Ламивудин , обычно называемый 3TC , является антиретровирусным препаратом , используемым для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [1] Он также используется для лечения хронического гепатита B , когда другие варианты невозможны. [1] Он эффективен как против ВИЧ-1, так и против ВИЧ-2 . [1] Обычно он используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, такими как зидовудин , долутегравир и абакавир . [1] Ламивудин может быть включен в качестве части профилактики после контакта у тех, кто потенциально подвергся воздействию ВИЧ. [1] Ламивудин принимается внутрь в виде жидкости или таблеток. [1]
Распространенные побочные эффекты включают тошноту, диарею, головные боли, чувство усталости и кашель. [1] Серьезные побочные эффекты включают заболевание печени , лактоацидоз и ухудшение гепатита B у тех, кто уже инфицирован. [1] Он безопасен для людей старше трех месяцев и может использоваться во время беременности . [1] Лекарство можно принимать с пищей или без нее. [1] Ламивудин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и действует путем блокирования обратной транскриптазы ВИЧ и полимеразы вируса гепатита B. [1]
Ламивудин был запатентован в 1995 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1995 году . [8] [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он доступен в качестве дженерика . [1]
Ламивудин (Эпивир) показан в сочетании с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции ВИЧ‑1. [4] [6] Ламивудин (Эпивир HBV) показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита В, связанной с признаками репликации вируса гепатита В и активным воспалением печени. [5] [7]
Ламивудин использовался для лечения хронического гепатита В в более низкой дозе, чем для лечения ВИЧ/СПИДа . Он улучшает сероконверсию положительного по е-антигену гепатита В, а также улучшает гистологическую стадию печени. Длительное использование ламивудина приводит к появлению резистентного мутанта вируса гепатита В (YMDD). [11] Несмотря на это, ламивудин по-прежнему широко используется, поскольку он хорошо переносится. [12]
В ВИЧ высокий уровень резистентности связан с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы , как сообщила группа Рэймонда Шинази в Университете Эмори . GlaxoSmithKline заявила, что мутация M184V снижает «вирусную приспособленность», поскольку обнаружила, что продолжение лечения ламивудином приводит к восстановлению вирусной нагрузки ВИЧ, но на гораздо более низком уровне, и что отмена ламивудина приводит к более высокому восстановлению вирусной нагрузки с быстрой потерей мутации M184V; поэтому GSK утверждала, что может быть польза от продолжения лечения ламивудином даже при наличии высокого уровня резистентности, поскольку резистентный вирус «менее приспособлен». Исследование COLATE показало, что нет никакой пользы от продолжения лечения ламивудином у пациентов с резистентностью к ламивудину. [13] Лучшим объяснением данных является то, что ламивудин продолжает оказывать частичное противовирусное действие даже при наличии мутации M184V. [ оригинальное исследование? ]
При гепатите B устойчивость к ламивудину была впервые описана в локусе YMDD ( тирозин - метионин - аспартат - аспартат) гена обратной транскриптазы HBV. Ген обратной транскриптазы HBV имеет длину 344 аминокислоты и занимает кодоны с 349 по 692 в вирусном геноме. Наиболее часто встречающиеся мутации устойчивости - M204V/I/S. [14] Изменение аминокислотной последовательности с YMDD на YIDD приводит к снижению частоты ошибок обратной транскриптазы в 3,2 раза, что коррелирует со значительным недостатком роста вируса. Другие мутации устойчивости - L80V/I, V173L и L180M. [15]
Ламивудин является аналогом цитидина . Он может ингибировать оба типа (1 и 2) обратной транскриптазы ВИЧ , а также обратную транскриптазу вируса гепатита В. Он фосфорилируется до активных метаболитов, которые конкурируют за включение в вирусную ДНК. Они конкурентно ингибируют фермент обратной транскриптазы ВИЧ и действуют как терминатор цепи синтеза ДНК. Отсутствие 3'-ОН группы во включенном аналоге нуклеозида предотвращает образование 5'-3' фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК, и, следовательно, рост вирусной ДНК прекращается. [ необходима медицинская цитата ]
Ламивудин вводят перорально, он быстро всасывается с биодоступностью более 80%. Некоторые исследования показывают, что ламивудин может пересекать гематоэнцефалический барьер . Ламивудин часто назначают в сочетании с зидовудином , с которым он обладает высокой синергичностью. Было показано, что лечение ламивудином восстанавливает чувствительность к зидовудину ранее резистентного ВИЧ. Ламивудин не показал никаких доказательств канцерогенности или мутагенности в исследованиях in vivo на мышах и крысах в дозах от 10 до 58 раз больше, чем у людей. [4]
Период полувыведения составляет 5–7 часов у взрослых и 2 часа у детей. [ необходима медицинская ссылка ]
Рацемический BCH-189 (минус-форма известна как ламивудин) был изобретен Бернардом Белло во время работы в Университете Макгилла и Полом Нгуен-Ба в лабораториях IAF BioChem International, Inc. в Монреале в 1988 году, а минус-энантиомер был выделен в 1989 году. Образцы были впервые отправлены Юнг-Чи Ченгу из Йельского университета для изучения его токсичности. [16] При использовании в сочетании с AZT он обнаружил, что отрицательная форма ламивудина уменьшает побочные эффекты и увеличивает эффективность препарата в ингибировании обратной транскриптазы. [17] Сочетание ламивудина и AZT увеличивает эффективность ингибирования фермента, который ВИЧ использует для воспроизведения своего генетического материала. В результате ламивудин был идентифицирован как менее токсичный агент для митохондриальной ДНК , чем другие ретровирусные препараты . [18] [19]
Ламивудин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 1995 года для использования с зидовудином (AZT) и повторно в 2002 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10]
