Аналептик в медицине — это стимулятор центральной нервной системы . Термин «аналептик» обычно относится к стимуляторам дыхания (например, доксапрам ). Аналептики — это стимуляторы центральной нервной системы (ЦНС), которые включают широкий спектр лекарств, используемых для лечения депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности ( СДВГ ) и угнетения дыхания . Аналептики также могут использоваться в качестве конвульсантов , при этом низкие дозы вызывают у пациентов повышенное внимание, беспокойство и учащенное дыхание . [1] Основное медицинское применение этих препаратов — в качестве средства восстановления после анестезии или для лечения неотложной респираторной депрессии . [2] Другими препаратами этой категории являются преткамид , пентилентетразол и никетамид . Никетамид в настоящее время отозван из-за риска судорог. Недавно аналептики использовались для лучшего понимания лечения передозировки барбитуратов . Благодаря использованию агентов исследователи смогли лечить притупление сознания и угнетение дыхания. [3]
Аналептики на протяжении всей истории использовались для двух основных целей: помочь пациентам эффективнее восстанавливаться после анестезии и контролировать респираторный дистресс и апноэ, особенно у младенцев.
Аналептики могут использоваться для ускорения восстановления после пропофола , ремифентанила и севофлурана . В клинических условиях аналептики, такие как доксапрам, использовались для того, чтобы помочь пациентам лучше восстановиться после анестезии, а также для устранения некоторых потенциальных негативных побочных эффектов сильных анестетиков.
Три наиболее распространенных клинических аналептических применения кофеина - это лечение астмы , апноэ недоношенных и бронхолегочной дисплазии у новорожденных. [4] Кофеин является слабым бронходилататором , что объясняет облегчение последствий астмы. Некоторые предварительные исследования показывают, что кофеин снижает частоту возникновения детского церебрального паралича и задержки когнитивных функций, но необходимы дополнительные исследования. [5] Апноэ недоношенных официально описывается как остановка дыхания более чем на 15-20 секунд, обычно сопровождающаяся брадикардией и гипоксией . [6] Эта остановка дыхания обусловлена недоразвитием центра дыхательного контроля организма, продолговатого мозга , у недоношенных детей.
Множество исследований также показывают, что кофеин значительно снижает частоту возникновения бронхолегочной дисплазии, которая является хроническим заболеванием легких, определяемым потребностью в дополнительном кислороде после постменструального возраста 36 недель. [6] Бронхолегочная дисплазия часто встречается у младенцев с низкой массой тела при рождении (<2500 г) и очень низкой массой тела при рождении (<1500 г), которым были подключены аппараты искусственной вентиляции легких для лечения респираторного дистресс-синдрома . В настоящее время не известно ни одного метода лечения бронхолегочной дисплазии, поскольку риски лечения, как правило, перевешивают необходимость использования аппарата искусственной вентиляции легких. Кофеин только снижает частоту возникновения.
Теофиллин больше не используется в качестве дыхательного аналептика у новорожденных. Теофиллин имеет очень узкий терапевтический индекс, поэтому его дозировки должны контролироваться прямым измерением уровня теофиллина в сыворотке, чтобы избежать токсичности.
Аналептики — это разнообразная группа лекарств, которые действуют через различные химические пути; аналептические лекарства действуют через четыре основных механизма стимуляции дыхания. Аналептики могут действовать как блокаторы калиевых каналов , ампакины , агонисты серотониновых рецепторов и антагонисты аденозина .
Два распространенных блокатора калиевых каналов — доксапрам и GAL-021 . Оба действуют на калиевые каналы в каротидных тельцах . Эти клетки отвечают за восприятие низких концентраций кислорода и передачу информации в ЦНС, что в конечном итоге приводит к увеличению дыхания. Блокирование калиевых каналов на мембранах этих клеток эффективно деполяризует мембранный потенциал , что, в свою очередь, приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов и высвобождению нейротрансмиттера. Это начинает процесс передачи сигнала в ЦНС. Доксапрам блокирует протекающие калиевые каналы в семействе доменов тандомных пор калиевых каналов, в то время как GAL-021 блокирует каналы BK или большие калиевые каналы, которые активируются изменением электронного потенциала мембраны или увеличением внутреннего кальция. [7]
Ампакины являются второй распространенной формой аналептиков, которые вызывают другой механизм аналептической реакции. Они связываются с рецепторами AMPA или рецепторами альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата в комплексе пре-Бетцингера . Комплекс пре-Бетцингера является частью вентральной респираторной группы , и индукция долговременных потенциалов в постсинаптической мембране этих нейронов приводит к увеличению частоты дыхания. Эндогенным лигандом рецептора AMPA является глутамат , и ампакины отражают взаимодействие глутамата с рецепторами. Связывание лиганда заставляет рецепторы AMPA открываться и пропускать ионы натрия в клетку, что приводит к деполяризации и передаче сигнала . В настоящее время CX717 является самым успешным ампакином в испытаниях на людях и имеет очень мало побочных эффектов. [7]
Третий распространенный механизм, которым пользуются аналептики, заключается в том, что они действуют как агонисты серотониновых рецепторов. Буспирон и мозаприд успешно усиливали дыхание у животных, связываясь с серотониновыми рецепторами, которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком , которые при активации вызывают каскад вторичных мессенджеров, и в этом случае этот каскад приводит к аналептической реакции. [7]
В отношении дыхания кофеин действует как конкурентный антагонист аденозина . Исследователи обнаружили это, вводя аденозин или его производные, и обнаружили, что эффекты были противоположны эффектам кофеина. Известно, что повышенные уровни аденозина вызывают депрессию спонтанной электрической активности нейронов, ингибирование нейротрансмиссии и снижение высвобождения нейротрансмиттеров. Аденозин ингибирует дыхательный стимул, блокируя электрическую активность дыхательных нейронов. [8] Кофеин, как антагонист аденозина, стимулирует эти дыхательные нейроны, вызывая увеличение минутного объема дыхания .
Доксапрам — это внутривенный стимулятор ЦНС и дыхания, который обычно используется для лечения угнетения дыхания, вызванного анестезией или хронической обструктивной болезнью легких . Его также можно использовать для лечения апноэ новорожденных , но это может быть опасно, поэтому следует соблюдать осторожность. Доксапрам использовался для лечения угнетения дыхания при передозировке наркотиков , но он не эффективен для многих лекарств. Побочные эффекты доксапрама редки, но при передозировке наблюдались гипертония , тахикардия , тремор , спастичность и гиперактивные рефлексы . [9]
Природные соединения кофеин и теофиллин структурно классифицируются как метилированные ксантины . Побочные эффекты, обычно наблюдаемые при использовании ксантинов, включают нервозность, чрезмерно энергичное поведение и бессонницу . Менее распространенные побочные эффекты могут включать диурез , желудочно-кишечное раздражение и редко звон в ушах . В высоких дозах они также могут вызывать психологическую зависимость . [9]
После их появления в начале 20 века аналептики использовались для изучения новой опасной для жизни проблемы передозировки барбитуратов . До 1930-х годов для лечения передозировки барбитуратов использовались стимуляторы естественного происхождения, такие как камфора и кофеин . [10] В период с 1930 по 1960 год синтетические аналептики, такие как никетамид , пентилентетразол , бемегрид , амфетамин и метилфенидат , заменили природные соединения при лечении передозировки барбитуратов . В последнее время аналептики стали использовать для лечения СДВГ из-за более эффективных способов лечения передозировки барбитуратов. [11]
Одним из первых широко используемых аналептиков был стрихнин , который вызывает возбуждение ЦНС, противодействуя тормозному нейротрансмиттеру глицину . [1] Стрихнин относится к подкатегориям судорожных средств вместе с пикротоксином и бикукуллином , хотя эти судорожные средства ингибируют ГАМК- рецепторы вместо глицина. Стрихнин использовался до начала 20-го века, когда было обнаружено, что он является высокотоксичным судорожным средством. Стрихнин теперь доступен как родентицид и как примесь в таких наркотиках, как героин . [1] Два других судорожных средства противодействуют ГАМК-рецепторам, но ни один из них сегодня не является общедоступным. [1]
Использование доксапрама у людей снижается, хотя он является эффективным стимулятором ЦНС и дыхания, в первую очередь из-за того, что более короткодействующие анестетики становятся все более распространенными, но также и потому, что некоторые исследования показали потенциальные побочные эффекты у младенцев. [2] [12] Некоторые исследования недоношенных детей показали, что доксапрам вызывает снижение мозгового кровотока и увеличение потребности мозга в кислороде. Это привело к тому, что у этих младенцев были более высокие шансы на развитие умственной задержки, чем у младенцев, не получавших этот препарат. [2] Таким образом, доксапрам был исключен из многих методов лечения людей из-за его потенциальной опасности.