stringtranslate.com

Продигиозин

Продигиозин — это красный краситель , вырабатываемый многими штаммами бактерии Serratia marcescens , [1] [2], а также другими грамотрицательными гамма-протеобактериями, такими как Vibrio psychroerythrus и Hahella chejuensis . Он отвечает за розовый оттенок, который иногда встречается в грязи, скапливающейся на фарфоровых поверхностях, таких как ванны, раковины и унитазы. Он входит в семейство продигининов соединений, которые вырабатываются некоторыми грамотрицательными гамма-протеобактериями, а также некоторыми грамположительными актинобактериями (например, Streptomyces coelicolor ). [3] Название продигиозин происходит от prodigious ( т. е. что-то чудесное).

Вторичный метаболит

Продигиозин является вторичным метаболитом Serratia marcescens . Поскольку его легко обнаружить, он использовался в качестве модельной системы для изучения вторичного метаболизма. Давно известно, что производство продигиозина усиливается при ограничении фосфата. Было показано, что в условиях низкого содержания фосфата пигментированные штаммы вырастают до более высокой плотности, чем непигментированные штаммы. [4]

Религиозная функция

Способность пигментированных штаммов Serratia marcescens расти на хлебе привела к возможному объяснению чудес средневекового пресуществления, в которых евхаристический хлеб превращается в Тело Христово . Такие чудеса привели к тому, что Папа Римский Урбан IV установил праздник Тела Христова в 1264 году. Это произошло после мессы в Больсене в 1263 году, которую проводил богемский священник, у которого были сомнения относительно пресуществления . [3] Во время мессы евхаристия, казалось, кровоточила, и каждый раз, когда священник вытирал кровь, ее появлялось больше. Это событие отмечено на фреске в Папском дворце в Ватикане , написанной Рафаэлем : Месса в Больсене . [5]

Биологическая активность

Продигиозин вновь привлек внимание [3] [6] из-за его широкого спектра биологической активности, включая противомалярийную, [7] противогрибковую, [8] иммунодепрессантную, [9] и антибиотическую активность. [10] Он, пожалуй, наиболее известен своей способностью вызывать апоптоз злокачественных раковых клеток. Точный механизм этого ингибирования очень сложен и не полностью выяснен, но может включать в себя несколько процессов, включая ингибирование фосфатазы, опосредованное медью расщепление двухцепочечной ДНК или нарушение градиента pH посредством трансмембранного транспорта ионов H+ и Cl-. [11] В результате продигиозин является весьма перспективным лекарственным препаратом и в настоящее время находится на стадии доклинических исследований для лечения рака поджелудочной железы. [12] Недавно было обнаружено, что продигиозин обладает превосходной активностью против Borrelia burgdorferi в стационарной фазе , возбудителя болезни Лайма . [13]

Производство

Биосинтез

Биосинтез продигиозина [15] [16] и родственных ему аналогов , продигининов [3] [14], включает конвергентное связывание трех колец пиррольного типа (обозначенных A, B и C на рисунке 1) из L-пролина, L-серина, L-метионина, пирувата и 2-октеналя. [17]

Кольцо A синтезируется из L-пролина через путь нерибосомальной пептидсинтазы (NRPS) (рисунок 2), где пирролидиновое кольцо окисляется с флавинадениндинуклеотидом (FAD + ) в качестве кофермента , образуя пиррольное кольцо A. На первом этапе пролин присоединяется к пептидилпереносящему белку (PCP), называемому pigG, под действием фермента pigI , а затем фермент pigA выполняет окисление.

Затем кольцо A расширяется через путь поликетидсинтазы для включения L-серина в кольцо B (рисунок 3). Фрагмент кольца A переносится с белка-переносчика пептидилов (PCP) на белок-переносчик ацилов (ACP) с помощью домена кето-синтазы (KS), после чего следует перенос на малонил-ACP посредством декарбоксилирующей конденсации Кляйзена, катализируемой ферментом pigJ . Затем этот фрагмент способен реагировать с замаскированным карбанионом, образованным из пиридоксальфосфатного (PLP) опосредованного декарбоксилирования L-серина, который циклизуется в реакции дегидратации с образованием второго пиррольного кольца. Затем этот промежуточный продукт модифицируется путем окисления первичного спирта до альдегида, катализируемого pigM , и метилирования (которое включает метильную группу из L-метионина в спирт в 6-м положении), катализируемого pigF и pigN . Это дает основную кольцевую структуру AB, готовую к дальнейшим превращениям, в том числе в тамджамины [18], а также продигинины.

Кольцо C образуется из опосредованного тиаминпирофосфатом (TPP) декарбоксилирующего присоединения пирувата к 2-октеналю, катализируемого pigD . Затем PigE преобразует промежуточное соединение в амин (используя аминокислоту и PLP), готовый к внутримолекулярной конденсации. PigB окисляет полученное кольцо с использованием кислорода и FAD + , давая пиррол.

Наконец, две части объединяются pigC и его кофактором аденозинтрифосфатом (АТФ) в реакции дегидратации, которая устанавливает сопряженную систему по всем трем кольцам и завершает синтез продигиозина.

Лаборатория

Подробности первого полного синтеза продигиозина были опубликованы в 1962 году, подтвердив химическую структуру. Как и в случае с биосинтезом, ключевым промежуточным продуктом был альдегид AB, показанный на рисунке 5. [19] Этот альдегид впоследствии был получен другими методами и использовался для получения продигиозина и родственных ему натуральных продуктов. [16]

Использует

Потенциальное фармацевтическое использование продигиозина или его использование в качестве красителя привело к исследованиям его получения из Serratia marcescens , возможно, после генетической модификации . [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Беннетт Дж. В., Бентли Р. (2000). «Видеть красный цвет: история продигиозина». Adv Appl Microbiol . Достижения в прикладной микробиологии. 47 : 1–32. doi :10.1016/S0065-2164(00)47000-0. ISBN 9780120026470. PMID  12876793.
  2. ^ Ю, Виктор Л. (1979). « Serratia marcescens — историческая перспектива и клинический обзор». New England Journal of Medicine . 300 (16): 887–893. doi :10.1056/NEJM197904193001604. PMID  370597.
  3. ^ abcd Williamson NR, Fineran PC, Gristwood T, Leeper FJ, Salmond GP (2006). «Биосинтез и регуляция бактериальных продигининов». Nature Reviews Microbiology . 4 (12): 887–899. doi :10.1038/nrmicro1531. PMID  17109029. S2CID  11649828.
  4. ^ M. Todd-Guay и PH Demchick. 1995. Роль продигиозина в Serratia marcescens , испытывающей недостаток фосфата . Реферат ежегодного собрания Американского общества микробиологии.
  5. ^ "Месса в Больсене Рафаэля". Музеи Ватикана . Получено 18 августа 2017 г.
  6. ^ Williamson NR, Fineran PC, Gristwood T, Chawrai SR, Leeper FJ, Salmond GP (2007). «Противораковые и иммуносупрессивные свойства бактериальных продигининов». Future Microbiol . 2 (6): 605–618. doi :10.2217/17460913.2.6.605. PMID  18041902.
  7. ^ Кастро, А. Дж. (1967). «Противомалярийная активность продигиозина». Nature . 213 (5079): 903–904. Bibcode :1967Natur.213..903C. doi :10.1038/213903a0. PMID  6030049. S2CID  4221849.
  8. ^ Берг, Г. Разнообразие противогрибковых и связанных с растениями штаммов Serratia plymuthica. J. Appl. Microbiol. 88, 952–960 (2000).
  9. ^ Magae, J., Miller, MW, Nagai, K. и Shearer, GM Влияние метациклопродигиозина, ингибитора Т-киллерных клеток, на мышиную кожу и трансплантаты сердца. J. Antibiot. (Токио) 49, 86–90 (1996).
  10. ^ Kataoka, T.; et al. (1995). «Продигиозин 25-C разъединяет H+-АТФазу вакуолярного типа, ингибирует закисление вакуолярного типа и влияет на процессинг гликопротеинов». FEBS Lett . 359 (1): 53–59. doi : 10.1016/0014-5793(94)01446-8 . PMID  7851530. S2CID  30504320.
  11. ^ Rastogi, S.; et al. (2013). «Синтетические продигиозены и влияние замены C-кольца на расщепление ДНК, трансмембранный транспорт хлорида и основность». Org. Biomol. Chem . 11 (23): 3834–3845. doi :10.1039/c3ob40477c. PMID  23640568.
  12. ^ Перес-Томас, Р.; Винас, М. (2010). «Новые взгляды на противоопухолевые свойства продигининов». Curr. Med. Chem . 17 (21): 2222–2231. doi :10.2174/092986710791331103. PMID  20459382.
  13. ^ Фэн, Цзе; Ши, Ваньлян; Чжан, Шуо; Чжан, Ин (3 июня 2015 г.). «Идентификация новых соединений с высокой активностью против стационарной фазы Borrelia burgdorferi из коллекции соединений NCI». Emerging Microbes & Infections . 4 (5): e31–. doi :10.1038/emi.2015.31. PMC 5176177 . PMID  26954881. 
  14. ^ аб Сакаи-Кавада, Фрэнсис Э.; ИП, Кортни Г.; Хагивара, Кехау А.; Авайя, Джонатан Д. (2019). «Биосинтез и биоактивность аналогов продигинина в морских бактериях Pseudoalteromonas: мини-обзор». Границы микробиологии . 10 : 1715. дои : 10.3389/fmicb.2019.01715 . ПМК 6667630 . ПМИД  31396200. 
  15. ^ Уолш, Кристофер Т.; Гарно-Цодикова, Сильви ; Говард-Джонс, Аннализ Р. (2006). «Биологическое образование пирролов: логика природы и ферментативный механизм». Natural Product Reports . 23 (4): 517–31. doi :10.1039/B605245M. PMID  16874387.
  16. ^ ab Hu, Dennis X.; Withall, David M.; Challis, Gregory L.; Thomson, Regan J. (2016). «Структура, химический синтез и биосинтез натуральных продуктов продигинина». Chemical Reviews . 116 (14): 7818–7853. doi :10.1021/acs.chemrev.6b00024. PMC 5555159 . PMID  27314508. 
  17. ^ R. Caspi (2014-08-14). "Путь: биосинтез продигиозина". База данных метаболических путей MetaCyc . Получено 01.04.2021 .
  18. ^ Брасс, Ханна UC; Кляйн, Андреас С.; Нихолт, Силке; Классен, Томас; Петрушка, Йорг (2019). "Конденсация ферментов из Pseudoalteromonadaceae для синтеза продигинина". Advanced Synthesis & Catalysis . doi : 10.1002/adsc.201900183 .
  19. ^ Рапопорт, Генри.; Уилсон, Клайд Д. (1962). «Получение и свойства некоторых метоксипирролов». Журнал Американского химического общества . 84 (4): 630–635. doi :10.1021/ja00863a025.
  20. ^ Yip, Chee-Hoo; Yarkoni, Orr; Ajioka, James; Wan, Kiew-Lian; Nathan, Sheila (2019). «Последние достижения в высокоуровневом синтезе перспективного клинического препарата продигиозина». Applied Microbiology and Biotechnology . 103 (4): 1667–1680. doi :10.1007/s00253-018-09611-z. PMID  30637495. S2CID  58004883.