: α 1 , α 2 δ, β 1-4 и γ. Субъединица α 1 образует пору, проводящую ионы, в то время как ассоциированные субъединицы выполняют несколько функций, включая модуляцию пропускания. [6]

Субъединицы канала

Существует несколько различных типов высоковольтных кальциевых каналов (HVGCC). Они структурно гомологичны среди разных типов; все они похожи, но не идентичны структурно. В лаборатории их можно отличить, изучая их физиологическую роль и/или ингибирование специфическими токсинами . Высоковольтные кальциевые каналы включают нейронный канал N-типа, блокируемый ω- конотоксином GVIA, канал R-типа (R означает R , устойчивый к другим блокаторам и токсинам, за исключением SNX-482 ), участвующий в плохо определенных процессах в в головном мозге — близкородственный канал P/Q-типа, блокируемый ω- агатоксинами , и дигидропиридин-чувствительные каналы L-типа, отвечающие за сопряжение возбуждения-сокращения скелетных , гладких и сердечных мышц , а также за секрецию гормонов в эндокринных клетках.

Ссылку на таблицу можно найти у Dunlap, Luebke and Turner (1995). [7]

α 1 субъединица

Пора субъединицы α1 (молекулярная масса ~190 кДа) является основной субъединицей, необходимой для функционирования каналов в HVGCC, и состоит из характерных четырех гомологичных доменов I–IV, содержащих по шесть трансмембранных α-спиралей каждый. Субъединица α1 образует селективную пору Ca2 + , которая содержит потенциал-чувствительный аппарат и сайты связывания лекарственного средства/токсина. Всего у человека идентифицировано десять субъединиц α1: [ 1] Субъединица α1 содержит 4 гомологичных домена (обозначенных I–IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных спиралей (S1–S6). Такое расположение аналогично гомо-тетрамеру, образованному однодоменными субъединицами потенциал-управляемых калиевых каналов (каждая из которых также содержит по 6 спиралей ТМ). 4-доменная архитектура (и несколько ключевых регуляторных сайтов, таких как рука EF и домен IQ на C-конце) также является общей для потенциалзависимых натриевых каналов, которые, как полагают, эволюционно связаны с VGCC. [8] Трансмембранные спирали четырех доменов выстраиваются в линию, образуя собственно канал; Считается, что спирали S5 и S6 выстилают внутреннюю поверхность поры, в то время как спирали S1–4 играют роль в стробировании и измерении напряжения (в частности, S4). [9] VGCC подвержены быстрой инактивации, которая, как полагают, состоит из двух компонентов: потенциалзависимого (VGI) и кальцийзависимого (CGI). [10] Они отличаются использованием Ba 2+ или Ca 2+ в качестве носителя заряда во внешнем записывающем растворе ( in vitro ). Компонент CGI приписывается связыванию Ca 2+ -связывающего сигнального белка кальмодулина (CaM) по крайней мере с 1 сайтом на канале, поскольку Ca 2+ -нулевые CaM-мутанты отменяют CGI в каналах L-типа. Не все каналы обладают одинаковыми регуляторными свойствами, и конкретные детали этих механизмов до сих пор в значительной степени неизвестны.

α 2 δ Субъединица

Ген α2δ образует две субъединицы: α2 и δ (которые являются продуктом одного и того же гена). Они связаны друг с другом дисульфидной связью и имеют общую молекулярную массу 170 кДа. α2 представляет собой внеклеточную гликозилированную субъединицу, которая больше всего взаимодействует с субъединицей α1 . Субъединица δ имеет единственную трансмембранную область с короткой внутриклеточной частью, которая служит для закрепления белка в плазматической мембране. Существует 4 гена α 2 δ:

Совместная экспрессия α 2 δ повышает уровень экспрессии субъединицы α 1 и вызывает увеличение амплитуды тока, более быструю кинетику активации и инактивации и гиперполяризационный сдвиг в зависимости инактивации от напряжения. Некоторые из этих эффектов наблюдаются в отсутствие бета-субъединицы, тогда как в других случаях требуется совместная экспрессия бета-субъединицы.

Субъединицы α 2 δ-1 и α 2 δ-2 являются местом связывания габапентиноидов . В этот класс препаратов входят два противосудорожных препарата: габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика), которые также находят применение при лечении хронической нейропатической боли. Субъединица α 2 δ также является местом связывания центрального депрессанта и анксиолитика фенибута , помимо действия на другие мишени. [11]

β-субъединица

Внутриклеточная β-субъединица (55 кДа) представляет собой внутриклеточный MAGUK-подобный белок (мембранно-ассоциированная гуанилаткиназа), содержащий домен гуанилаткиназы (GK) и домен SH3 (src гомология 3). Гуанилаткиназный домен β-субъединицы связывается с цитоплазматической петлей α1 - субъединицы I-II и регулирует активность HVGCC. Известны четыре гена субъединицы β:

Предполагается, что цитозольная β-субъединица играет важную роль в стабилизации конечной конформации α1 - субъединицы и доставке ее к клеточной мембране благодаря своей способности маскировать сигнал удержания эндоплазматического ретикулума в α1 - субъединице. Эндоплазматический удерживающий тормоз содержится в петле I-II субъединицы α1, которая маскируется при связывании субъединицы β. [12] Следовательно, функция β-субъединицы первоначально регулирует плотность тока, контролируя количество α1 - субъединицы, экспрессируемой на клеточной мембране.

В дополнение к этой транспортной роли субъединица β имеет дополнительные важные функции регулирования кинетики активации и инактивации, а также гиперполяризации зависимости напряжения для активации поры субъединицы α1 , так что больший ток проходит при меньших деполяризациях . Субъединица β оказывает влияние на кинетику сердечного α 1 C в ооцитах Xenopus laevis, коэкспрессируясь совместно с субъединицами β. Субъединица β действует как важный модулятор электрофизиологических свойств каналов.

До недавнего времени взаимодействие между высококонсервативным участком из 18 аминокислот на внутриклеточном линкере субъединицы α1 между доменами I и II (домен альфа-взаимодействия, AID) и участком домена GK субъединицы β (домен альфа-взаимодействия, связывающий Pocket) считалось исключительно ответственным за регуляторные эффекты β-субъединицы. Недавно было обнаружено, что домен SH3 субъединицы β также оказывает дополнительные регуляторные эффекты на функцию канала, открывая возможность того, что субъединица β имеет множественные регуляторные взаимодействия с порой субъединицы α 1 . Более того, последовательность AID, по-видимому, не содержит сигнала удержания эндоплазматического ретикулума, и он может быть расположен в других областях линкера I-II α1- субъединицы .

γ-субъединица

Известно, что субъединица γ1 связана с комплексами VGCC скелетных мышц, но данные относительно других подтипов кальциевых каналов неубедительны. Субъединица гликопротеина γ1 (33 кДа) состоит из четырех трансмембранных спиралей. Субъединица γ1 не влияет на трафик и по большей части не требуется для регуляции комплекса каналов. Однако γ 2 , γ 3 , γ 4 и γ 8 также связаны с глутаматными рецепторами AMPA.

Существует 8 генов гамма-субъединиц:

Физиология мышц

Когда гладкомышечная клетка деполяризуется, это вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых каналов (L-типа). [13] [14] Деполяризация может быть вызвана растяжением клетки, связыванием агониста ее рецептора, связанного с G-белком ( GPCR ), или стимуляцией вегетативной нервной системы . Открытие кальциевых каналов L-типа вызывает приток внеклеточного Са 2+ , который затем связывает кальмодулин . Активированная молекула кальмодулина активирует киназу легкой цепи миозина (MLCK), которая фосфорилирует миозин в толстых нитях . Фосфорилированный миозин способен образовывать поперечные мостики с тонкими нитями актина , и гладкомышечные волокна (т. е. клетки) сокращаются посредством механизма скользящих нитей . (См. ссылку [13] для иллюстрации сигнального каскада с участием кальциевых каналов L-типа в гладких мышцах).

Кальциевые каналы L-типа также обогащены Т-канальцами поперечно -полосатых мышечных клеток, т.е. скелетных и сердечных миофибрилл . Когда эти клетки деполяризованы, кальциевые каналы L-типа открываются, как в гладких мышцах. В скелетных мышцах фактическое открытие канала, который механически связан с каналом высвобождения кальция (он же рианодиновый рецептор или RYR) в саркоплазматическом ретикулуме (SR), вызывает открытие RYR. В сердечной мышце открытие кальциевых каналов L-типа обеспечивает приток кальция в клетку. Кальций связывается с каналами высвобождения кальция (RYR) в SR, открывая их; это явление называется « высвобождением кальция, индуцированным кальцием », или CICR. Однако RYR открываются либо через механические ворота, либо через CICR, Ca 2+ высвобождается из SR и способен связываться с тропонином C на актиновых нитях. Затем мышцы сокращаются посредством механизма скользящих нитей, вызывая укорочение саркомеров и сокращение мышц.

Изменения выражения во время развития

На ранних стадиях развития наблюдается высокая экспрессия кальциевых каналов Т-типа . В период созревания нервной системы выраженность токов N- или L-типа становится более выраженной. [15] В результате зрелые нейроны экспрессируют больше кальциевых каналов, которые активируются только тогда, когда клетка значительно деполяризована . Различные уровни экспрессии низковольтно-активируемых (LVA) и высоковольтно-активируемых (HVA) каналов также могут играть важную роль в дифференцировке нейронов . В развивающихся спинальных нейронах Xenopus кальциевые каналы LVA несут спонтанный транзиторный кальций, который может быть необходим нейрону для принятия ГАМКергического фенотипа, а также для процесса роста . [16]

Клиническое значение

Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам связаны с миастеническим синдромом Ламберта-Итона , а также участвуют в паранеопластической дегенерации мозжечка . [17]

Потенциал-управляемые кальциевые каналы также связаны со злокачественной гипертермией [18] и синдромом Тимоти . [19]

Мутации гена CACNA1C с однонуклеотидным полиморфизмом в третьем интроне гена Cav1.2 [20] связаны с вариантом синдрома удлиненного интервала QT , называемым синдромом Тимоти [21] , а также с синдромом Бругада . [22] Масштабный генетический анализ показал возможность того, что CACNA1C связан с биполярным расстройством [23] , а впоследствии и с шизофренией . [24] [25] [26] Кроме того, аллель риска CACNA1C был связан с нарушением связей головного мозга у пациентов с биполярным расстройством, но не у их незатронутых родственников или здоровых людей из контрольной группы или только в незначительной степени. [27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Catterall WA , Перес-Рейес Э, Снутч ТП, Стрессниг Дж (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых кальциевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 411–25. дои :10.1124/пр.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  2. ^ Ямакаге М., Намики А. (февраль 2002 г.). «Кальциевые каналы - основные аспекты их структуры, функции и кодирования генов; анестезирующее действие на каналы - обзор». Канадский журнал анестезии . 49 (2): 151–64. дои : 10.1007/BF03020488 . ПМИД  11823393.
  3. ^ Холл JE (2011). Учебник Гайтона и Холла по медицинской физиологии с онлайн-доступом для студентов (PDF) (12-е изд.). Филадельфия: Эльзевир Сондерс. п. 64. ИСБН 978-1-4160-4574-8. Архивировано из оригинала (PDF) 16 мая 2011 г. Проверено 22 марта 2011 г.
  4. ^ Уилсон Д.П., Сусньяр М., Кисс Э., Сазерленд С., член парламента Уолша (август 2005 г.). «Вызванное тромбоксаном А2 сокращение гладких мышц каудальной артерии крысы включает активацию входа Ca2+ и сенсибилизацию Ca2+: Rho-ассоциированное киназное фосфорилирование MYPT1 на Thr-855, но не на Thr-697». Биохимический журнал . 389 (Часть 3): 763–74. дои : 10.1042/BJ20050237. ПМЦ 1180727 . ПМИД  15823093. 
  5. ^ Фелисола С.Дж., Маекава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Ю., Кикучи К., Аритоми С., Икеда К., Ёсимура М., Тодзё К., Сасано Х. (октябрь 2014 г.). «Потенциал-управляемые кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 144 Pt B (часть B): 410–6. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951. S2CID  23622821.
  6. ^ Дельфин AC (январь 2006 г.). «Краткая история потенциалзависимых кальциевых каналов». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С56-62. дои : 10.1038/sj.bjp.0706442. ПМЦ 1760727 . ПМИД  16402121. 
  7. ^ Данлэп К., Любке Дж.И., Тернер Т.Дж. (февраль 1995 г.). «Экзоцитотические Са2+-каналы в центральных нейронах млекопитающих». Тенденции в нейронауках . 18 (2): 89–98. дои : 10.1016/0166-2236(95)93882-X. ПМИД  7537420.
  8. ^ Zakon HH (июнь 2012 г.). «Адаптивная эволюция потенциалзависимых натриевых каналов: первые 800 миллионов лет» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (Приложение 1): 10619–25. Бибкод : 2012PNAS..10910619Z. дои : 10.1073/pnas.1201884109 . ПМЦ 3386883 . ПМИД  22723361. 
  9. ^ Томбола Ф, Патак М.М., Исакофф Е.Ю. (1 ноября 2006 г.). «Как напряжение открывает ионный канал?». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 (1): 23–52. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.020404.145837. ПМИД  16704338.
  10. ^ Ценс Т, Руссе М, Лейрис Дж. П., Феске П., Шарне П. (январь – апрель 2006 г.). «Вольт- и кальций-зависимая инактивация в высокопотенциальных каналах Ca (2+)». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 90 (1–3): 104–17. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2005.05.013. ПМИД  16038964.
  11. ^ Звейниеце Л, Ваверс Е, Свальбе Б, Вейнберг Г, Рижанова К, Лиепиньш В, Калвинш И, Дамброва М (октябрь 2015 г.). «R-фенибут связывается с субъединицей α2-δ потенциалзависимых кальциевых каналов и оказывает габапентинподобное антиноцицептивное действие». Фармакология Биохимия и поведение . 137 : 23–9. дои : 10.1016/j.pbb.2015.07.014. PMID  26234470. S2CID  42606053.
  12. ^ Бише Д., Корне В., Гейб С., Карлье Э., Вольсен С., Хоши Т., Мори Ю., Де Ваард М. (январь 2000 г.). «Петля I-II альфа1-субъединицы Ca2+-канала содержит сигнал удержания эндоплазматического ретикулума, которому противодействует бета-субъединица». Нейрон . 25 (1): 177–90. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80881-8 . ПМИД  10707982.
  13. ^ ab Webb RC (декабрь 2003 г.). «Плавное сокращение и расслабление мышц». Достижения в области физиологического образования . 27 (1–4): 201–6. дои : 10.1152/advan.00025.2003. PMID  14627618. S2CID  14267377.
  14. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. п. 1616. ИСБН 0-8153-3218-1.
  15. ^ Санес Д.Х., Рех Т.А. (2012). Развитие нервной системы (Третье изд.). Эльзевир Академик Пресс. стр. 211–214. ISBN 9780080923208. ОСЛК  762720374.
  16. ^ Розенберг СС, Спитцер, Северная Каролина (октябрь 2011 г.). «Передача сигналов кальция в развитии нейронов». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (10): а004259. doi : 10.1101/cshperspect.a004259. ПМК 3179332 . ПМИД  21730044. 
  17. ^ Бекирджан-Курт CE, Дерле Чифтчи Э, Курне А.Т., Анлар Б (март 2015 г.). «Неврологические заболевания, связанные с антителами к вольт-зависимым кальциевым каналам». Всемирный журнал клинических случаев . 3 (3): 293–300. дои : 10.12998/wjcc.v3.i3.293 . ПМК 4360501 . ПМИД  25789302. 
  18. ^ Монье Н., Прокаччо В., Штиглиц П., Лунарди Дж. (июнь 1997 г.). «Склонность к злокачественной гипертермии связана с мутацией альфа-1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного потенциалзависимого рецептора кальциевых каналов L-типа в скелетных мышцах». Американский журнал генетики человека . 60 (6): 1316–25. дои : 10.1086/515454. ПМК 1716149 . ПМИД  9199552. 
  19. ^ Сплавски I, Тимоти К, Шарп Л, Дешер Н, Кумар П, Блуаз Р, Наполитано С, Шварц П, Джозеф Р, Кондурис К, Тагер-Флюсберг Х , Приори С, Сангинетти М, Китинг М (2004). «Дисфункция кальциевых каналов Ca(V)1.2 вызывает мультисистемные расстройства, включая аритмию и аутизм». Клетка . 119 (1): 19–31. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.011 . ПМИД  15454078.
  20. ^ Имбричи П., Камерино, округ Колумбия, Трикарико Д. (07.05.2013). «Основные каналы, участвующие в нервно-психических расстройствах, и терапевтические перспективы». Границы генетики . 4 : 76. дои : 10.3389/fgene.2013.00076 . ПМЦ 3646240 . ПМИД  23675382. 
  21. ^ Пагон Р.А., Берд Т.К., Долан С.Р., Стивенс К., Сплавски И., Тимоти К.В., Приори С.Г., Наполитано С., Блуаз Р. (1993). «Синдром Тимоти». ПМИД  20301577. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь ) [ нужны разъяснения ]
  22. ^ Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С., Мулман-Смук Дж., Кантерс Дж.К., Корфилд В.А., Кристиансен М. (сентябрь 2009 г.). «Генетическая основа синдрома Бругада: обновление мутации». Человеческая мутация . 30 (9): 1256–66. дои : 10.1002/humu.21066 . ПМИД  19606473.
  23. ^ Феррейра М.А., О'Донован MC, Мэн Ю.А., Джонс И.Р., Рудерфер Д.М., Джонс Л. и др. (сентябрь 2008 г.). «Совместный полногеномный анализ ассоциаций подтверждает роль ANK3 и CACNA1C в биполярном расстройстве». Природная генетика . 40 (9): 1056–8. дои : 10.1038/ng.209. ПМК 2703780 . ПМИД  18711365. 
    • «Направление психических заболеваний: GWAS связывает ионные каналы и биполярное расстройство». Форум по исследованию шизофрении . Архивировано из оригинала 18 декабря 2010 г.
  24. ^ Грин Е.К., Грозева Д., Джонс I, Джонс Л., Киров Г., Цезарь С., Гордон-Смит К., Фрейзер С., Форти Л., Рассел Э., Хэмшир М.Л., Москвина В., Николов I, Фармер А., Макгаффин П., Холманс П.А. , Оуэн М.Дж., О'Донован М.К., Крэддок Н. (октябрь 2010 г.). «Аллель риска биполярного расстройства CACNA1C также повышает риск рецидивирующей большой депрессии и шизофрении». Молекулярная психиатрия . 15 (10): 1016–22. дои : 10.1038/mp.2009.49. ПМК 3011210 . ПМИД  19621016. 
  25. ^ Кертис Д., Вайн А.Е., Маккуиллин А., Басс Нью-Джерси, Перейра А., Кандасвами Р., Лоуренс Дж., Анджорин А., Чоудхури К., Датта С.Р., Пури В., Красуки Р., Пимм Дж., Тирумалай С., Квестед Д., Гурлинг Х.М. (февраль) 2011). «Анализ ассоциаций по всему геному «случай-случай» показывает маркеры, дифференциально связанные с шизофренией и биполярным расстройством, и предполагает участие генов кальциевых каналов». Психиатрическая генетика . 21 (1): 1–4. дои : 10.1097/YPG.0b013e3283413382. ПМК 3024533 . ПМИД  21057379. 
  26. ^ Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (24 июля 2014 г.). «Биологические данные из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией». Природа . 511 (7510): 421–427. Бибкод : 2014Natur.511..421S. дои : 10.1038/nature13595. ISSN  1476-4687. ПМЦ 4112379 . ПМИД  25056061. 
  27. ^ Радуа Дж., Сургуладзе С.А., Маршалл Н., Уолш М., Брамон Э., Кольер Д.А., Прата Д.П., Мюррей Р.М., Макдональд С. (май 2013 г.). «Влияние аллельной вариации CACNA1C на эффективную связь во время эмоциональной обработки при биполярном расстройстве». Молекулярная психиатрия . 18 (5): 526–7. дои : 10.1038/mp.2012.61 . ПМИД  22614292.

Внешние ссылки