Дротрекогин альфа (активированный) ( Xigris , продаваемый Eli Lilly and Company ) представляет собой рекомбинантную форму человеческого активированного белка C, обладающего антитромботическими , противовоспалительными и профибринолитическими свойствами. Дротрекогин альфа (активированный) относится к классу сериновых протеаз . Было обнаружено, что Дротрекогин альфа не улучшает результаты у людей с тяжелым сепсисом. Агрессивные стратегии производителя по продвижению его использования при тяжелом сепсисе были подвергнуты критике. [1] 25 октября 2011 года Eli Lilly & Co. отозвала Xigris с рынка после того, как крупное исследование не показало его эффективности при лечении сепсиса . [2] [3]
Дротрекогин альфа не снижает смертность при тяжелом сепсисе или септическом шоке, но увеличивает риск кровотечения. Поэтому обзор Cochrane 2012 года рекомендовал врачам и политикам не рекомендовать его использование, а Eli Lilly объявила о прекращении всех клинических испытаний. [4]
Следующие пациенты не должны получать дротрекогин:
У следующих пациентов повышен риск осложнений, связанных с кровотечением, из-за терапии дротрекогином-альфа, и перед началом терапии следует провести тщательную оценку соотношения риска и пользы.
Хотя пациенты с высоким риском кровотечения были исключены из клинического исследования фазы III (PROWESS), у 25% пациентов, получавших дротрекогин, и у 18% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере одно кровотечение (в основном экхимозы или желудочно-кишечное кровотечение) в течение 28-дневного периода исследования. [ необходима ссылка ] Во время лечения серьезные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, любое опасное для жизни кровотечение, любое кровотечение, требующее введения по крайней мере 3 единиц эритроцитарной массы ежедневно в течение 2 последовательных дней) наблюдались у 2,4% пациентов, получавших дротрекогин, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Не было обнаружено существенных различий между гериатрическими пациентами и молодыми пациентами в отношении кровотечений в группе дротрекогина.
Никаких других побочных эффектов до сих пор не наблюдалось. [ необходима цитата ]
В то же время было завершено второе исследование, охватившее около 2000 взрослых пациентов, и результаты показали сопоставимый профиль побочных эффектов. [ необходима цитата ]
Лекарственное взаимодействие с дротрекогином не изучалось систематически у пациентов с тяжелым сепсисом. Следует проявлять осторожность при использовании других препаратов, влияющих на гемостаз, одновременно с дротрекогином (например, аспирин , варфарин , клопидогрель ). Однако использование профилактического гепарина в низких дозах не повлияло на безопасность при одновременном применении с дротрекогином.
Конкретные механизмы, посредством которых дротрекогин оказывает свое влияние на выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом, до конца не изучены. Данные in vitro показывают, что активированный протеин C оказывает антитромботическое действие, ингибируя факторы Va и VIIIa, и что он имеет косвенную профибринолитическую активность, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). [ необходима цитата ] Данные in vitro также показывают, что активированный протеин C может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя выработку фактора некроза опухоли , блокируя адгезию лейкоцитов к селектинам и ограничивая воспалительные реакции, вызванные тромбином, в микрососудистом эндотелии. [ необходима цитата ]
При соблюдении рекомендаций по дозировке препарат достигает пиковых уровней в плазме через два часа и полностью выводится из плазмы через два часа после окончания периода инфузии. [ необходима цитата ] Эндогенные ингибиторы протеазы плазмы дезактивируют дротрекогин. Поэтому корректировка дозы не требуется у пожилых пациентов или у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией.
Xigris — это текущая торговая марка активированного дротрекогина альфа, производимого Eli Lilly . Препарат продается во флаконах, содержащих 5 мг или 20 мг соответственно. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат в 2001 году, как и органы по контролю за лекарствами во многих других странах. [ необходима цитата ]
В 2001 году председатель, президент и генеральный директор Eli Lilly Сидни Торел заявил акционерам: «Ни одно лекарство не символизирует нашу миссию лучше, чем Зигрис», назвав его «одним из подлинных прорывов в нашей отрасли». [5]
Xigris был разработан для борьбы с сепсисом, заболеванием, которое ежегодно уносит жизни более 200 000 американцев. Это был единственный одобренный препарат от сепсиса, и его стоимость для лечения одного пациента составляет 8 000 долларов. Лилли надеялась, что это будет блокбастер с продажами не менее миллиарда долларов в год. Но после пяти лет на рынке продажи составили всего 200 миллионов долларов.
Eli Lilly использовала PR-фирму Belsito & Company в маркетинговой кампании по продвижению Xigris. В отчете компанию обвинили в инициировании ложных сообщений о нехватке препарата для повышения продаж. [6] Belsito and Company распространили информацию о том, что препарат «нормируется», а врачей «систематически заставляют» решать, кому жить, а кому умереть. В рамках этих усилий Lilly предоставила группе врачей и биоэтиков грант в размере 1,8 миллиона долларов для формирования целевой группы Values, Ethics, and Rationing in Critical Care (VERICC), якобы для решения этических проблем, поднятых нормированием в отделении интенсивной терапии. Наконец, была создана кампания Surviving Sepsis, теоретически призванная повысить осведомленность о тяжелом сепсисе и дать импульс к разработке руководств по лечению.
Эта маркетинговая кампания была особенно проблемной, поскольку Зигрис был связан с повышенным риском серьезного кровотечения у пациентов, которые его использовали, а также с другими проблемами. «Споры окружают как само исследование препарата, так и одобрение FDA», — написал главный редактор NEJM Ричард П. Венцель, доктор медицины в 2002 году. [7] FDA одобрило препарат, несмотря на разделение голосов консультативного комитета (10 против 10) из-за опасений относительно обоснованности заявленных результатов эффективности и безопасности на основе одного испытания.
Представитель Eli Lilly Джуди Кей Мур настаивала на том, что компания не руководила рабочей группой по этике и не руководила процессом написания руководств. Мур говорит, что это было всего лишь совпадением, что рабочая группа по этике и кампания Surviving Sepsis использовали одну и ту же PR-фирму Belsito and Company. [8]
В 2002 году дротрекогин был одобрен FDA для использования в США для снижения смертности у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (сепсис, связанный с острой дисфункцией органов), которые имеют высокий риск смерти (что определяется баллами APACHE II 25 или выше). Однако доказательства недостаточно убедительны для того, чтобы его использование стало стандартом лечения. [9]
Из-за риска сильного кровотечения, связанного с применением Зигриса, были дополнительно предложены следующие рекомендации, которые, однако, не являются требованиями FDA:
25 октября 2011 года компания Eli Lilly and Company объявила о добровольном отзыве с мирового рынка препарата Xigris [дротрекогин альфа (активированный)]. В недавнем [ когда? ] исследовании препарат Xigris не продемонстрировал преимущества в плане выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. [10]
Точный механизм действия этого белка в настоящее время неизвестен, но продолжаются попытки выделить мутанты активированного белка C, не обладающие антикоагулянтными свойствами, для потенциального терапевтического использования. [11]