stringtranslate.com

Смещенная прядь, неправильное спаривание

Неправильное спаривание проскользнувших нитей ( SSM , также известное как проскальзывание репликации ) — это мутационный процесс, который происходит во время репликации ДНК . Он включает в себя денатурацию и смещение нитей ДНК , что приводит к неправильному спариванию комплементарных оснований. Неправильное спаривание проскользнувших нитей — одно из объяснений происхождения и эволюции повторяющихся последовательностей ДНК . [1]

Это форма мутации , которая приводит либо к расширению тринуклеотида или динуклеотида, либо иногда к сокращению во время репликации ДНК . [2] Событие проскальзывания обычно происходит, когда последовательность повторяющихся нуклеотидов ( тандемные повторы ) обнаруживается в месте репликации. Тандемные повторы представляют собой нестабильные области генома, где могут происходить частые вставки и делеции нуклеотидов, что приводит к перестройкам генома. [3] ДНК-полимераза , основной фермент, катализирующий полимеризацию свободных дезоксирибонуклеотидов в новообразующуюся цепь ДНК, играет значительную роль в возникновении этой мутации. Когда ДНК-полимераза сталкивается с прямым повтором, она может претерпеть проскальзывание репликации. [4]

Скольжение нитей может также происходить во время стадии синтеза ДНК в процессах репарации ДНК . В последовательностях тринуклеотидных повторов ДНК, восстановление повреждений ДНК процессами гомологичной рекомбинации , негомологичного соединения концов , репарации несоответствия ДНК или репарации удаления оснований может включать в себя неправильное спаривание с скольжением нитей, приводящее к расширению тринуклеотидных повторов после завершения репарации. [5]

Было также показано, что неправильное спаривание проскользнувших цепей действует как механизм изменения фазы у некоторых бактерий. [6]

Этапы

Проскальзывание происходит в пять основных стадий:

  1. На первом этапе ДНК-полимераза сталкивается с прямым повтором в процессе репликации.
  2. Полимеразный комплекс приостанавливает репликацию и временно высвобождается из цепи-матрицы.
  3. Затем вновь синтезированная цепь отделяется от цепи-матрицы и соединяется с другим прямым повтором, расположенным выше.
  4. ДНК-полимераза перестраивает свою позицию на шаблонной нити и возобновляет нормальную репликацию, но в ходе перестройки полимеразный комплекс возвращается назад и повторяет вставку дезоксирибонуклеотидов, которые были добавлены ранее. Это приводит к тому, что некоторые повторы, обнаруженные в шаблонной нити, дважды реплицируются в дочернюю нить. Это расширяет область репликации с вновь вставленными нуклеотидами. Шаблон и дочерняя нить больше не могут правильно спариваться. [4]
  5. Нуклеотидные белки эксцизионной репарации мобилизуются в эту область, где одним из вероятных результатов является расширение нуклеотидов в цепи матрицы, а другим — отсутствие нуклеотидов. Хотя сокращение тринуклеотидов возможно, расширение тринуклеотидов происходит чаще. [2]

Эффекты

Тандемные повторы (основное влияние на репликацию со смещением) можно найти в кодирующих и некодирующих областях. Если эти повторы находятся в кодирующих областях, то изменения в полинуклеотидной последовательности могут привести к образованию аномальных белков у эукариот. Сообщалось, что многие заболевания человека связаны с расширением тринуклеотидных повторов, включая болезнь Хантингтона . [7] Ген HD [8] обнаружен во всех геномах человека. В случае, если происходит событие соскальзывания, может произойти значительное расширение тандемных повторов гена HD. [8] У человека, не пораженного болезнью Хантингтона, будет 6-35 тандемных повторов в локусе HD. Однако у пораженного человека будет 36-121 повторов. [7] Расширение локуса HD приводит к дисфункциональному белку, что приводит к болезни Хантингтона.

Ассоциации болезней

Болезнь Хантингтона обычно прогрессирует и приводит к двигательным, когнитивным и психическим расстройствам. Эти расстройства могут привести к серьезному влиянию на повседневную деятельность человека, затрудняя надлежащую коммуникацию и самостоятельные действия. [9] Проскальзывание репликации также может привести к другим нейродегенеративным заболеваниям у людей. К ним относятся спинальная и бульбарная мышечная атрофия (экспансия тринуклеотидов в гене AR), дентаторубрально-паллидолуизиева атрофия (экспансия тринуклеотидов в гене DRPLA), спиноцеребеллярная атаксия типа 1 (экспансия тринуклеотидов в гене SCA1), болезнь Мачадо-Джозефа (экспансия тринуклеотидов в гене SCA3), миотоническая дистрофия (экспансия тринуклеотидов в гене DMPK) и атаксия Фридрейха (экспансия тринуклеотидов в гене X25). [7] Таким образом, проскальзывание репликации приводит к форме экспансии тринуклеотидов, которая приводит к серьезным изменениям в структуре белка.

Самоускорение

События SSM могут приводить либо к вставкам, либо к делециям. Считается, что вставки являются самоускоряющимися: по мере того, как повторы становятся длиннее, вероятность последующих событий неправильного спаривания увеличивается. Вставки могут расширять простые тандемные повторы на одну или несколько единиц. В длинных повторах расширения могут включать две или более единиц. Например, вставка одной повторяющейся единицы в GAGAGA расширяет последовательность до GAGAGAGA, тогда как вставка двух повторяющихся единиц в [GA] 6 даст [GA] 8 . Геномные области с высокой долей повторяющихся последовательностей ДНК ( тандемные повторы , микросателлиты ) склонны к проскальзыванию нитей во время репликации ДНК и репарации ДНК .

Экспансия тринуклеотидных повторов является причиной ряда заболеваний человека, включая синдром ломкой Х-хромосомы , болезнь Хантингтона , несколько спиноцеребеллярных атаксий , миотоническую дистрофию и атаксию Фридриха . [5]

Эволюция разнообразных смежных повторов

Считается, что сочетание событий SSM с точечной мутацией объясняет эволюцию более сложных повторяющихся единиц. Мутации, за которыми следует расширение, приведут к образованию новых типов смежных коротких тандемных повторяющихся единиц. Например, трансверсия может изменить простой двухосновный повтор [GA] 10 на [GA] 4 GATA[GA] 2 . Затем он может быть расширен до [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 двумя последующими событиями SSM. Простые повторяющиеся последовательности ДНК, содержащие множество смежных коротких тандемных повторов, обычно наблюдаются в некодирующих белок областях эукариотических геномов .

Ссылки

  1. ^ Левинсон Г., Гутман ГА (май 1987 г.). «Неправильное спаривание соскользнувших нитей: основной механизм эволюции последовательности ДНК». Mol. Biol. Evol . 4 (3): 203–21. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040442 . PMID  3328815.
  2. ^ ab Hartl LD и Ruvolo M, 2012, Генетический анализ генов и геномов, Jones & Bartlett Learning, Burlington, стр. 529
  3. ^ Ловетт, СТ; Драпкин, ПТ; Сутера, ВА-младший; Глюкман-Пескинд, ТДж (1993). «Механизм обмена сестринской нитью для независимой от recA делеции повторяющихся последовательностей ДНК в Escherichia coli». Генетика . 135 (3): 631–642. doi :10.1093/genetics/135.3.631. PMC 1205708. PMID  8293969 . 
  4. ^ ab Viguera, E; Canceill, D; Ehrlich, SD. (2001). «Проскальзывание репликации включает остановку и диссоциацию ДНК-полимеразы». The EMBO Journal . 20 (10): 2587–2595. doi :10.1093/emboj/20.10.2587. PMC 125466. PMID  11350948 . 
  5. ^ ab Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторная нестабильность во время репарации ДНК: выводы из модельных систем». Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 50 (2): 142–67. doi :10.3109/10409238.2014.999192. PMC 4454471. PMID  25608779 . 
  6. ^ Torres-Cruz J, van der Woude MW (декабрь 2003 г.). «Ошибочное спаривание со смещенной цепью может функционировать как механизм изменения фазы в Escherichia coli». J. Bacteriol . 185 (23): 6990–4. doi : 10.1128 /jb.185.23.6990-6994.2003. PMC 262711. PMID  14617664. 
  7. ^ abc Brown TA. Геномы. 2-е издание. Oxford: Wiley-Liss; 2002. Глава 14, Мутация, репарация и рекомбинация. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21114/ Доступ 3 ноября 2012 г.
  8. ^ ab Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (февраль 1998 г.). "Анализ проскальзывания нитей в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG/CTG, связанных с нейродегенеративными заболеваниями". J. Biol. Chem . 273 (9): 5204–10. doi : 10.1074/jbc.273.9.5204 . PMID  9478975.
  9. ^ "Stages of HD". Архивировано из оригинала 2013-11-01 . Получено 2013-10-30 .Болезнь Хантингтона

Дальнейшее чтение