stringtranslate.com

Пролилэндопептидаза

Пролилэндопептидаза (ПЭ), также известная как пролилолигопептидаза или фермент постпролинового расщепления, представляет собой фермент , который у человека кодируется геном PREP . [4] [5]

Функция

Пролилэндопептидаза — это большой цитозольный фермент , который принадлежит к отдельному классу сериновых пептидаз. Впервые он был описан в цитозоле мозга кролика как олигопептидаза , которая расщепляет нонапептид брадикинин по связи Pro-Phe. [6] Фермент участвует в созревании и распаде пептидных гормонов и нейропептидов, таких как альфа-меланоцитстимулирующий гормон , лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГ-РГ), тиреотропин-рилизинг-гормон , ангиотензин , нейротензин , окситоцин , субстанция P и вазопрессин . PREP расщепляет пептидные связи на С-концевой стороне остатков пролина . Его активность ограничивается действием на олигопептиды менее 10 кДа, и он имеет абсолютную потребность в транс-конфигурации пептидной связи , предшествующей пролину.

Пролилэндопептидазы участвуют в созревании и деградации пептидных гормонов и нейропептидов . [5]

Структура

Пролилэндопептидаза — это цитозольная пролилэндопептидаза, которая расщепляет пептидные связи на С-концевой стороне остатков пролила в пептидах, длина которых составляет примерно 30 аминокислот . Только короткие остатки белка способны проникать в активный сайт пролилэндопептидазы из-за особой области бета-пропеллера , которая действует как механизм пропускающего фильтра. [7] [8]

В исследованиях in vitro также было обнаружено, что пролилэндопептидаза участвует в метаболизме VHL-PROTAC . [9]

Клиническое значение

Измененная активность PREP может быть связана с расстройствами аутистического спектра и различными психологическими заболеваниями, такими как шизофрения , мания и клиническая депрессия . [10]

Однако существуют противоречивые данные относительно точной роли пролилэндопептидазы в патофизиологии депрессии: более ранние исследования документировали снижение активности фермента у пациентов с депрессией, но более поздние исследования демонстрируют, что ингибирование того же фермента на самом деле приводит к облегчению симптомов депрессии. [11] [12]

Некоторые типы пролилэндопептидазы использовались в исследованиях для снижения склонности продуктов из пшеницы , содержащих глютен , к обострению целиакии . [13] Однако перорально вводимые ферменты потенциально подвержены инактивации в желудочно-кишечном тракте. [14]

Ингибиторы

Известно несколько ингибиторов пролилэндопептидазы [15] [16] , которые были предложены в качестве возможных ноотропных и антидепрессантных препаратов. [17] [18] Известные соединения включают:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000085377 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Ванхоф Г., Гуссенс Ф., Хендрикс Л., Де Мистер И., Хендрикс Д., Вриенд Г., Ван Броекховен С., Шарп С. (декабрь 1994 г.). «Клонирование и анализ последовательности гена, кодирующего пролилэндопептидазу лимфоцитов человека». Джин . 149 (2): 363–6. дои : 10.1016/0378-1119(94)90177-5. ПМИД  7959018.
  5. ^ ab "Ген Энтреза: пролилэндопептидаза PREP".
  6. ^ Оливейра ЭБ, Мартинс АР, Камарго АС (май 1976). «Выделение эндопептидаз мозга: влияние размера и последовательности субстратов, структурно связанных с брадикинином». Биохимия . 15 (9): 1967–74. doi :10.1021/bi00654a026. PMID  5120.
  7. ^ Фюлоп В., Бёкскей З., Полгар Л. (июль 1998 г.). «Пролилолигопептидаза: необычный бета-пропеллерный домен регулирует протеолиз». Клетка . 94 (2): 161–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81416-6 . PMID  9695945. S2CID  17074611.
  8. ^ Фюлоп В., Зельтнер З., Полгар Л. (сентябрь 2000 г.). «Катализ сериновых олигопептидаз контролируется механизмом воротного фильтра». Представитель ЭМБО . 1 (3): 277–81. doi : 10.1093/embo-reports/kvd048. ПМЦ 1083722 . ПМИД  11256612. 
  9. ^ Кастеллани Б., Элеутери М., Ди Бона С., Кручиани Г., Десантис Дж., Гораччи Л. (сентябрь 2023 г.). «VHL-модифицированные химеры, нацеленные на протеолиз (PROTACs) как стратегия избежания метаболической деградации в приложениях in vitro». Журнал медицинской химии . 66 (18): 13148–71. doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c01144. PMID  37699425. S2CID  261704865.
  10. ^ Momeni N, Nordström BM, Horstmann V, Avarseji H, Sivberg BV (2005). «Изменения активности пролилэндопептидазы в плазме детей с расстройствами аутистического спектра». BMC Psychiatry . 5 : 27. doi : 10.1186/1471-244X-5-27 . PMC 1190193. PMID  15932649 . 
  11. ^ Maes M, Goossens F, Scharpé S, Calabrese J, Desnyder R, Meltzer HY (1995). «Изменения активности пролилэндопептидазы плазмы при депрессии, мании и шизофрении: эффекты антидепрессантов, стабилизаторов настроения и антипсихотических препаратов». Psychiatry Res . 58 (3): 217–25. doi :10.1016/0165-1781(95)02698-V. PMID  8570777. S2CID  42691937.
  12. ^ Хлебникова НН, Крупина НА, Кушнарева ЕЮ, Золотов НН, Крыжановский ГН (2012). "Влияние имипрамина и ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(S)-цианопирролидина на активность пролинспецифических пептидаз в мозге крыс с экспериментальным тревожно-депрессивным синдромом". Bull Exp Biol Med . 152 (4): 409–12. doi :10.1007/s10517-012-1540-z. PMID  22803098. S2CID  15088734.
  13. ^ Stepniak D, Spaenij-Dekking L, Mitea C и др. (октябрь 2006 г.). «Высокоэффективная деградация глютена с помощью недавно идентифицированной пролилэндопротеазы: последствия для целиакии». Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 291 (4): G621–9. doi :10.1152/ajpgi.00034.2006. PMID  16690904.
  14. ^ Fuhrmann G, Leroux JC (май 2011 г.). "In vivo флуоресцентная визуализация экзогенной ферментной активности в желудочно-кишечном тракте". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (22): 9032–7. Bibcode :2011PNAS..108.9032F. doi : 10.1073/pnas.1100285108 . PMC 3107327 . PMID  21576491. 
  15. ^ Jarho EM, Venäläinen JI, Poutiainen S, et al. (март 2007 г.). «2(S)-(циклоалк-1-енкарбонил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидины и 2(S)-(ароил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидины как ингибиторы пролилолигопептидазы». Bioorg. Med. Chem . 15 (5): 2024–31. doi :10.1016/j.bmc.2006.12.036. PMID  17215128.
  16. ^ Канай К., Араньи П., Бёкскей З. и др. (декабрь 2008 г.). «Ингибирование пролилолигопептидазы молекулами типа N-ацил-пропирролидина». Дж. Мед. Хим . 51 (23): 7514–22. дои : 10.1021/jm800944x. ПМИД  19006380.
  17. ^ Морейн П., Боэйджинга П.Х., Демазьер А., Де Нантей Г., Лютрингер Р. (2007). «Психотропный профиль S 17092, ингибитора пролилэндопептидазы, с использованием количественной ЭЭГ у молодых здоровых добровольцев». Нейропсихобиология . 55 (3–4): 176–83. doi :10.1159/000107070. PMID  17700042. S2CID  27856130.
  18. ^ Хлебникова НН, Крупина НА, Богданова НГ, Золотов НН, Крыжановский ГН (январь 2009). "Влияние ингибитора пролилендопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(S)-цианопирролидина на развитие экспериментального депрессивного синдрома у крыс". Bull. Exp. Biol. Med . 147 (1): 26–30. doi :10.1007/s10517-009-0458-6. PMID  19526123. S2CID  25448235.
  19. ^ Ёсимото Т, Кадо К, Мацубара Ф, Корияма Н, Кането Х, Цура Д (декабрь 1987 г.). «Специфические ингибиторы пролилэндопептидазы и их антиамнестический эффект». Дж. Фармакобио-Дин . 10 (12): 730–5. дои : 10.1248/bpb1978.10.730 . ПМИД  3330562.
  20. ^ Тарраго Т., Кичик Н., Клаасен Б., Прадес Р., Тейксидо М., Гиральт Э. (август 2008 г.). «Байкалин, пролекарство, способное достигать ЦНС, является ингибитором пролилолигопептидазы». Биоорг. Мед. Хим . 16 (15): 7516–24. doi :10.1016/j.bmc.2008.04.067. ПМИД  18650094.
  21. ^ Toide K, Shinoda M, Miyazaki A (1998). «Новый ингибитор пролилэндопептидазы JTP-4819 — его поведенческие и нейрохимические свойства для лечения болезни Альцгеймера». Rev Neurosci . 9 (1): 17–29. doi :10.1515/revneuro.1998.9.1.17. PMID  9683325. S2CID  24450362.
  22. ^ Ялканен А.Дж., Путтонен К.А., Веналяйнен Д.И., Синерва В., Маннила А., Руотсалайнен С., Ярхо Э.М., Валлин Э.А., Маннистё П.Т. (февраль 2007 г.). «Положительное влияние ингибирования пролилолигопептидазы на пространственную память у молодых, но не у старых крыс, получавших скополамин». Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 100 (2): 132–8. дои : 10.1111/j.1742-7843.2006.00021.x . ПМИД  17244263.
  23. ^ Морейн П., Лестаж П., Де Нантейл Г., Йохемсен Р., Робин Дж. Л., Гез Д., Бойер ПА. (2002). «S 17092: ингибитор пролилэндопептидазы как потенциальный терапевтический препарат для лечения нарушений памяти. Доклинические и клинические исследования». CNS Drug Rev. 8 ( 1): 31–52. doi :10.1111/j.1527-3458.2002.tb00214.x. PMC 6741683. PMID  12070525 . 

Внешние ссылки