stringtranslate.com

Иринотекан

Иринотекан , продаваемый под торговой маркой Камптосар , среди прочих, является противораковым препаратом, используемым для лечения рака толстой кишки и мелкоклеточного рака легких . [8] При раке толстой кишки он используется либо отдельно, либо с фторурацилом . [8] При мелкоклеточном раке легких он используется с цисплатином . [8] Он вводится внутривенно . [8]

Распространенные побочные эффекты включают диарею , рвоту , подавление костного мозга , выпадение волос, одышку и лихорадку. [8] Другие серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , воспаление толстой кишки и аллергические реакции . [8] Те, у кого есть две копии варианта гена UGT1A1*28, подвержены более высокому риску побочных эффектов. [8] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [8] Иринотекан является ингибитором топоизомеразы [9] — он блокирует фермент топоизомеразу I , что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток . [8]

Иринотекан был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1996 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он производится из натурального соединения камптотецина , которое содержится в китайском декоративном дереве Camptotheca acuminata . [8] [11]

Медицинское применение

Его основное применение — рак толстой кишки , в частности, в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. [5] Сюда входит режим FOLFIRI , который состоит из инфузионного 5-фторурацила , лейковорина и иринотекана. Режим XELIRI состоит из капецитабина и иринотекана. [12] [13]

Его также можно использовать вместе с фторурацилом и фолиновой кислотой при раке поджелудочной железы после неэффективности первоначального лечения. [6]

В феврале 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило липосому иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином для лечения первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [14] [6]

Побочные эффекты

Наиболее значимые побочные эффекты иринотекана включают диарею, тошноту и рвоту, нейтропению и лихорадку, инфекции крови или легких (сепсис, пневмония), шок, обезвоживание, почечную недостаточность и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). [7] [15]

Диарея

Ранняя диарея возникает во время или вскоре после инфузии Иринотекана и обычно является преходящей и нечасто тяжелой. Поздняя диарея возникает более чем через 24 часа после введения Иринотекана и может быть опасной для жизни, иногда приводя к тяжелому обезвоживанию, требующему госпитализации или помещения в отделение интенсивной терапии. Этот побочный эффект лечится агрессивным применением противодиарейных средств, таких как лоперамид или атропин , при первом жидком стуле. [16] [17]

Иммуносупрессия

Иммунная система подвергается отрицательному воздействию иринотекана. Это отражается в снижении количества лейкоцитов в крови, в частности нейтрофилов . [16] [17]

Механизм действия

Камптотецин, одна из четырех основных структурных классификаций противораковых соединений растительного происхождения, является цитотоксическим алкалоидом, который состоит из пентациклической кольцевой структуры, содержащей пиррольную (3, 4 β) хинолиновую часть, S-конфигурированную лактонную форму и карбоксилатную форму. [18] Камптотецин является ингибитором топоизомеразы I. Его аналог, иринотекан, активируется путем гидролиза до SN-38 , а затем инактивируется путем глюкуронирования уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой 1A1 ( UGT1A1 ). Ингибирование топоизомеразы I активным метаболитом SN-38 в конечном итоге приводит к ингибированию как репликации ДНК, так и транскрипции. [15]

Молекулярное действие иринотекана происходит путем захвата подмножества комплексов расщепления топоизомеразы -1-ДНК, тех, которые содержат гуанин +1 в последовательности ДНК. [19] Одна молекула иринотекана накладывается на пары оснований, фланкирующие сайт расщепления, вызванный топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент топоизомеразу 1. [19]

Интерактивный путь

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «IrinotecanPathway_WP229».

Фармакокинетика

Администрация

Иринотекан можно вводить путем 30- или 90-минутных внутривенных инфузий по 125 мг/м 2 еженедельно в течение четырех из шести недель или по 350 мг/м 2 каждые три недели. [20]

Распределение

Иринотекан — гидрофильное соединение с большим объемом распределения (400 л/м 2 ). [20] [21] При физиологическом pH иринотекан и его активный метаболит этил-10-гидроксикамптотецин (SN-38) присутствуют в двух равновесных изоформах, зависящих от pH: противоопухолевое активное лактонное кольцо, которое гидролизуется до карбоксилатной изоформы. [21]

В плазме большая часть иринотекана и SN-38 связана с альбумином, который стабилизирует их лактонные формы. В крови иринотекан и SN-38 связаны с тромбоцитами и эритроцитами. [21]

Иринотекан имеет линейную фармакокинетику. Популяционные фармакокинетические модели предполагали трехкамерную модель для иринотекана и двухкамерную модель для SN-38. [21]

SN-38 имеет короткий период полураспада (приблизительно 8 мин). Он достигает пиковой концентрации в плазме в течение 2 ч после инфузии. Также SN-38 демонстрирует второй пик концентрации в плазме из-за его энтерогепатической рециркуляции и высвобождения из эритроцитов. [21]

Метаболизм

Активация карбоксилэстеразами и бутирилхолинэстеразами

Около 2–5% пролекарства иринотекана гидролизуется в его активный метаболит SN-38 в печени двумя ферментами, преобразующими карбоксилэстеразу (CES1 и CES2), а в плазме — бутирилхолинэстеразой (hBChE). [21] [22] CES2 имеет в 12,5 раз более высокое сродство к иринотекану, чем CES1. В то время как бутирилхолинэстераза имеет в 6 раз более высокую активность к иринотекану, чем CES. [21] После преобразования SN-38 активно транспортируется в печень транспортером органического аниона полипептида (OATP) 1B1. [21] [22]

Инактивация глюкуронозилтрансферазами дифосфатуридина

SN-38 инактивируется глюкуронидацией в SN-38G (конъюгат β-глюкуронида) несколькими ферментами уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами (UGT) в печени (UGT1A1, UGT1A9) и внепеченочными (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) и выводится в желчь. [21] [22] Несколько полиморфизмов UGT влияют на фармакокинетику иринотекана, например, снижение активности UGT1 может привести к тяжелой токсичности. Кроме того, UGT1A1 конъюгирует билирубин, а глюкуронидация билирубина является еще одним фактором риска повышенной токсичности [21]

Деконъюгация β-глюкуронидазами

Кишечные бактерии продуцируют β-глюкуронидазы, которые деконъюгируют SN-38G в SN-38, что приводит к энтерогепатической рециркуляции SN-38. [21] [22]

Метаболизм ферментами цитохрома P450

Иринотекан метаболизируется внутрипеченочными ферментами цитохрома P450, CYP3A4 и CYP3A5 в неактивные метаболиты APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецин) и NPC (7-этил-10-[4-амино-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецин). NPC может далее преобразовываться CES1 и CES2 в печени в SN-38. [21] [22] Индукция или ингибирование ферментов CYP3A курением, некоторыми травами и лекарствами может привести к взаимодействию с иринотеканом. [21]

Транспорт в желчь

Иринотекан транспортируется в желчь с помощью транспортерных белков АТФ-связывающей кассеты (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2. [21] [22]

Устранение

Клиренс иринотекана в основном осуществляется с желчью (66%) и оценивается в 12–21 л/ч/м2 . [ 21] Все метаболиты, за исключением SN-38G, в основном выводятся с калом. [21] [22] Периоды полувыведения иринотекана составляли от 5 до 18 часов. Периоды полувыведения SN-38 составляли от 6 до 32 часов. [21]

Существует высокая (30%) межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров иринотекана, которая может изменяться под воздействием нескольких факторов, включая возраст, пол, дозу, время введения, функцию печени, активность ферментов или уровень гематокрита. [21] [22]

Фармакогеномика

Иринотекан преобразуется ферментом в активный метаболит SN-38, который, в свою очередь, инактивируется ферментом UGT1A1 путем глюкуронирования.

*28 пациентов с вариантами

Люди с вариантами UGT1A1, называемыми TA 7 , также известными как «вариант *28», экспрессируют меньше ферментов UGT1A1 в печени и часто имеют синдром Жильбера . Во время химиотерапии они фактически получают большую, чем ожидалось, дозу, потому что их организм не способен выводить иринотекан так же быстро, как другие. В исследованиях это соответствует более высоким показателям тяжелой нейтропении и диареи. [23]

В 2004 году было проведено клиническое исследование, которое проспективно подтвердило связь варианта *28 с большей токсичностью, а также способность генетического тестирования предсказывать эту токсичность до начала химиотерапии. [23]

В 2005 году FDA внесло изменения в маркировку иринотекана, добавив рекомендации по фармакогеномике , согласно которым реципиенты иринотекана с гомозиготным (обе копии гена) полиморфизмом в гене UGT1A1, а именно с вариантом *28, должны рассматриваться для получения сниженных доз препарата. [5] Иринотекан является одним из первых широко используемых химиотерапевтических агентов, дозировка которого определяется в зависимости от генотипа реципиента. [24]

История

В феврале 2024 года FDA одобрило липосому иринотекана в сочетании с оксалиплатином , фторурацилом и лейковорином для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы в первой линии. [14] Эффективность оценивалась в NAPOLI 3 (NCT04083235), рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем у 770 участников с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые ранее не получали химиотерапию в метастатической обстановке. [14] Рандомизация была стратифицирована по региону, метастазам в печени и статусу эффективности ECOG. [14] Участники были рандомизированы (1:1) для получения одного из следующих видов лечения: NALIRIFOX: иринотекан липосома 50 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут, затем оксалиплатин 60 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 120 минут, затем лейковорин 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут, затем фторурацил 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов, каждые 2 недели; Gem+NabP: Nab-паклитаксел 125 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 35 минут, затем гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут на 1, 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла. [14] Заявке был присвоен статус орфанного препарата . [14]

Общество и культура

Правовой статус

Иринотекан получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году [25] и полное одобрение в 1998 году. [26] [27] [28]

Инкапсулированная в липосомы версия иринотекана, продаваемая под торговой маркой Onivyde, была одобрена FDA в октябре 2015 года для лечения метастатического рака поджелудочной железы . [29] [30] Препарат был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в октябре 2016 года. [7]

Имена

Во время разработки он был известен как CPT-11. [ необходима медицинская ссылка ]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ "Обновления безопасности бренда монографии продукта". Health Canada . 7 июля 2016 г. Получено 3 апреля 2024 г.
  3. ^ "Лечение рака". Health Canada . 8 мая 2018 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  4. ^ "Onivyde pegylated liposomal 4.3 mg/ml concentrate for solution for infusion – Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 18 февраля 2020 г. . Получено 25 мая 2020 г. .
  5. ^ abc "Камптосар-иринотекана гидрохлорид для инъекций, раствор". DailyMed . 10 февраля 2020 г. Получено 25 мая 2020 г.
  6. ^ abc "Onivyde-irinonotecan hydrochloride injection, powder, for solution". DailyMed . 20 октября 2017 г. Получено 25 мая 2020 г.
  7. ^ abc "Onivyde pegylated liposomal EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 25 октября 2016 г. Получено 25 мая 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  8. ^ abcdefghijk "Иринотекан гидрохлорид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 22 декабря 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  9. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 624. ISBN 9780857111562.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  11. ^ Heinrich M, Barnes J, Gibbons S, Williamson EM (2012). Основы фармакогнозии и фитотерапии (2-е изд.). Эдинбург: Elsevier. стр. 130. ISBN 978-0-7020-5231-6. OCLC  802051297.
  12. ^ Guo Y, Shi M, Shen X, Yang C, Yang L, Zhang J (июнь 2014 г.). «Капецитабин плюс иринотекан против 5-FU/лейковорина плюс иринотекан при лечении колоректального рака: метаанализ». Clinical Colorectal Cancer . 13 (2): 110–118. doi :10.1016/j.clcc.2013.12.004. PMID  24461997.
  13. ^ Kotaka M, Xu R, Muro K, Park YS, Morita S, Iwasa S и др. (декабрь 2016 г.). «Протокол исследования Asian XELIRI ProjecT (AXEPT): многонациональное, рандомизированное, не менее эффективное исследование фазы III второй линии химиотерапии при метастатическом колоректальном раке, сравнивающее эффективность и безопасность XELIRI с бевацизумабом или без него по сравнению с FOLFIRI с бевацизумабом или без него». Chinese Journal of Cancer . 35 (1): 102. doi : 10.1186/s40880-016-0166-3 . PMC 5178089 . PMID  28007025. 
  14. ^ abcdef "FDA одобряет липосомы иринотекана для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы в первой линии". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 февраля 2024 г. Получено 19 февраля 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  15. ^ ab "Onivyde: EPAR – Информация о продукте" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 октября 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 января 2017 г.
  16. ^ аб Хаберфельд Х, изд. (2021). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Иринотекан Каби 20 мг/мл Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
  17. ^ ab Irinotecan Monograph . Доступ 18 сентября 2021 г.
  18. ^ "Нирмала, М. Джойс, А. Самундисвари и П. Дипа Санкар. 2011. "Природные растительные ресурсы в противораковой терапии - обзор". Исследования в области биологии растений 1 (3): 1–14".
  19. ^ ab Pommier Y (январь 2013 г.). «Лекарственное лечение топоизомеразами: уроки и проблемы». ACS Chemical Biology . 8 (1): 82–95. doi :10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID  23259582 . 
  20. ^ ab Reyhanoglu G, Smith T (2021). "Иринотекан". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  32119328. Получено 14 июня 2021 г.
  21. ^ abcdefghijklmnopqr de Man FM, Goey AK, van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (октябрь 2018 г.). «Индивидуализация лечения иринотеканом: обзор фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики». Клиническая фармакокинетика . 57 (10): 1229–1254. doi :10.1007/s40262-018-0644-7. PMC 6132501. PMID  29520731 . 
  22. ^ abcdefgh Kciuk M, Marciniak B, Kontek R (июль 2020 г.). «Иринотекан — по-прежнему важный игрок в химиотерапии рака: всесторонний обзор». International Journal of Molecular Sciences . 21 (14): 4919. doi : 10.3390/ijms21144919 . PMC 7404108 . PMID  32664667. 
  23. ^ ab Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M и др. (апрель 2004 г.). «Генетические варианты гена UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 предсказывают риск тяжелой нейтропении при приеме иринотекана». Журнал клинической онкологии . 22 (8): 1382–1388. doi : 10.1200/JCO.2004.07.173 . PMID  15007088.
  24. ^ O'Dwyer PJ, Catalano RB (октябрь 2006 г.). «Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1 и иринотекан: практическая фармакогеномика в терапии рака». Журнал клинической онкологии . 24 (28): 4534–4538. doi : 10.1200/JCO.2006.07.3031 . PMID  17008691.
  25. ^ "Камптосар: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 25 мая 2020 г.
  26. ^ "Пакет одобрения препарата: Камптосар (иринотекана гидрохлорид) NDA# 20-571/S-008". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 25 мая 2020 г.
  27. ^ "Одобрено новое лекарство от рака". The New York Times . 18 июня 1996 г. Архивировано из оригинала 31 мая 2016 г. Получено 1 сентября 2017 г.
  28. ^ Temple R (22 октября 1998 г.). "New Drug Application" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Письмо Уокеру Дж. С. Архивировано (PDF) из оригинала 30 января 2012 г. . Получено 26 июля 2011 г. .
  29. ^ "Onivyde". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 сентября 2016 г. Получено 25 мая 2020 г.
  30. ^ Пресс-релиз (22 октября 2015 г.). «FDA одобряет новое лечение прогрессирующего рака поджелудочной железы» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 24 октября 2015 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки