stringtranslate.com

Протамин

Протамины — это небольшие ядерные белки , богатые аргинином , которые заменяют гистоны на поздних стадиях гаплоидной фазы сперматогенеза и считаются необходимыми для конденсации головок сперматозоидов и стабилизации ДНК . Они могут обеспечить более плотную упаковку ДНК в сперматозоиде , чем гистоны, но их необходимо распаковать, прежде чем генетические данные можно будет использовать для синтеза белка. Однако часть генома сперматозоидов упакована гистонами (10-15% у человека и других приматов), которые, как полагают, связывают гены, необходимые для раннего эмбрионального развития. [1]

Протамин и протаминоподобные (PL) белки вместе известны как специфичные для сперматозоидов ядерные основные белки (SNBP). Белки PL занимают промежуточное положение по структуре между протамином и гистоном H1 . С-концевой домен PL может быть предшественником протамина позвоночных. [2]

Сперматогенез

Изменения эпигенома после оплодотворения. В верхней части изображения показана замена протаминов гистонами в отцовском пронуклеусе вскоре после оплодотворения. ДНК, упакованная протаминами, образует тороидальные структуры, показанные в верхнем левом углу изображения. [3]

Во время образования спермы протамин связывается с фосфатным остовом ДНК, используя богатый аргинином домен в качестве якоря. Затем ДНК сворачивается в тороид , О-образную структуру, хотя механизм этого не известен. Сперматозоид может содержать в своем ядре до 50 000 тороидальных структур, каждый тороид содержит около 50 тысяч оснований. [4] Прежде чем образуется тороид, гистоны удаляются из ДНК переходными ядерными белками , так что протамин может конденсировать их. Эффектами этого изменения являются 1) увеличение гидродинамики сперматозоидов для лучшего прохождения жидкости за счет уменьшения размера головки 2) уменьшение частоты повреждений ДНК 3) удаление эпигенетических маркеров, возникающих при модификациях гистонов. [5]

Структура головки спермия также связана с уровнем протамина. Было обнаружено, что соотношение протамина 2 к протамину 1 и переходным ядерным белкам изменяет форму головки сперматозоида у различных видов мышей за счет изменения экспрессии протамина 2 посредством мутаций в его промоторной области. Было обнаружено, что уменьшение этого соотношения повышает конкурентоспособность сперматозоидов у видов Mus . Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как это соотношение влияет на форму головы и влияет ли моногамия на этот выбор. Исследования показывают, что у людей мужчины с несбалансированным уровнем Prm1/Prm2 являются субфертильными или бесплодными. [6] Протамин 2 кодируется как более длинный белок, которому необходимо расщепить N-конец, прежде чем он станет функциональным. Протамин человека и шимпанзе претерпел быструю эволюцию. [7]

Медицинское использование

При смешивании с инсулином протамины замедляют начало и увеличивают продолжительность действия инсулина (см. Инсулин НПХ ). [8]

Протамин используется в кардиохирургии, сосудистой хирургии и интервенционной радиологии для нейтрализации антисвертывающего действия гепарина . Побочные эффекты включают повышение давления в легочной артерии и снижение периферического артериального давления, потребления кислорода миокардом, сердечного выброса и частоты сердечных сокращений. [9]

Протамина сульфат является антидотом при передозировке гепарина , но может возникнуть тяжелая аллергия. [10] Версия протамина с укороченной цепью также действует как мощный антагонист гепарина, но с заметно сниженной антигенностью . Первоначально он был получен в виде смеси, полученной путем расщепления протамина термолизином [11] , но с тех пор фактическая эффективная часть пептида VSRRRRRRGGRRRRбыла выделена. [12] Также был произведен аналог этого пептида. [13]

В генной терапии способность протамина сульфата конденсировать плазмидную ДНК, а также его одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) сделали его привлекательным кандидатом для увеличения скорости трансдукции как вирусными [14], так и невирусными (например, с использованием катионных липосом). ) [15] опосредованные механизмы доставки.

Протамин может использоваться как лекарство для предотвращения ожирения. Было показано, что протамин сдерживает увеличение массы тела и липопротеинов низкой плотности у крыс с высоким содержанием жиров. Этот эффект возникает за счет ингибирования активности липазы , фермента, ответственного за переваривание и всасывание триацилглицерина , что приводит к снижению всасывания пищевых жиров. При лечении крыс протамином не было обнаружено повреждений печени. Однако эмульгирование длинноцепочечных жирных кислот для переваривания и всасывания в тонком кишечнике менее постоянно у людей, чем у крыс, что будет варьировать эффективность протамина как лекарственного средства. Кроме того, человеческие пептидазы могут разлагать протамин с разной скоростью, поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения способности протамина предотвращать ожирение у людей. [16]

Распространение видов и изоформы

Мыши, люди [1] и некоторые рыбы имеют два или более разных протамина, тогда как сперма быка и кабана [17] содержит одну форму протамина из-за мутации в гене PRM2. У крысы, хотя ген PRM2 присутствует, экспрессия этого белка чрезвычайно мала из-за ограниченной транскрипции из-за неэффективного промотора в дополнение к измененному процессингу транскрипта мРНК. [18]

Млекопитающие

Два человеческих протамина обозначаются PRM1 и PRM2 . У мышей и людей PRM1, PRM2 и TNP2 расположены в консервативном кластере генов . [19]

У млекопитающих Etherian обычно есть как PRM1, так и PRM2. С другой стороны, метатерийцы имеют только гомолог P1. [20]

Рыба

Примеры протаминов из рыбы:

Протамин рыб обычно короче, чем у млекопитающих, и содержит большее количество аргинина. [20]

Последовательность

Теоретическая модель двух соседних молекул протамина лосося (синий), обернутых вокруг и связанных внутри большой бороздки спирали ДНК (белый). Связывание протамина нейтрализует фосфодиэфирный остов ДНК, заставляя его скручиваться в тороидальные структуры. [21]

Первичная структура протамина P1, протамина, используемого для упаковки ДНК в клетках спермы, у плацентарных млекопитающих обычно состоит из 49 или 50 аминокислот. Эта последовательность разделена на три отдельных домена: богатый аргинином домен для связывания ДНК, фланкированный более короткими пептидными последовательностями, содержащими в основном остатки цистеина. Богатый аргинином домен состоит из 3-11 остатков аргинина и консервативен между последовательностями протамина рыб и протамина 1 млекопитающих при примерно 60-80% идентичности последовательностей. [1]

Состав

После трансляции структура протамина Р1 немедленно фосфорилируется по всем трем вышеупомянутым доменам. Еще один раунд фосфорилирования происходит, когда сперматозоид попадает в яйцеклетку, но функция этого фосфорилирования неясна. [1]

Точная вторичная и третичная структура протамина точно неизвестна, но с 1970-х годов было опубликовано несколько предложений. [22] [23] [1] [24] [25] [20] [26] Широкий консенсус заключается в том, что протамин образует структуры бета-цепи, которые затем сшиваются через дисульфидные связи (и потенциально дитирозиновые и цистеин-тирозиновые связи). [25] [20] Когда протамин P1 связывается с ДНК, цистеин на аминоконце одного протамина P1 образует дисульфидные связи с цистеином на карбокси-конце другого протамина P1. Нейтрализуя заряд основной цепи, протамин позволяет ДНК более плотно скручиваться. [3] [26] Дисульфидные связи предотвращают диссоциацию протамина P1 от ДНК до тех пор, пока связи не разрушатся, когда сперматозоид попадает в яйцеклетку. [1] Эти длинные полимеры протамина могут затем обернуться вокруг ДНК внутри большой бороздки. [1] [23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdefg Балхорн Р. (2007). «Семейство протаминов ядерных белков сперматозоидов». Геномная биология . 8 (9): 227. doi : 10.1186/gb-2007-8-9-227 . ПМК  2375014 . ПМИД  17903313.
  2. ^ Эйрин-Лопес Х.М., Аусио Дж. (октябрь 2009 г.). «Происхождение и эволюция хромосомных белков спермы». Биоэссе . 31 (10): 1062–70. doi :10.1002/bies.200900050. PMID  19708021. S2CID  17131119.
  3. ^ аб Дженкинс Т.Г., Каррелл Д.Т. (2012). «Динамические изменения в отцовском эпигенетическом ландшафте после оплодотворения». Границы генетики . 3 : 143. дои : 10.3389/fgene.2012.00143 . ПМЦ 3442791 . ПМИД  23024648. 
  4. ^ Брюэр Л.Р., Корзетт М., Балхорн Р. (октябрь 1999 г.). «Вызванная протамином конденсация и деконденсация одной и той же молекулы ДНК». Наука . 286 (5437): 120–3. дои : 10.1126/science.286.5437.120. ПМИД  10506559.
  5. ^ Вуп М (январь 2015 г.). «Оптимизация движения связанных частиц для измерения уплотнения ДНК протамином». Биофизический журнал . 108 (2): 393а. Бибкод : 2015BpJ...108..393W. дои : 10.1016/j.bpj.2014.11.2156 .
  6. ^ Люк Л., Кэмпбелл П., Вареа Санчес М., Нахман М.В., Ролдан Э.Р. (май 2014 г.). «Половой отбор по экспрессии протамина и переходного ядерного белка у мышей». Слушания. Биологические науки . 281 (1783): 20133359. doi :10.1098/rspb.2013.3359. ПМЦ 3996607 . ПМИД  24671975. 
  7. ^ Вайкофф Г.Дж., Ван В., Ву CI (январь 2000 г.). «Быстрая эволюция мужских репродуктивных генов в происхождении человека». Природа . 403 (6767): 304–9. Бибкод : 2000Natur.403..304W. дои : 10.1038/35002070. PMID  10659848. S2CID  3136139.
  8. ^ Оуэнс ДР (июнь 2011 г.). «Препараты инсулина пролонгированного действия». Технология и терапия диабета . 13 (Приложение 1): S5-14. дои : 10.1089/диаметр.2011.0068. ПМИД  21668337.
  9. ^ Карр Дж. А., Сильверман Н. (октябрь 1999 г.). «Взаимодействие гепарина и протамина. Обзор». Журнал сердечно-сосудистой хирургии . 40 (5): 659–66. ПМИД  10596998.
  10. ^ Вейлер Дж.М., Фрейман П., Шарат М.Д., Мецгер В.Дж., Смит Дж.М., Ричерсон Х.Б. и др. (февраль 1985 г.). «Серьезные побочные реакции на сульфат протамина: нужны ли альтернативы?». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 75 (2): 297–303. дои : 10.1016/0091-6749(85)90061-2. ПМИД  2857186.
  11. ^ Бён Ю, Чанг Л.К., Ли Л.М., Хан И.С., Сингх В.К., Ян В.К. (2000). «Низкомолекулярный протамин: мощный, но нетоксичный антагонист гепарина/низкомолекулярного протамина». Журнал АСАИО . 46 (4): 435–9. дои : 10.1097/00002480-200007000-00013 . PMID  10926141. S2CID  13106365.
  12. ^ He H, Ye J, Лю E, Лян Q, Лю Q, Ян VC (ноябрь 2014 г.). «Низкомолекулярный протамин (LMWP): нетоксичный заменитель протамина и эффективный проникающий в клетки пептид». Журнал контролируемого выпуска . 193 : 63–73. doi : 10.1016/j.jconrel.2014.05.056. ПМИД  24943246.
  13. ^ Чанг LC, Ли HF, Ян З, Ян VC (1 сентября 2001 г.). «Низкомолекулярный протамин (LMWP) как нетоксичный гепарин / антидот низкомолекулярного гепарина (I): получение и характеристика». AAPS PharmSci . 3 (3): 7–14. дои : 10.1208/ps030317. ПМК 2751012 . ПМИД  11741268. 
  14. ^ Корнетта К., Андерсон В.Ф. (февраль 1989 г.). «Сульфат протамина как эффективная альтернатива полибрену при ретровирусном переносе генов: значение для генной терапии человека». Журнал вирусологических методов . 23 (2): 187–94. дои : 10.1016/0166-0934(89)90132-8. ПМИД  2786000.
  15. ^ Сорги Флорида, Бхаттачарья С, Хуан Л (сентябрь 1997 г.). «Протамина сульфат усиливает липидопосредованный перенос генов». Генная терапия . 4 (9): 961–8. дои : 10.1038/sj.gt.3300484 . PMID  9349433. S2CID  22101764.
  16. ^ Дуарте-Васкес М.А., Гарсиа-Падилья С., Ольвера-Очоа Л., Гонсалес-Ромеро К.Э., Акоста-Иньигес Дж., Де ла Крус-Кордеро Р., Росадо Х.Л. (июнь 2009 г.). «Влияние протамина на ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров у крыс». Международный журнал ожирения . 33 (6): 687–92. дои : 10.1038/ijo.2009.78. PMID  19434066. S2CID  22589323.
  17. ^ Майер В.М., Нуссбаум Г., Доменжу Л., Клемм У., Энгель В. (март 1990 г.). «Отсутствие протамина 2 (P2) в сперматозоидах хряков и быков обусловлено мутациями гена P2». Исследования нуклеиновых кислот . 18 (5): 1249–54. дои : 10.1093/нар/18.5.1249. ПМК 330441 . ПМИД  2320417. 
  18. ^ Буник Д., Балхорн Р., Станкер Л.Х., Хехт Н.Б. (май 1990 г.). «Экспрессия гена крысиного протамина 2 подавляется на уровне транскрипции и трансляции». Экспериментальные исследования клеток . 188 (1): 147–52. дои : 10.1016/0014-4827(90)90290-q. ПМИД  2328773.
  19. ^ Wykes SM, Krawetz SA (октябрь 2003 г.). «Сохранение домена PRM1 -> PRM2 -> TNP2». Последовательность ДНК . 14 (5): 359–67. дои : 10.1080/10425170310001599453. PMID  14756422. S2CID  37737173.
  20. ^ abcd Пауэлл CD, Кирхофф, округ Колумбия, Деруши Дж. Э., Мозли Х. Н. (апрель 2020 г.). «Энтропийный анализ последовательностей протаминов сперматозоидов позвоночных: свидетельства потенциального перекрестного связывания дитирозина и цистеина-тирозина в протаминах сперматозоидов». БМК Геномика . 21 (1): 277. doi : 10.1186/s12864-020-6681-2 . ПМК 7126135 . ПМИД  32245406. 
  21. ^ Балхорн Р. (26 сентября 2007 г.). «Семейство протаминов ядерных белков сперматозоидов». Геномная биология . 8 (9): 227. doi : 10.1186/gb-2007-8-9-227 . ПМК 2375014 . ПМИД  17903313. 
  22. ^ Ордер RW, Ким Ш. (январь 1978 г.). «Взаимодействие альфа-спирали и двойной спирали, показанное в структуре комплекса протамин-переносящей РНК и модели нуклеопротамина». Природа . 271 (5641): 130–5. Бибкод : 1978Natur.271..130W. дои : 10.1038/271130a0. PMID  622153. S2CID  4172929.
  23. ^ Аб Худ Н.В., Миланович Ф.П., Балхорн Р. (июнь 1994 г.). «Доказательства новой вторичной структуры ДНК-связанного протамина обнаружены с помощью рамановской спектроскопии». Биохимия . 33 (24): 7528–35. дои : 10.1021/bi00190a005. ПМИД  8011618.
  24. ^ Мартинс Р.П., Остермайер Г.К., Кравец С.А. (декабрь 2004 г.). «Взаимодействия ядерной матрицы в домене протамина человека: рабочая модель потенциирования». Журнал биологической химии . 279 (50): 51862–8. дои : 10.1074/jbc.M409415200 . ПМИД  15452126.
  25. ^ ab Vilfan ID, Conwell CC, Hud NV (май 2004 г.). «Формирование нативного хроматина сперматозоидов млекопитающих со свернутым бычьим протамином». Журнал биологической химии . 279 (19): 20088–95. дои : 10.1074/jbc.M312777200 . ПМИД  14990583.
  26. ^ аб Укогу О.А., Смит А.Д., Девеница Л.М., Бедиако Х., Макмиллан Р.Б., Ма Ю. и др. (июнь 2020 г.). «Протамин образует петли ДНК в несколько этапов». Исследования нуклеиновых кислот . 48 (11): 6108–6119. дои : 10.1093/NAR/GKAA365. ПМК 7293030 . ПМИД  32392345. 

Внешние ссылки